專利名稱：新穎的咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的式I的咪唑化合物的植物保護(hù)性活性成分，特別是在上文中描述的優(yōu)選的各咪唑化合物和具有提高的效能的混合物，并涉及通過施用所述化合物和混合物至植物或其所在地而改善植物健康的方法。
所述式I化合物的作用超越于已知的殺真菌作用。根據(jù)本發(fā)明式I的咪唑化合物，特別是作為優(yōu)選的化合物在上文中所描述的各咪唑化合物表現(xiàn)出植物保健的作用。
所述術(shù)語植物保健包括各種與有害真菌的防除不相關(guān)聯(lián)的植物的改良。
在其它方面，本發(fā)明涉及組合物，其包含至少一種化合物式I化合物或至少一種如上定義的優(yōu)選的各個(gè)化合物和/或至少一種其制藥可接受的鹽，至少一種制藥可接受的載體和/或至少一種制藥可接受的稀釋劑。
在另外方面，本發(fā)明還涉及式I化合物或如上定義的優(yōu)選的各個(gè)化合物，或其制藥可接受的鹽，其用作為藥物。
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明還涉及式I化合物或如上定義的優(yōu)選的各個(gè)化合物，或其制藥可接受的鹽，其用于治療癌。
在另外的方面，本發(fā)明還涉及式I化合物或如上定義的優(yōu)選的各個(gè)化合物，或其制藥可接受的鹽在制備用于癌治療的藥物中的用途。
在特別的方面，本發(fā)明還涉及在有需要的對(duì)象中治療癌的方法，其包括將式I化合物或如上定義的優(yōu)選的各個(gè)化合物以有效治療所述癌的量施用于所述對(duì)象。
本發(fā)明另外提供殺真菌的或包含這些化合物I的和/或它們的農(nóng)業(yè)或制藥可接受的鹽和適宜的載體的藥物組合物。
適宜的制藥可接受的載體描述如下。
根據(jù)本發(fā)明式I的咪唑化合物，特別是在上文中描述的優(yōu)選的各咪唑化合物，和/或它們的制藥可接受的鹽適用于腫瘤細(xì)胞和其相關(guān)病癥的治療、抑制或防治。
據(jù)此，它們適于溫血脊椎動(dòng)物中的癌治療，例如哺乳動(dòng)物和鳥，特別是人，但還有其它哺乳動(dòng)物，特別是益獸和家畜，如狗、貓、豬，反芻動(dòng)物(牛、羊、山羊、野牛等)，馬和鳥，如雞、火雞、鴨、鵝、珍珠雞等。
根據(jù)本發(fā)明式I的咪唑化合物，特別是在上文中描述的優(yōu)選的各咪唑化合物，和/或它們的制藥可接受的鹽適用于以下器官的癌治療或者癌性病癥乳、肺、腸、前列腺、皮膚(黑色素瘤)、腎、膀胱、口、喉、食道、胃、卵巢、胰、肝和腦。
除根據(jù)本發(fā)明式I的咪唑化合物，特別是在上文中描述的優(yōu)選的各咪唑化合物，和/或其制藥可接受的鹽之外，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還包含至少一種任選的適宜載體。
“制藥可接受的”意為化合物、材料、組合物和/或劑型，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適于在與人類和動(dòng)物的組織接觸中使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與之相稱的合理受益/風(fēng)險(xiǎn)比。
適宜的載體是例如通常用于藥物配制劑的溶劑、載體、賦形劑、粘合劑等，其針對(duì)施用的各種類型以示例方式在下文中描述。
在此使用的“制藥可接受的載體”意為涉及負(fù)載或運(yùn)輸目的試劑從一個(gè)器官或體部分至其它器官或體部分的制藥-可接受的物質(zhì)、組合物或輔料(vehicle)，如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料。每種載體必須是“可接受的”的意義在于其與配制劑的其它成分是相容的并且對(duì)患者無傷害?？捎米鳛橹扑?可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括 糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖； 淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉； 纖維素和其衍生物，如羰甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素； 粉末化的黃蓍膠； 麥芽(malt)； 明膠； 滑石粉； 賦形劑，如可可油和栓劑蠟； 油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油； 二醇類，如丙二醇； 多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇； 酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯； 瓊脂；緩沖試劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁； 藻酸； 無熱原水； 等滲的鹽水； Ringer′s溶液； 乙醇； 磷酸鹽緩沖溶液；和， 其它在藥物配制劑中采用的非毒性的相容物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的式I咪唑化合物，特別是在上文中描述的優(yōu)選的各咪唑化合物(所述活性化合物)，可以通常的方式施用，例如經(jīng)口、經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)肌肉內(nèi)或經(jīng)皮下。
對(duì)于口服施用，所述活性化合物可以是混合的，例如與惰性稀釋劑或與可食用載體；其可被包埋入硬或軟明膠膠囊，其可被壓制層片劑或其可直接與食品/飼料混合。
所述活性化合物可與賦形劑混合并以不消化片劑、含服片劑、錠劑、丸劑、膠囊、懸浮液、飲劑、糖漿劑等形式施用。
此種制劑應(yīng)當(dāng)包含至少0.1％的活性化合物。
所述制劑的組合物當(dāng)然可以變化。
