專(zhuān)利名稱(chēng)：：某些異羥肟酸化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化學(xué)合成的一般領(lǐng)域，并且更具體來(lái)講涉及合成某些異羥肟酸化合物的方法，所述異羥肟酸化合物特別是(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺，還稱(chēng)為PXDioi和Belinostat。背景將許多出版物引入文中，以更充分地描述和公開(kāi)本發(fā)明以及本發(fā)明所涉及的領(lǐng)域的狀態(tài)。這些文獻(xiàn)各自以其全部?jī)?nèi)容引入本公開(kāi)中作為參考，就好像每一文獻(xiàn)被特別和逐個(gè)地指明引入作為參考。在整個(gè)本說(shuō)明書(shū)中，包括其后面的權(quán)利要求書(shū)中，除非上下文中另外要求，詞組“包括”和其變體例如“包含”應(yīng)理解為意指包括(包含)所描述的整體或步驟、或者整體或步驟的組，但不排除任何其它整體或步驟、或者整體或步驟的組。必須注意的是，如說(shuō)明書(shū)和隨后的權(quán)利要求中所用，除非上下文中另外清楚地指明，否則單數(shù)形式“a/an(—個(gè)/種)”和“the(該)”包括復(fù)數(shù)指代物。范圍在本文通常表示為從“約”一個(gè)特定值和/或至“約”另一個(gè)特定值。當(dāng)用這樣的范圍進(jìn)行表示時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方案包括從一個(gè)特定值和/或至另一個(gè)特定值。類(lèi)似地，當(dāng)值通過(guò)使用先行詞“約”以近似值表示時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，該特定值形成另一實(shí)施方案。本公開(kāi)包括對(duì)于理解本發(fā)明可能有益的信息。這并非承認(rèn)本文提供的任何信息是現(xiàn)有技術(shù)或與所要求保護(hù)的本發(fā)明相關(guān)，或者非承認(rèn)明確或暗中引用的任何出版物是現(xiàn)有技術(shù)。PXDioi/Belinostat(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺?；?苯基)_丙烯酰胺還稱(chēng)為PXDlOl和Belinostat(如下面所示)，它是公知的組蛋白脫乙?；?hdac)抑制劑。它正被開(kāi)發(fā)用于治療由hdac介導(dǎo)的一系列病癥，包括增殖性疾病(例如癌癥和銀屑病)、瘧疾等。PXDlOl首先描述在WO02/30879A2中。該文件描述了一種多步合成方法，其可以方便地用下面的流程圖示說(shuō)明。流稈1需要有合成PXDlOl和相關(guān)化合物的其它方法，例如更簡(jiǎn)單和/或應(yīng)用更少步驟和/或使能夠得到更高收率和/或更高純度產(chǎn)品的方法。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如本文所述的合成式(G)化合物及其鹽、水合物和溶劑化物的某些方法。本發(fā)明的另一方面涉及如本文所述的合成相應(yīng)化學(xué)中間體(包括式(C)、(E)和(F)化合物及其鹽、水合物和溶劑化物)的方法，式(G)化合物可以由所述中間體制備。本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的一些化合物，包括式(C)、(E)、(F)和(G)化合物及其鹽、水合物和溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(G)化合物，其應(yīng)用于治療人或動(dòng)物體的方法中。本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(G)化合物，其應(yīng)用于治療由HDAC介導(dǎo)的疾病或病癥的方法中。本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(G)化合物在制備治療由HDAC介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及治療患者的由HDAC介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(G)化合物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，本發(fā)明的一個(gè)方面的特征和優(yōu)選的實(shí)施方案也會(huì)涉及本發(fā)明的其它方面。發(fā)明詳述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及合成式(G)化合物及其鹽、水合物和溶劑化物的方法其中-A獨(dú)立地是-A1、-A2、-A3或-A4；-A1獨(dú)立地是C6,碳芳基，并且任選被取代；-A2獨(dú)立地是C5,雜芳基，并且任選被取代；-A3獨(dú)立地是C5_7環(huán)烷基，并且任選被取代；-A4獨(dú)立地是C5_7雜環(huán)，并且任選被取代；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵或-Ra_，-Ra-獨(dú)立地是-Rai-域-Ra2-；-Rai-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烷基，并且任選被取代；-Ra2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代；-Rn獨(dú)立地是-H、飽和的脂肪族Cy烷基、苯基或芐基；并且-Rb-獨(dú)立地是-Rbi-或-Rb2-；-Rm-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代；-Rb2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6炔基_亞烯基，并且任選被取代。本發(fā)明的另一方面涉及如本文所述的合成相應(yīng)化學(xué)中間體(包括式(C)、(E)和(F)化合物及其鹽、水合物和溶劑化物)的方法，例如由所述中間體可以制備式(G)化合物?；鶊F(tuán)-A在一個(gè)實(shí)施方案中，-A獨(dú)立地是-A1、-A2、-A3或-A4。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A獨(dú)立地是-A1或-A2。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A獨(dú)立地是-A1。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A獨(dú)立地是-A2。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A獨(dú)立地是-A3。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A獨(dú)立地是-A4。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A1獨(dú)立地是C6,碳芳基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A1獨(dú)立地是苯基或萘基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A1獨(dú)立地是苯基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A1獨(dú)立地是萘基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A2獨(dú)立地是C5,雜芳基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A2獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、異吲哚基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基或吩噻嗪基，并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A2獨(dú)立地是C5_6雜芳基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A2獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A2獨(dú)立地是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或吡唑基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A2獨(dú)立地是吡啶基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A3獨(dú)立地是C5_7環(huán)烷基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A4獨(dú)立地是C5_7雜環(huán)，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A獨(dú)立地是未被取代的或例如被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3個(gè))取代基-Rei取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A獨(dú)立地是未被取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，-A獨(dú)立地是未被取代的苯基。取代基-Ra在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Re1，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br、-I，-Rm,-CF3>_CH2CF3、-CF2CF2H,-OCF3>_0CH2CF3、-OCF2CF2H,-OH、-Lh-OH,-O-Lh-OH,-ORm、-Lh-ORhi、-O-Lh-ORhi，-SH、-SRhi，-CN,-NO2，-NH2,-NHRm、-NRhi2、-NRh2Rh3,-Lh-NH2、-Lh-NHRhi、-Lh-NRhi2、-Lh-NRh2Rh3，-O-Lh-NH2、-O-Lh-NHRhi、-O-Lh-NRhi2、-O-Lh-NRh2Rh3，-NH-LH-NH2、-NH-LH-NHRHI、-NH-LH-NRHI2、-NH-LH-NRH2RH3，-NRhi-Lh-NH2、-NRhi-Lh-NHRhi、-NRhi-Lh-NRhi2、-NRhi-Lh-NRh2Rh3，-C(=0)OH、-C(=0)ORhi，-C(=0)NH2、-C(=0)NHRm、-C(=0)NRhi2、-C(=0)NRh2Rh3，-NHC(=0)Rm、-NRhiC(=0)Rm，-NHC(=0)ORm、-NRhiC(=0)ORm，-OC(=0)NH2、-OC(=0)NHRm、-OC(=0)NRhi2、-OC(=0)NRh2Rh3，-OC(=0)Rm,-C(=0)Rm，-NHC(=0)NH2、-NHC(=0)NHRm、-NHC(=0)NRhi2、-NHC(=0)NRh2Rh3，-NRmC(=0)NH2、-NRmC(=0)NHRhi、-NRmC(=0)NRm2、-NRmC(=0)NRh2Rh3,-NHS(=0)2RH1、-NRmS(=0)2RH1，-S(=0)2NH2、-S(=0)2NHRh1、-S(=0)2NRH12、-S(=0)2NRH2RH3，-S(=0)Rm、-S(=0)2RH1、-OS(=0)2RH1、-S(=0)20RH1，=0,=NRhi，=NOH或=NORhi;此外，兩個(gè)環(huán)鄰的(ringadjacent)基團(tuán)-Re1，當(dāng)存在時(shí)，可以一起形成基團(tuán)-O-Lj-O-；其中每個(gè)-Lh-獨(dú)立地是飽和的脂肪族Cp5亞烷基；每個(gè)-Lt-獨(dú)立地是飽和的脂肪族C"亞烷基；在每個(gè)基團(tuán)-NRh2Rh3中，-Rh2和-Rh3與它們所連接的氮原子一起形成5_、6_或7_元非芳香環(huán)，該非芳香環(huán)含有1個(gè)環(huán)雜原子或2個(gè)環(huán)雜原子，其中所述2個(gè)環(huán)雜原子中的一個(gè)是N，并且所述2個(gè)環(huán)雜原子中的另一個(gè)獨(dú)立地是N、0或S；每個(gè)-Rm獨(dú)立地是-RK1、-RK2、-RK3、-RK4、-RK5、-RK6、-RK7、-Rk8,-Lk-Rk4,-Lk-Rk5,-Lk-Rk6,-Lk-Rk7或-Lk-Rk8；其中每個(gè)-Rki獨(dú)立地是飽和的脂肪族CV6烷基；每個(gè)-Rk2獨(dú)立地是脂肪族C2_6鏈烯基；每個(gè)-Rk3獨(dú)立地是脂肪族C2_6炔基；每個(gè)-Rk4獨(dú)立地是飽和的C3_6環(huán)烷基；每個(gè)-Rk5獨(dú)立地是C3_6環(huán)烯基；每個(gè)-Rk6獨(dú)立地是非芳香性C3_7雜環(huán)基；每個(gè)-Rk7獨(dú)立地是C6_14碳芳基；每個(gè)-Rk8獨(dú)立地是C5_14雜芳基；每個(gè)-Lk-獨(dú)立地是飽和的脂肪族C"亞烷基；并且其中CV6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烯基、非芳香性C3_7雜環(huán)基、C6_14碳芳基、c5_14雜芳基和Ci_3亞烷基各自任選被例如一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3個(gè))取代基-Rk9取代，其中每個(gè)-Rk9獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br、-I，-Rmi，-CF3>-CH2CF3>-CF2CF2H,-OCF3>_0CH2CF3、-OCF2CF2H,-OH、-LM-OH,-O-LM-OH,-ORMI、-LM-ORMI、-O-LM-ORMI，-SH、-SRmi，-CN,-NO2，-NH2、-NHRmi、-NRmi2、-NRm2Rm3，-LM-NH2、-LM-NHRMI、-LM-NRmi2或-LM-NRM2RM3，-O-Lm-NH2、-O-Lm-NHRmi、-O-Lm-NRmi2、-O-L4-NRm2Rm3，-NH-Lm-NH2、-NH-Lm-NHRmi、-NH-Lm-NRmi2、-NH-Lm-NRm2Rm3，-NRmi-Lm-NH2、-NRmi-Lm-NHRmi、-NRmi-Lm-NRmi2、-NRmi-Lm-NRm2Rm3，-C(=0)OH、-C(=0)ORmi，-C(=0)NH2、-C(=0)NHRmi、-C(=0)NRmi2或-C(=0)NRm2Rm3；其中每個(gè)-Rmi獨(dú)立地是飽和的脂肪族CV4烷基、苯基或芐基；每個(gè)-Lm-獨(dú)立地是飽和的脂肪族Cp5亞烷基；且在每個(gè)基團(tuán)-NRm2Rm3中，-Rm2和-Rm3與它們所連接的氮原子一起形成5_、6_或7_元非芳香環(huán)，該非芳香環(huán)含有1個(gè)環(huán)雜原子或2個(gè)環(huán)雜原子，其中所述2個(gè)環(huán)雜原子中的一個(gè)是N，且所述2個(gè)環(huán)雜原子中的另一個(gè)獨(dú)立地是N、0或S。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Re1，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br、-I，-Rm,-CF3>_CH2CF3、-CF2CF2H,-OCF3>_0CH2CF3、-OCF2CF2H,-OH、-Lh-OH,-O-Lh-OH,-ORm、-Lh-ORhi、-O-Lh-ORhi，-SH、-SRhi，-CN,-NO2，-NH2、-NHRm、-NRhi2、-NRh2Rh3，-Lh-NH2、-Lh-NHRhi、-Lh-NRhi2、-Lh-NRh2Rh3，-O-Lh-NH2、-O-Lh-NHRhi、-O-Lh-NRhi2、-O-Lh-NRh2Rh3，-NH-Lh-NH2、-NH-Lh-NHRhi、-NH-Lh-NRhi2、-NH-Lh-NRh2Rh3，-NRhi-Lh-NH2、-NRhi-Lh-NHRhi、-NRhi-Lh-NRhi2、-NRhi-Lh-NRh2Rh3，-C(=0)OH、-C(=0)ORhi，-C(=0)NH2、-C(=0)NHRm、-C(=0)NRhi2、-C(=0)NRh2Rh3，-NHC(=0)Rm、-NRhiC(=0)Rm，-OC(=0)Rm、-C(=0)Rhi，-NHS(=0)2RH1、-NRmS(=0)2RH1，-S(=0)2NH2、-S(=0)2NHRh1、-S(=0)2NRH12或-S(=0)2NRH2RH3，此外，兩個(gè)環(huán)鄰的基團(tuán)-Re1，當(dāng)存在時(shí)，可以一起形成基團(tuán)-0-1/-0-。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)基團(tuán)-NRh2Rh3,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是吡咯烷子基、咪唑烷子基、吡唑烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜革子基(azepino)或二氮雜革子基(diaz印ineo)，并且其獨(dú)立地是未被取代的或被例如一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3個(gè))選自C"烷基和-CF3的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)基團(tuán)-NRH2RH3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或嗎啉代，且其獨(dú)立地是未被取代的或被例如一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3個(gè))選自Cu烷基和-CF3的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-RH1，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-RK1、-RK4、-RK7、-RK8，-LK_RK4、-Lk-Rk7或-LK_RK8。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-RD1，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-RK1、-RK7、-RK8或-LK_RK7。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-RD1，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-Rki、-Rk7或-Lk-Rk7。