通常包含2至60重量％的活性化合物，基于所述制劑的總重量(劑量單位)。
根據(jù)本發(fā)明式I的咪唑化合物(特別是在上文中描述的優(yōu)選的各咪唑化合物)的優(yōu)選的制劑，每個(gè)口服劑量單位包含10至1000mg的活性化合物。
所述片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可包含以下組分粘合劑，如胺黃樹膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠，賦形劑如磷酸二鈣，崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等，助流劑如硬脂酸鎂，甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精，和/或香料如辣薄荷、香草等。
膠囊還可包含液體載體。
還可使用改變劑量單位的性質(zhì)的其它物質(zhì)。
例如片劑、丸劑和膠囊可以用蟲膠、糖或它們的混合物包衣。
除所述活性化合物之外，糖漿劑或飲劑還可以包含糖(或其它甜味劑)、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯作為保藏劑、著色劑和/或芳香劑。
活性化合物制劑的組分當(dāng)然必須在所采用的量之下是制藥學(xué)純且非毒性的。
此外，所述活性化合物可以配制為活性化合物受控釋放的制劑，例如作為延遲-釋放制劑。
所述活性化合物還可以經(jīng)腸胃外或經(jīng)腹膜內(nèi)施用。
活性化合物或其鹽的溶液或懸浮液可以使用適宜的潤(rùn)濕劑如羥丙基纖維素用水制備。
分散液還可以用甘油、液體聚乙二醇及其混合物在油中制備。
經(jīng)常，這些制劑進(jìn)一步包含保藏劑以防止微生物的生長(zhǎng)。
旨在用于注射的制劑包括無菌水溶液和分散液和還有用于制備無菌溶液和分散液的無菌粉劑。
所述制劑必須足夠的液態(tài)地用于注射。
必須在制備和儲(chǔ)藏條件下是穩(wěn)定的并且必須針對(duì)微生物的污染進(jìn)行保護(hù)。
所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇或液體聚乙二醇)、它們的混合物和/或植物油。
適于腸胃外施用的本發(fā)明的藥物組合物包含根據(jù)本發(fā)明式I的咪唑化合物(特別是在上文中描述的優(yōu)選的各咪唑化合物)與一種或多種制藥-可接受的無菌等滲的含水或無水的溶液、分散液、懸浮液或乳液、或在用前即可重構(gòu)成無菌可注射的溶液或分散液的無菌粉劑的組合，其可包含抗氧化劑、緩沖液、細(xì)菌抑制劑、使配制劑與待接受者的血液等滲的溶質(zhì)或抗沉降劑或增稠劑。
可以用于本發(fā)明的藥物組合物的適宜的含水和無水載體的實(shí)例包括水，乙醇，多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇，等)，和它們的適宜混合物，植物油如橄欖油和可注射的有機(jī)酯類，如油酸乙酯。可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如通過包衣材料如卵磷脂的使用，在分散液的情況下通過維持所需的粒徑，和通過表面活性劑的使用。這些組合物還可包含佐劑如保藏劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散試劑。通過包裹各種抗細(xì)菌和其它抗真菌試劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等可以確保防止微生物的作用。還可以希望在組合物中包含等滲的試劑，如糖、氯化鈉等。另外，延長(zhǎng)吸收的可注射藥物形式可以通過包裹延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠而獲得。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過任何適宜的施用手段提供，包括經(jīng)口、經(jīng)腸胃外、經(jīng)局部、透皮或經(jīng)直腸。它們當(dāng)然通過適于每種施用途徑的形式提供。例如它們以片劑或膠囊形式施用，通過注射、吸入、洗眼液、軟膏、栓劑施用，通過注射、輸液或吸入施用；通過洗液或軟膏局部施用；和通過栓劑直腸施用。局部或腸胃外施用是優(yōu)選的。
以下非限制性實(shí)施例更詳細(xì)地闡明上述發(fā)明。
實(shí)施例1該實(shí)施例闡明2-[5-(4-溴-苯基)-2-氯-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶(化合物編號(hào)I.s.035)的制備 a)制備[1-(4-溴-苯基)-亞甲-(E)-基]-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-胺 將3，5-二氯-吡啶-2-基胺(6g)和4-溴-苯甲醛(7.02g)溶于甲苯(210ml)。隨后，在Dean-Stark裝置中在回流下將混合物攪拌3天。所述反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，獲得12.213g的[1-(4-溴-苯基)-亞甲-(E)-基]-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-胺。1H NMR(300Mhz，CDCl3)。8.96ppm，1H，s；8.23ppm，1H，d，J＝2.25Hz；7.81ppm，2H，d，J＝8.46Hz；7.72ppm，1H，d，J＝2.27Hz；7.55ppm，2H，d，J＝8.45Hz。