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RK7，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是苯基或萘基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RK7，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是苯基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RK8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、卩比咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、異吲哚基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基或吩噻嗪基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RK8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是C5_6雜芳基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RK8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、卩比咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RK8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或吡啶基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Lh_，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是飽和的脂肪族C2_5亞烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-LT-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH2-或-CH2CH2-。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-LT-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH2CH2-。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-LK_，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH2_。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RK9，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I，-Rmi，-CF3>_CH2CF3、-CF2CF2H,-OCF3>_0CH2CF3、-OCF2CF2H,-OH、-Lm-OH,-O-Lm-OH,-ORMI、-LM-ORMI、-O-LM-ORMI，-SRMI，-NH2、-NHRmi、-NRmi2、-NRm2Rm3，-Lm-NH2、-Lm-NHRmi、-Lm-NRmi2或-Lm-NRm2Rm3，-O-Lm-NH2、-O-Lm-NHRmi、-O-Lm-NRmi2、-O-L4-NRm2Rm3，-NH-Lm-NH2、-NH-Lm-NHRmi、-NH-Lm-NRmi2、-NH-Lm-NRm2Rm3，-NRmi-Lm-NH2、-NRmi-Lm-NHRmi、-NRmi-Lm-NRmi2和-NRmi-Lm-NRm2Rm3。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)基團(tuán)-NRm2Rm3,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是吡咯烷子基、咪唑烷子基、吡唑烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜革子基或二氮雜革子基，并且獨(dú)立地是未被取代的或被例如一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3個(gè))選自CV3烷基和-CF3的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)基團(tuán)-NRm2Rm3,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或嗎啉代，并且獨(dú)立地是未被取代的或被例如一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3個(gè))選自Cu烷基和-CF3的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-RM1，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是飽和的脂肪族Cy烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Lm_，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是飽和的脂肪族C2_5亞烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Re1，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br,-I、-OH、-OMe、-OEt或-OCF3；此外，兩個(gè)環(huán)鄰的基團(tuán)-Rgi，當(dāng)存在時(shí)，可以一起形成-O-CH2-O-或-O-CH2CH2-O-?；鶊F(tuán)-Q1-在一個(gè)實(shí)施方案中-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵或-Ra-；-Ra-獨(dú)立地是-Rai-或-Ra2-；-Rai-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烷基，并且任選被取代；且-Ra2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代。如文中所用，術(shù)語(yǔ)“脂肪族CVn亞烷基”涉及含有1-n個(gè)碳原子并且不含碳_碳雙鍵和碳_碳叁鍵的二價(jià)的二齒脂肪族烴基。如文中所用，術(shù)語(yǔ)“脂肪族C2_n亞烯基”涉及含有2-n個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳_碳雙鍵但不含碳_碳叁鍵的二價(jià)的二齒脂肪族烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Q1-獨(dú)立地是-Ra-。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-Rai-或-RA2_。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-Ra1_。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-RA2_。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rai-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烷基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rai-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是脂肪族CV4亞烷基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra2-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra2-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是脂肪族C2_4亞烯基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地具有至少2的骨架長(zhǎng)度。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra_，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地具有2-6的骨架長(zhǎng)度。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra_，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是未被取代的或例如被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3個(gè))取代基-Re2取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是未被取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，-RA1-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-,-CH(CH3)-,-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)_，-CH(CH3)CH2CH2-,-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)_。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rai-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH2CH2-,-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)_。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra2-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH=CH-，-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)_，-CH=CH-CH2-,-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH-CH(CH3)_，-CH=CH-CH=CH-，-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，-CH=CH-C(CH3)=CH-或-CH=CH-CH=C(CH3)_。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Ra2-,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH=CH-、-C(CH3)=CH-或-CH=C(CH3)_。取代基-Rsa在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Rg2，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH,-ORpi、-OCF3、-C(=0)OH、-C(=0)ORpi、-NH2、-NHRpi、-NRpi2、-NRp2Rp3、-C(=0)-NH2、-C(=0)-NHRpi、-C(=O)-NRp12、-C(=0)-NRP2RP3、苯基或芐基；其中每一Rpi獨(dú)立地是CV4烷基、苯基或芐基；并且每一-NRp2Rp3獨(dú)立地是吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或嗎啉代，并且獨(dú)立地是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自C"烷基和-CF3的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Re2，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe,-OEt或-OCF30基團(tuán)-Rs在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rn獨(dú)立地是-H、飽和的脂肪族Cy烷基、苯基或芐基。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rn獨(dú)立地是-H或飽和的脂肪族Ch烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rn獨(dú)立地是-H、-Me或-Et。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rn獨(dú)立地是-H或-Me。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rn獨(dú)立地是-H?；鶊F(tuán)-Re-在一個(gè)實(shí)施方案中-Rb-獨(dú)立地是-Rbi-或-Rb2-；-Rm-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代；-Rb2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6炔基_亞烯基，并且任選被取代。如上所述，文中所用的術(shù)語(yǔ)“脂肪族C2_n亞烯基”涉及含有2-n個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳_碳雙鍵但不含碳_碳叁鍵的二價(jià)的二齒脂肪族烴基。如文中所用，術(shù)語(yǔ)“脂肪族C4_n炔基-亞烯基”涉及含有4-n個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳_碳雙鍵以及至少一個(gè)碳_碳三鍵的二價(jià)的二齒脂肪族烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rb-獨(dú)立地是-Rb1_。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rb-獨(dú)立地是-RB2_。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rm-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rm-獨(dú)立地是脂肪族C2_4亞烯基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rb-含有“引領(lǐng)的(leading)，，碳-碳雙鍵，也就是說(shuō)，-Rb-含有與亞苯基環(huán)(S卩，在-s(=0)2-基團(tuán)和-Rb-之間的亞苯基環(huán))鄰近的碳-碳雙鍵，例如下面化合物中所示在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rm-獨(dú)立地是-CH=CH-，-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)_，-CH=CH-CH2-,-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH-CH(CH3)_，-CH=CH-CH=CH-，-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，-CH=CH-C(CH3)=CH-或-CH=CH-CH=C(CH3)_。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rbi-獨(dú)立地是-CH=CH-、-CH=CH-CH2-或-CH=CH-CH=CH-。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rm-獨(dú)立地是-CH=CH-。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rb2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6炔基-亞烯基，并且任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rb2-獨(dú)立地是-CH=CH-C=C-。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rb-獨(dú)立地是未被取代的或例如被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3個(gè))取代基-Re3取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Rb-獨(dú)立地是未被取代的。取代基-Rg3在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Rg3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH,-ORqi、-OCF3、-C(=0)OH、-C(=0)ORqi、-NH2、-NHRqi、-NR012、-NRq2Rq3、-C(=0)-NH2、-C(=0)-NHRqi、-C(=0)-NRqV-C(=0)-NRQ2RQ3、苯基或芐基；其中每一Rqi獨(dú)立地是CV4烷基、苯基或芐基；并且每一-NRq2Rq3獨(dú)立地是吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或嗎啉代，并且獨(dú)立地是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自C"烷基和-CF3的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Re3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe,-OEt或-OCF30一@優(yōu)詵的組合上述實(shí)施方案的每一合適的組合清楚地公開(kāi)在文中，如同對(duì)每一組合逐個(gè)地和明確地進(jìn)行描述。就此而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地識(shí)別可能是或是化學(xué)不穩(wěn)定的實(shí)施方案的任何組合(例如取代基的組合)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將避免這樣的組合或者應(yīng)用適當(dāng)?shù)暮铣刹呗?例如公知的保護(hù)基團(tuán))。在一個(gè)實(shí)施方案中-A獨(dú)立地是苯基；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵；-Rn獨(dú)立地是-H或脂肪族CV4烷基；且-Rb-獨(dú)立地是-CH=CH-。在一個(gè)實(shí)施方案中-A獨(dú)立地是苯基；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵；-Rn獨(dú)立地是-H或-Me；且-Rb-獨(dú)立地是-CH=CH-。在一個(gè)實(shí)施方案中-A獨(dú)立地是苯基；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵；-Rn獨(dú)立地是-H;且-Rb-獨(dú)立地是-CH=CH-；例如在下面化合物(PXDlOl)中鹽、溶劑化物和水合物制備、純化和/或處理目標(biāo)化合物的相應(yīng)鹽例如藥學(xué)上可接受的鹽可能是方便或需要的。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例在Berge等人，1977，“藥學(xué)上可接受的鹽(PharmaceuticallyAcc印tableSalts)”Τ.Pharm.Sci.,第66卷，第1-19頁(yè)中講行了討論。例如如果化合物是陰離子或具有可以成為陰離子的官能團(tuán)(例如-COOH可以成為-coo-)，則鹽可以與適當(dāng)?shù)年?yáng)離子形成。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子例如Na+和K+，堿土金屬陽(yáng)離子例如Ca2+和Mg2+，和其它陽(yáng)離子例如Al+3。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2\NHR3\NR4+)。