b)制備1-(甲苯-4-磺?；?-乙基異腈 10g的甲苯磺?；谆愲婧?.31g的芐基三乙基氯化銨溶于100ml二氯甲烷。添加100ml在水中30％的氫氧化鈉溶液并將混合物冷卻至0℃。然后添加3.63ml碘甲烷，和將所述反應(yīng)混合物于0℃劇烈攪拌2h。然后添加水，相分離和用二氯甲烷萃取水層。所合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾；在減壓下除去溶劑。用冷的二乙醚萃取黑色殘留物數(shù)次并在溶劑蒸發(fā)后，分離出4.2g的1-(甲苯-4-磺酰基)-乙基異腈。通過于室溫下用叔-丁基-甲醚萃取剩余的殘留物數(shù)次可以再次額外回收1.8g。1H NMR(300Mhz，CDCl3)7.81ppm，2H，d，J＝8.34Hz；7.37ppm，2H，d，J＝8.04Hz；4.52ppm，1H，q，J＝6.86Hz；2.42ppm，3H，s；1.67ppm，3H，d，J＝6.81Hz。
c)制備2-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶 將0.9g的[1-(4-溴-苯基)-亞甲-(E)-基]-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-胺溶于10ml N，N-二甲基-甲酰胺和8ml 1，2-二甲氧基-乙烷中。添加1.084g的1-(甲苯-4-磺?；?-乙基異腈和0.754g的無水碳酸鉀，并將所獲得的反應(yīng)混合物于100℃加熱過夜。冷卻后，將混合物過濾，蒸發(fā)溶劑，在
上吸附粗制物并通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯1∶1的混合物作為洗脫液獲得0.509g的2-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.31ppm，1H，d，J＝2.26Hz；7.73ppm，1H，d，J＝2.23Hz；7.61ppm，1H，s；7.33ppm，2H，d，J＝8.47Hz；6.88ppm，2H，d，J＝8.45Hz；2.27ppm，3H，s。
d)制備2-[5-(4-溴-苯基)-2-氯-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶(化合物編號(hào)I.s.035) 0.251g的2-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶、0.096g的N-氯琥珀酰亞胺和2.11ml氯仿的混合物被加熱90分鐘至80℃。隨后，將混合物冷卻至室溫，將
加至反應(yīng)混合物并蒸發(fā)氯仿。將粗制混合物通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯6∶1的混合物作為洗脫液獲得0.082g的2-[5-(4-溴-苯基)-2-氯-4-甲基-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.37ppm，1H，d，J＝2.25Hz；7.76ppm，1H，d，J＝2.27Hz；7.33ppm，2H，d，J＝8.45Hz；6.93ppm，2H，d，J＝8.48Hz；2.03ppm，3H，s。
實(shí)施例2該實(shí)施例闡明2-[5-(4-溴-苯基)-2，4-二氯-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶(化合物編號(hào)I.s.034)的制備 a)制備2-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶 將6g的[1-(4-溴-苯基)-亞甲-(E)-基]-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-胺溶于125ml N，N-二甲基-甲酰胺和55ml1，2-二甲氧基-乙烷中。添加5.38g的甲苯磺酰基甲基異腈和5.02g的無水碳酸鉀，并將所獲得的反應(yīng)混合物于100℃加熱過夜。冷卻后，將混合物過濾，蒸發(fā)溶劑，將所獲得的固體溶于89ml甲醇并向該溶液添加4.428g的無水碳酸鉀。所獲得的反應(yīng)混合物在甲醇的回流下加熱4h。冷卻后，將混合物過濾，蒸發(fā)溶劑，將所獲得的固體溶于100ml二氯甲烷并澆至100ml水上。分離出有機(jī)相并用碳酸氫鈉的飽和水溶液(50ml)洗滌。分離出水層并且用50ml二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用25ml鹽水洗滌、分離、經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。在
上吸附粗制物并通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯3∶7的混合物作為洗脫液獲得2.110g的2-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.37ppm，1H，d，J＝2.24Hz；7.78ppm，1H，d，J＝2.26Hz；7.68ppm，1H，d，J＝0.95Hz；7.32ppm，2H，d，J＝8.58Hz；7.21ppm，1H，d，J＝0.96Hz；6.90ppm，2H，d，J＝8.56Hz。
b)制備2-[5-(4-溴-苯基)-2，4-二氯-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶(化合物編號(hào)I.s.034) 將0.350g的2-[5-(4-溴-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶、0.253g的N-氯琥珀酰亞胺和2.5ml氯仿的混合物加熱16h至80℃。隨后，將混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)氯仿。將粗制混合物溶于5ml二氯甲烷并澆至5ml 1N鹽酸水溶液。分離出有機(jī)相并相續(xù)地用1N氫氧化鈉水溶液(5ml)和5ml鹽水洗滌。分離后，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。在