一些適當(dāng)?shù)娜〈匿@離子的實(shí)例是衍生自下述化合物的那些乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸，例如賴(lài)氨酸和精氨酸。常見(jiàn)季銨離子的實(shí)例是N(CH3)4+。如果化合物是陽(yáng)離子或具有可以成為陽(yáng)離子的官能團(tuán)(例如-NH2可以成為-NH3+)，則鹽可以與適當(dāng)?shù)年庪x子形成。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于衍生自下列無(wú)機(jī)酸的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于衍生自下列有機(jī)酸的那些2_乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羥乙酸、羥基馬來(lái)酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對(duì)氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。適當(dāng)?shù)木酆嫌袡C(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于衍生自下列聚合酸的那些鞣酸、羧甲基纖會(huì)佳ο除非另外說(shuō)明，提及特定化合物時(shí)也包括其鹽形式。制備、純化和/或處理目標(biāo)化合物的相應(yīng)的溶劑化物可能是方便或需要的。如文中所用，術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是常規(guī)意義上所指的溶質(zhì)(例如化合物、化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，則溶劑化物可以方便地稱(chēng)為水合物，例如單水合物、二水合物、三水合物等。除非另外說(shuō)明，提到特定化合物時(shí)也包括其溶劑化物和水合物形式?；瘜W(xué)合成方法在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括按下面順序的下列步驟(AAA)鏈烯基-酸加成，其包括(i)按下面順序的下列步驟(ACAEA)鏈烯基-羧酸酯加成；(PURe)任選的純化；和(CAD)羧酸脫保護(hù)；或(ii):下面的步驟(ACAA)鏈烯基-羧酸加成；(PURf)任選的純化；(HAF)異羥肟酸形成；和(PURg)任選的純化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括按下面順序的下列步驟(AAA)鏈烯基_酸加成，其包括按下面順序的下列步驟(ACAEA)鏈烯基-羧酸酯加成；(PURe)任選的純化；和(CAD)羧酸脫保護(hù)；(PURf)任選的純化；(HAF)異羥肟酸形成；和(PURg)任選的純化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括按下面順序的下列步驟(SAF)磺酰胺形成；(PURc)任選的純化；(AAA)鏈烯基_酸加成，其包括(i)按下面順序的下列步驟(ACAEA)鏈烯基-羧酸酯加成；(PURe)任選的純化；和(CAD)羧酸脫保護(hù)；或(ii):下面的步驟(ACAA)鏈烯基-羧酸加成；(PURf)任選的純化；(HAF)異羥肟酸形成；和(PURg)任選的純化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括按下面順序的下列步驟(SAF)磺酰胺形成；(PURc)任選的純化；(AAA)鏈烯基_酸加成，其包括按下面順序的下列步驟(ACAEA)鏈烯基-羧酸酯加成；(PURe)任選的純化；和(CAD)羧酸脫保護(hù)；(PURf)任選的純化；(HAF)異羥肟酸形成；和(PURg)任選的純化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法如下面流程中所圖示說(shuō)明。流程2在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法如下面流程中所圖示說(shuō)明。流程3在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法如下面流程中所圖示說(shuō)明，其中式(1)化合物是上面式(A)化合物的一個(gè)實(shí)例，式(2)化合物是上面式(B)化合物的一個(gè)實(shí)例，等寸。流稈4磺酰胺形成(SAF)在該步驟中，通過(guò)與⑶反應(yīng)，使間-鹵-苯基-鹵磺?；衔铫燹D(zhuǎn)化為間-鹵-苯基-磺酰胺化合物(C)，例如在一個(gè)實(shí)施方案中，(SAF)步驟包括下面的步驟(SAF-I)使式(A)化合物與式(B)化合物在適于形成式(C)化合物的條件下反應(yīng)其中-X1獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I；-X2獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I；且-A、-Q1-和-Rn如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X1獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X1獨(dú)立地是-Cl。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X1獨(dú)立地是-Br。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X1獨(dú)立地是-I。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X2獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X2獨(dú)立地是-Cl。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X2獨(dú)立地是-Br。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X2獨(dú)立地是-I。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X1和-X2是相同的。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X1和-X2是不同的。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X1是-Cl且-X2是-Br。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(B)化合物是苯胺在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(SAF-I)的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(SAF-I)的反應(yīng)在包括甲苯的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(SAF-I)的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(SAF-I)的反應(yīng)在有機(jī)堿存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(SAF-I)的反應(yīng)在DMAP存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(SAF-I)的反應(yīng)在40-70°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是50-60°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(SAF-I)的反應(yīng)中，歷經(jīng)10-180分鐘的時(shí)間段將式(B)化合物加至反應(yīng)混合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是10-60分鐘。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是約30分鐘。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(SAF-1)的反應(yīng)中，式(A)化合物與式(B)化合物的摩爾比是0.1至1。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述摩爾比是0.3至0.6。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述摩爾比是約0.45。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(SAF-1)的反應(yīng)還跟隨有下面的步驟(SAF-2)用酸猝滅步驟(SAF-1)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(SAF-2)中使用的酸是含水的酸(aqueousacid)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(SAF-2)中使用的酸是HC1。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(SAF-2)中使用的酸是HC1水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(SAF-1)的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并且其跟隨有按下面順序的另外的步驟(SAF-2)用酸猝滅步驟(SAF-1)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物，其中在步驟(SAF-2)中的酸是含水的酸；(SAF-3)分離步驟(SAF-2)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物以提供有機(jī)部分(fraction)；和(SAF-4)用堿處理步驟(SAF-3)中產(chǎn)生的有機(jī)部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(SAF-4)中使用的堿是含水的堿(aqueousbase)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(SAF-4)中使用的堿是碳酸氫鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(SAF-4)中使用的堿是碳酸氫鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(SAF-4)中使用的堿是5%(w/w)碳酸氫鈉水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(SAF-4)的反應(yīng)在35_65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是45-55°C。仵詵的純化(PURe)在該任選的步驟中，間-鹵-苯基-磺酰胺化合物(C)被純化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述步驟包括(PURC)任選地純化如本文所定義的式(C)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，包括該任選的步驟(即進(jìn)行該步驟，而不是任選)。在一個(gè)實(shí)施方案中，省略該任選的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURg)包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟通過(guò)過(guò)濾純化式(C)化合物的步驟；通過(guò)沉淀純化式(C)化合物的步驟；和通過(guò)重結(jié)晶純化式(C)化合物的步驟。鏈烯基_酸加成(AAA)鏈烯基-酸加成(AAA)步驟包括按下面順序的下列步驟(ACAEA)鏈烯基-羧酸酯加成；(PURE)任選的純化；和(CAD)羧酸脫保護(hù)；或者下面的步驟(ACAA)鏈烯基-羧酸加成。在該步驟中(i)通過(guò)與鏈烯基_羧酸酯⑶反應(yīng)，使間-鹵-苯基-磺酰胺化合物(C)轉(zhuǎn)化為間_鏈烯基_羧酸酯_苯基-磺酰胺化合物(E)，例如任選地，純化間-鏈烯基-羧酸酯-苯基-磺酰胺化合物(E)；和將間-鏈烯基-羧酸酯-苯基-磺酰胺化合物(E)去酯化，得到間_鏈烯基_羧酸-苯基-磺酰胺化合物(F)，例如或(ii)通過(guò)與鏈烯基-羧酸(D’)反應(yīng)，使間-鹵-苯基-磺酰胺化合物(C)轉(zhuǎn)化為間-鏈烯基_羧酸-苯基-磺酰胺化合物(F)，例如應(yīng)在一個(gè)實(shí)施方案中，(AAA)步驟包括(i)按下面順序的下列步驟(ACAEA-1)使式(C)化合物與式(D)化合物在適于形成式(E)化合物的條件下反(PURe)任選純化式(E)化合物；和(CAD-1)使式(E)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)或(ii):下面的步驟(ACAA-1)使式(C)化合物與式(D’)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)其中-Re是保護(hù)羧酸的酯基團(tuán)；且-A、-Q1-、-R\-X2和-RB-如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，(AAA)步驟包括按下面順序的下列步驟(ACAEA-1)使式(C)化合物與式⑶化合物在適于形成式(E)化合物的條件下反應(yīng)(PURe)任選純化式(E)化合物；和(CAD-1)使式(E)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng):其中-Re是保護(hù)羧酸的酯基團(tuán)；和-A、-Q1-、-R\-X2和-RB-如本文所定義。鏈烯基-羧酸酯加成(ACAEA-1)在該步驟中，通過(guò)與鏈烯基_羧酸酯(D)反應(yīng)，使間-鹵-苯基-磺酰胺化合物(C)轉(zhuǎn)化為間-鏈烯基-羧酸酯-苯基-磺酰胺化合物(E)，例如在一個(gè)實(shí)施方案中，所述步驟包括(ACAEA-1)使式(C)化合物與式⑶化合物在適于形成式(E)化合物的條件下反應(yīng)其中-Re是保護(hù)羧酸的酯基團(tuán)；且-A、-Q1-、-R\-X2和-RB-如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)在包括甲苯的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)在70-110°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是80-90°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)中，歷經(jīng)10-400分鐘的時(shí)間段將式(D)化合物加至步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是30-300分鐘。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是約165分鐘。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)中，式(C)化合物與式(D)化合物的摩爾比是0.5至2。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述摩爾比是0.8至1.2。催化劑在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑是鈀催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑是鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，在加入式⑶化合物之前，將鈀(0)催化劑加至步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，在加入式(D)化合物之前，在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中原位制鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)來(lái)制備鈀(0)催化劑。例如，鈀(0)催化劑可以是“無(wú)配體”或“無(wú)順勢(shì)配體(homeopathicligand-free)，，鈀(0)，這是本領(lǐng)域眾所周知的?；蛘?，鈀(0)催化劑可以用一個(gè)或多個(gè)配體例如膦類(lèi)或亞磷酸酯類(lèi)來(lái)穩(wěn)定，這也是本領(lǐng)域眾所周知的。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物與膦或亞磷酸酯例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物與膦例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物、膦或亞磷酸酯、和堿(方便起見(jiàn)，稱(chēng)為“協(xié)助堿”)例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物、膦和堿(方便起見(jiàn)，稱(chēng)為“協(xié)助堿”)例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物與膦或亞磷酸酯例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)，在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物與膦例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)，在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物、膦或亞磷酸酯、和堿(方便起見(jiàn)，還稱(chēng)為“協(xié)助堿”)例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)，在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物、膦和堿(方便起見(jiàn)，還稱(chēng)為“協(xié)助堿”)例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)，在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAEA-1)包括(ACAEA-la)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物和膦加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAEA-lb)在適于形成式(E)化合物的條件下，加入式⑶化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAEA-11)包括(ACAEA-laa)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物、膦和堿(方便起見(jiàn)，還稱(chēng)為“協(xié)助堿”)加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAEA-lb)在適于形成式(E)化合物的條件下，將式⑶化合物加至步驟(ACAEA-laa)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，鈀(II)化合物是乙酸鈀(II)。