上吸附粗制物并通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯23∶2的混合物作為洗脫液獲得0.224g的2-[5-(4-溴-苯基)-2，4-二氯-咪唑-1-基]-3，5-二氯-吡啶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.41ppm，1H，d，J＝2.24Hz；7.80ppm，1H，d，J＝2.23Hz；7.36ppm，2H，d，J＝8.57Hz；7.04ppm，2H，d，J＝8.50Hz。
下述表1闡明根據(jù)本發(fā)明式I的各化合物的實(shí)例。
表1根據(jù)本發(fā)明式I的各化合物 其中 a)110個(gè)式(I.a)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
b)110個(gè)式(I.b)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
c)110個(gè)式(I.c)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
d)110個(gè)式(I.d)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
e)110個(gè)式(I.e)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
f)110個(gè)式(I.f)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
g)110個(gè)式(I.g)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
h)110個(gè)式(I.h)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
i)110個(gè)式(I.i)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
j)110個(gè)式(I.j)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
k)110個(gè)式(I.k)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物17I至280所定義。
l)110個(gè)式(I.1)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
m)110個(gè)式(I.m)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
n)110個(gè)式(I.n)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
o)110個(gè)式(I.o)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中作為化合物171至280所定義。
p)280個(gè)式(I.p)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
q)280個(gè)式(I.q)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
r)280個(gè)式(I.r)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
s)280個(gè)式(I.s)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
t)280個(gè)式(I.t)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
u)280個(gè)式(I.u)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
v)280個(gè)式(I.v)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
w)280個(gè)式(I.w)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
x)280個(gè)式(I.x)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
y)280個(gè)式(I.y)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
z)280個(gè)式(I.z)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
aa)280個(gè)式(I.aa)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
ab)280個(gè)式(I.ab)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
ac)280個(gè)式(I.ac)的化合物
其中R1、R2和R3如表1中的定義。
本說明書全文中，溫度以攝氏度給出，“m.p.”意為熔點(diǎn)，“NMR”意為核磁共振譜；和“％”是重量百分比，除非在其它單元中指出相應(yīng)的濃度。
本說明書全文中，使用以下的縮寫 m.p.＝熔點(diǎn)br＝寬 s＝單線 dd＝雙重譜線的雙重線 d＝雙重譜線 dt＝三重譜線的雙重線 t＝三重譜線 q＝四重譜線 m＝多重譜線 ppm＝百萬分之 表2顯示經(jīng)選擇的NMR數(shù)據(jù)，均使用CDCl3作為溶劑(除非另外說明，不試圖列出在所有情況下所有的表征數(shù)據(jù))用于表1的化合物。
表2表1化合物的熔點(diǎn)和經(jīng)選擇的NMR數(shù)據(jù) 根據(jù)本發(fā)明的所述化合物可以根據(jù)上述反應(yīng)圖解來制備，其中，除非另外說明，每個(gè)變量的定義如上針對(duì)式(I)化合物的定義。