適當(dāng)?shù)撵㈩?lèi)的實(shí)例包括下列化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膦是三芳基膦。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膦是三苯基膦或三(甲苯基)膦。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膦是三(鄰-甲苯基)膦。適當(dāng)?shù)膩喠姿狨ヮ?lèi)的實(shí)例包括下列化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(即協(xié)助堿)是有機(jī)堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(即協(xié)助堿)是三(C㈠烷基)胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(即協(xié)助堿)是三乙胺或三丁胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(即協(xié)助堿)是三乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(即協(xié)助堿)是三丁胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，形成所述鈀(o)催化劑的反應(yīng)(例如步驟(ACAEA—la)或(ACAEA—laa)的反應(yīng))在35—65℃的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是45—55℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，形成所述鈀(o)催化劑的反應(yīng)(例如步驟(ACAEA—la)或(ACAEA—laa)的反應(yīng))還包括在形成鈀(o)催化劑后將反應(yīng)混合物脫氣。[osoo]酯基團(tuán)在一個(gè)實(shí)施方案中，一R真是保護(hù)羧酸的酯基團(tuán)。就這方面而言，一R真是與步驟(ACAEA—1)中的反應(yīng)相容的任何適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)羧酸的酯基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，一R真獨(dú)立地是一R“1一R‘’1一R‘’1一R‘‘1一R‘‘1一R‘‘1一R‘’1一R‘‘，一L‘一R‘‘1一L‘一R‘‘1一L‘一R‘‘1一L‘一R‘’或一L‘一R‘‘其中每個(gè)一曠獨(dú)立地是飽和的脂肪族CT一6烷基；每個(gè)一曠獨(dú)立地是脂肪族C，一6鏈烯基；每個(gè)一曠獨(dú)立地是脂肪族C，一6炔基；每個(gè)一礦‘獨(dú)立地是飽和的C3—6環(huán)烷基；每個(gè)一礦‘獨(dú)立地是C3—6環(huán)烯基；每個(gè)一曠獨(dú)立地是非芳香性Cw雜環(huán)基；每個(gè)一曠獨(dú)立地是C6一T+碳芳基；每個(gè)一嚴(yán)獨(dú)立地是C5一T+雜芳基；每個(gè)一LS一獨(dú)立地是飽和的脂肪族C㈠亞烷基；并且其中每一C1—6烷基1C，。鏈烯基1C，。炔基1C，。環(huán)烷基1C，。環(huán)烯基1非芳香性C，，雜環(huán)基1C。山碳芳基1C。山雜芳基和C門(mén)亞烷基任選被例如一個(gè)或多個(gè)(例如l1213個(gè))取代基一曠取代，其中每個(gè)一曠獨(dú)立地是一F1一Cl1一Br1一工，一R”，一CFs1一CHCFs1一CFCFH1一。CFs1一。CHCFs1一。CFCFH，]一。H1一L’一。H1一。一L’一。H，一。R”1一L’一。R”1一。一L’一。R”，一CN，一N。，，-NH2、-NHRt1、_NRt12、_NRT2RT3，-Lt-NH2、-LT-NHRT1、-LT_NRT12或-LT_NRT2RT3，-0-Lt-NH2、-0-LT-NHRT1、-0_LT-NRT12、-0_LT-NRT2RT3，-NH-Lt-NH2、-NH-LT-NHRT1、-NH_LT-NRT12、-NH_LT-NRT2RT3，-NRT1-LT-NH2、-NRt1-Lt_NHRt1、-NRt1-Lt_NRt12、-NRT1-LT_NRT2RT3，-C(=0)OH、-C(=0)OR"，-C(=0)NH2、-C(=0)NHRn、-C(=0)NRT12或_C(=0)NRT2RT3；其中每個(gè)-RT1獨(dú)立地是飽和的脂肪族(V4烷基、苯基或芐基；每個(gè)-Lt_獨(dú)立地是飽和的脂肪族亞烷基；且在每個(gè)基團(tuán)_NRT2RT3中，-R12和-R13與它們所連接的氮原子一起形成5_、6_或7_元非芳香環(huán)，該非芳香環(huán)含有1個(gè)環(huán)雜原子或2個(gè)環(huán)雜原子，其中所述2個(gè)環(huán)雜原子中的一個(gè)是N，且所述2個(gè)環(huán)雜原子中的另一個(gè)獨(dú)立地是N、0或S。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Re獨(dú)立地是-RS1、-RS4、-RS7、-RS8，-Ls-Rs4、-LS-RS7或_LS_RS8。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Re獨(dú)立地是_RS1、_RS4、_RS7、_LS_RS4或_LS_RS7。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Re獨(dú)立地是-RS1、_RS7或-LS_RS7。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Re獨(dú)立地是_RS1。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RS7，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是苯基或萘基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RS7，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是苯基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RS8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、批唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、批啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、異吲哚基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基或吩噻嗪基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RS8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是C5_6雜芳基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RS8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RS8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或吡啶基；并且其任選被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Ls_，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH2_。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)-Rn獨(dú)立地是飽和的脂肪族(V4烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)基團(tuán)_NRT2RT3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是吡咯烷子基、咪唑烷子基、吡唑烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜革子基或二氮雜革子基，并且獨(dú)立地是未被取代的或被例如一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3個(gè))選自(V3烷基和-CF3的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)基團(tuán)_NRT2RT3，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或嗎啉代，并獨(dú)立地是未被取代的或被例如一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3個(gè))選自(V3烷基和-CF3的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)_RS9，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-F、-CI、-Br、-1、-OH、-OMe、-OEt或-0CF3。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Re獨(dú)立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-Ph或-CH2-Ph。