生物實(shí)施例 Alternaria solani/番茄/預(yù)防性(對(duì)抗番茄上的鏈格孢屬(Alternaria)作用)， 在噴灑室中用經(jīng)配制的測(cè)試化合物處理4周齡的番茄植物cv.Roter Gnom。施用二天后通過在測(cè)試植物上噴灑孢子懸浮液將番茄植物接種。在溫室中于22℃/18℃和95％r.h.下4天的孵化期后評(píng)價(jià)發(fā)病率。
在該測(cè)試中，化合物I.s.034，I.s.035，I.s.210，I.s.269和I.s.270以200ppm抑制真菌侵染至少達(dá)80％，而在相同的條件下未處理的對(duì)照植物被植物病原性真菌侵染超過80％。
灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/番茄/預(yù)防性(對(duì)抗番茄上的葡萄孢屬(Botrytis)的作用) 在噴灑室中用經(jīng)配制的測(cè)試化合物處理4周齡的番茄植物cv.Roter Gnom。施用二天后通過在測(cè)試植物上噴灑孢子懸浮液將番茄植物接種。在溫室中于20℃和95％r.h.下3天的孵化期后評(píng)價(jià)發(fā)病率。
在該測(cè)試中，化合物I.s.034以200ppm抑制真菌侵染至少達(dá)80％，而在相同的條件下未處理的對(duì)照植物被植物病原性真菌侵染超過80％。
隱匿柄銹(puccinia recondita)/小麥/預(yù)防性(對(duì)抗小麥上的褐銹病的作用) 在噴灑室中用經(jīng)配制的測(cè)試化合物處理1周齡的小麥植物cv.Arina。施用一天后通過在測(cè)試植物上噴灑孢子懸浮液(1x105個(gè)孢子(uredospore)/ml)將小麥植物接種。在溫室中于20℃和95％r.h.下1天的孵化期后將植物放置在溫室中于20℃/18℃(日/夜)和60％r.h.下10天。接種后11天評(píng)價(jià)發(fā)病率。
在該測(cè)試中，化合物I.s.035以200ppm抑制真菌侵染至少達(dá)80％，而在相同的條件下未處理的對(duì)照植物被植物病原性真菌侵染超過80％。
稻瘟梨孢霉(Magnaporthe grisea)(Pyricularia oryza)/稻/預(yù)防性(對(duì)抗稻瘟病的作用) 在噴灑室中用經(jīng)配制的測(cè)試化合物處理3周齡的稻植物cv.Koshihikari。施用二天后通過在測(cè)試植物上噴灑孢子懸浮液(1x105分生孢子(conidia)/ml)將稻植物接種。在25℃和95％r.h.下6天的孵化期后評(píng)價(jià)發(fā)病率。
圓核腔菌(Pyrenophora teres)(Helminthosporium teres)/大麥/預(yù)防性(時(shí)抗大麥上的網(wǎng)斑病(net blotch)的作用) 在噴灑室中用經(jīng)配制的測(cè)試化合物處理1-周-齡的大麥植物cv.Regina。施用二天后通過在測(cè)試植物上噴灑孢子懸浮液(2.6x104conidia/ml)將大麥植物接種。于20℃和95％r.h下4天的孵化期后評(píng)價(jià)發(fā)病率。
小麥殼針孢(Septoria tritici)/小麥/預(yù)防性(對(duì)抗小麥上的殼針孢屬(Septoria)葉斑的作用) 在噴灑室中用經(jīng)配制的測(cè)試化合物處理2周齡的小麥植物cv.Riband。施用一天后，通過在測(cè)試植物上噴灑孢子懸浮液(106conidia/ml)將小麥植物接種。于22℃/21℃和95％r.h.下1天的孵化期后將植物放置在溫室中于22℃/21℃和70％r.h.下。接種后16-18天評(píng)價(jià)發(fā)病率。
在該測(cè)試中，化合物I.s.034，I.s.035，I.s.210，I.s.269和I.s.270以200ppm抑制真菌侵染至少達(dá)80％，而在相同的條件下未處理的對(duì)照植物被植物病原性真菌侵染超過80％。
葡萄鉤絲殼(Uncinula necator)/葡萄/預(yù)防性(對(duì)抗葡萄上的白粉菌(powdery mildew)作用) 在噴灑室中用經(jīng)配制的測(cè)試化合物處理5周齡葡萄幼苗cv.Gutedel。施用一天后通過搖動(dòng)在測(cè)試植物上方經(jīng)葡萄白粉菌(powderymildew)侵染的植物將葡萄植物接種。在14/10h(明/暗)的光照狀況于24℃/22℃和70％r.h.下7天的孵化期后評(píng)價(jià)發(fā)病率。
在該測(cè)試中，化合物I.s.034，I.s.035，I.s.210，I.s.269和I.s.270以200ppm抑制真菌侵染至少達(dá)80％，而在相同的條件下未處理的對(duì)照植物被植物病原性真菌侵染超過80％。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其農(nóng)業(yè)化學(xué)可用的鹽形式
其中
R1為鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；
R2為任選取代的芳基或雜芳基；
R3為鹵素；
R4為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基或氰基；
R5為鹵素；
X為N或C(R)；和
R為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基或氰基；
條件是
如果X為C(R)，則R2不能是任選取代的芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為任選取代的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或喹啉基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氟、氯、溴或碘。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基或氰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中R5為氟、氯、溴或碘。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其中X為N、C(H)、C(鹵素)、C(C1-C4烷基)、C(C1-C4鹵烷基)、C(C1-C4烷氧基)或C(C1-C4鹵烷氧基)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物，其中
R1為氟、氯、溴、碘、C1-C2烷基或C1-C2鹵烷基；
R2為任選取代的苯基、吡啶基、噻吩基或喹啉基；
R3為氟、氯或溴；
R4為氫、氟、氯、溴、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基或氰基；
R5為氟、氯或溴；且
X為N、C(H)、C(Cl)、C(F)、C(Br)、C(I)、C(C1-C3烷基)、C(C1-C3鹵烷基)、C(C1-C3烷氧基)或C(C1-C3鹵烷氧基)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物，其中
R1為氟、氯、溴、甲基或乙基；
R2為苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、m-甲苯基、p-甲苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-三氟甲氧苯基、4-三氟甲氧苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲苯基、3，4-二甲氧苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲氧苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氯-3-甲氧苯基、3-氟-4-甲氧苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲氧苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氯吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-氯吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、2-氯吡啶-4-基、2-氟吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、5-氯噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、5-甲氧基噻吩-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、4-甲氧基喹啉-2-基或4-甲基喹啉-2-基；
R3為氟或氯；
R4為氫、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵烷氧基或氰基；
R5為氟或氯；且
X為N、C(H)、C(Cl)、C(F)、C(Br)、C(C1-C2烷基)、C(C1-C2鹵烷基)、C(C1-C2烷氧基)或C(C1-C2鹵烷氧基)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物，其中
R1為氟、氯、甲基或乙基；
R2為4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、6-氯吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、4-甲氧基喹啉-2-基或4-甲基喹啉-2-基；
R3為氟或氯；
R4為氫、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基或C1-C2烷氧基；
R5為氟或氯；且
X為N、C(H)、C(Cl)或C(F)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的化合物，其中
R1為氯或甲基；
R2為4-溴苯基，6-氯吡啶-3-基或喹啉-3-基；
R3為氯；
R4為氯；
R5為氯；且
X為N。
12.化合物，其選自
2-氯-5-[2，5-二氯-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；
2-氯-5-[2-氯-5-甲基-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；
5-[2-氯-5-甲基-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲氧基-吡啶；
3-[2-氯-5-甲基-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-喹啉；
3-[2，5-二氯-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-喹啉；
3-[2-氯-3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-喹啉；
3-[2，5-二氯-3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-喹啉；
2-[2-氯-5-甲基-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-喹啉；
2-[2-氯-5-甲基-3-(2，4，6-三氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-4-甲氧基-喹啉；
2-[2-氯-3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-4-甲氧基-喹啉；
3，5-二氯-2-[2，4-二氯-5-(6-氯-吡啶-3-基)-咪唑-1-基]-吡啶；
3，5-二氯-2-[2-氯-5-(6-氯-吡啶-3-基)-4-甲基-咪唑-1-基]-吡啶；
5-[2-氯-3-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-吡啶；且
3，5-二氯-2-[2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑-1-基]-吡啶。
13.制備式I.1的化合物的方法，
其中R2、R4、R5和X如針對(duì)式I化合物的定義，條件是如果X為C(R)，則R2不能是任選取代的芳基，且R1為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基，
其包括將式II的化合物與N-氯琥珀酰亞胺或分子氯反應(yīng)，
其中R2、R4、R5和X如針對(duì)式I化合物的定義，條件是如果X為C(R)，則R2不能是任選取代的芳基，且R1為C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基。
14.制備式I化合物的方法，
其中R2、R3、R4、R5和X如針對(duì)式I化合物的定義，條件是如果X為C(R)，則R2不能是任選取代的芳基，且R1為鹵素，
其包括將式III的化合物與至少2當(dāng)量N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺或N-碘代琥珀酰亞胺反應(yīng)
其中R2、R4、R5和X如針對(duì)式I化合物的定義，條件是如果X為C(R)，則R2不能是任選取代的芳基。
15.制備式I.1的化合物的方法，
其中R2、R4、R5和X如針對(duì)式I化合物的定義，條件是如果X為C(R)，則R2不能是任選取代的芳基和R1為C1-C4鹵烷基，
其包括將式II的化合物，與至少2當(dāng)量N-氯琥珀酰亞胺或分子氯反應(yīng)，
其中R2、R4、R5和X如針對(duì)式I化合物的定義，條件是如果X為C(R)，則R2不能是任選取代的芳基和R1為C1-C4烷基。
16.用于防除或保護(hù)對(duì)抗植物病原性微生物的殺真菌組合物，其包含作為活性成分的至少一種如權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中所定義的以游離形式或以農(nóng)業(yè)化學(xué)可用的鹽形式的化合物，和至少一種佐劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其包含至少一種另外的殺真菌活性化合物，優(yōu)選地選自下組唑類，嘧啶基甲醇類，2-氨基-嘧啶類，嗎啉類，苯胺基嘧啶類，吡咯類，苯酰胺類，苯并咪唑類，二酰亞胺類，酰胺類，甲氧基丙烯酸酯類，二硫代氨基甲酸鹽類，N-鹵甲硫基四氫鄰苯二甲酰亞胺類，銅-化合物，硝基苯酚，有機(jī)-磷-衍生物，噠嗪，三唑并嘧啶，酰胺類或苯甲酰胺類。
18.如權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中所定義的化合物的用途，其用于防除或防止植物病原性微生物侵染植物、收獲的食用作物、種子或非生命材料。
19.防除或防止植物病原性或腐敗微生物或?qū)θ丝赡苡泻Φ挠袡C(jī)體侵染作物植物、收獲的食用作物或非生命材料的方法，其包括將如權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中定義的化合物作為活性成分施用至植物、至植物局部或至它們的所在地、至種子或至非生命材料的任何部分。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述植物病原性微生物是真菌有機(jī)體。
21.組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中所定義的化合物和/或至少一種其制藥可接受的鹽、至少一種制藥可接受的載體和/或至少一種制藥可接受的稀釋劑。
22.用作藥物的如權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中定義的化合物或其制藥可接受的鹽。
23.用于治療癌的如權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中定義的化合物或其制藥可接受的鹽。
24.如權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中定義的化合物或其制藥可接受的鹽在制備用于癌治療的藥物中的用途。
25.在有需要的對(duì)象中治療癌的方法，其包括將如權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中定義的化合物以有效治療所述癌的量施用于所述對(duì)象。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為活性成分的式I的新穎咪唑衍生物或其農(nóng)業(yè)化學(xué)可用的鹽形式，其具有殺微生物的活性，特別是殺真菌的活性其中R1為鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；R2為任選取代的芳基或雜芳基；R3為鹵素；R4為氫，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4鹵烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵烷氧基或氰基；R5為鹵素；X為N或C(R)；和R為氫，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4鹵烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵烷氧基或氰基；條件是如果X為C(R)，則R2不能是任選取代的芳基。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101835773SQ200880113284
公開日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日
發(fā)明者R·迪默尼耶, C·蘭伯斯, S·特拉, S·溫德伯恩 申請(qǐng)人:先正達(dá)參股股份有限公司