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Re獨(dú)立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。在一個(gè)實(shí)施方案中，-Re獨(dú)立地是-Et。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(D)化合物是丙烯酸乙酯仵詵的純化(PURe)在該任選的步驟中，間_鏈烯基_羧酸酯_苯基-磺酰胺化合物(E)被純化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述步驟包括(PURe)任選地純化如本文所定義的式(E)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，包括該任選的步驟(即進(jìn)行該步驟而不是任選)。在一個(gè)實(shí)施方案中，省略該任選的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURe)包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟通過(guò)過(guò)濾純化式(E)化合物的步驟；通過(guò)沉淀純化式(E)化合物的步驟；通過(guò)用炭處理純化式(E)化合物的步驟；和通過(guò)重結(jié)晶純化式(E)化合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURe)包括(或進(jìn)一步包括)通過(guò)過(guò)濾純化式(E)化合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURe)包括(或進(jìn)一步包括)通過(guò)沉淀純化式(E)化合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURe)包括(或進(jìn)一步包括)通過(guò)用炭處理純化式(E)化合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURe)包括(或進(jìn)一步包括)通過(guò)重結(jié)晶處理純化式(E)化合物的步驟。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURe)包括按下面順序的下列步驟通過(guò)過(guò)濾純化式(E)化合物的步驟；第一個(gè)通過(guò)沉淀純化式(E)化合物的步驟；通過(guò)用炭處理純化式(E)化合物的步驟；和第二個(gè)通過(guò)沉淀純化式(E)化合物的步驟。通過(guò)過(guò)濾純化在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾純化是將式(E)化合物和過(guò)濾溶劑的混合物過(guò)濾，并收集濾液。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾純化如下進(jìn)行形成式(E)化合物與過(guò)濾溶劑的混合物，過(guò)濾該混合物，并收集濾液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾溶劑包括有機(jī)溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾溶劑包括乙酸乙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾在35-65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾在45-55°C的溫度下進(jìn)行。通過(guò)沉淀純化在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(E)化合物的液體混合物以形成包含式(E)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(E)化合物的液體混合物以形成包含式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并洗滌收集的沉淀物(例如用庚烷)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(E)化合物的液體混合物以形成包含式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并干燥收集的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(E)化合物的液體混合物以形成包含式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，洗滌收集的沉淀物(例如用庚烷)，并干燥經(jīng)洗滌的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至0-20°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至0-10°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行10分鐘至7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行約1小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行約1天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在35-65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在45-55°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行1小時(shí)至7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行約1天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在真空下進(jìn)行。通過(guò)用炭(carbon)處理純化在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)用炭處理純化如下進(jìn)行用炭處理包含溶解的式(E)化合物的液體混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述炭包括活性炭。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含溶解的式(E)化合物的液體混合物還包含有機(jī)溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，用炭處理在30-60°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是40-50°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，用炭處理進(jìn)行10分鐘至1天。在一個(gè)實(shí)施方案中，用炭處理進(jìn)行約3小時(shí)。通過(guò)重結(jié)晶純化在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(E)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(E)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(E)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并洗滌收集的沉淀物(例如用重結(jié)晶溶劑)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(E)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，洗滌收集的沉淀物(例如用重結(jié)晶溶劑)，并干燥經(jīng)洗滌的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(E)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并干燥收集的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將式(E)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中的步驟包括在冷卻得到的溶液以形成包含式(E)化合物的沉淀物的步驟之前，加熱式(E)化合物和重結(jié)晶溶劑的混合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述重結(jié)晶溶劑是有機(jī)溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述重結(jié)晶溶劑是乙腈。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱為加熱至回流。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱為加熱至約80°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱進(jìn)行10分鐘至6小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱進(jìn)行約2小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至0-20°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至0-10°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行10分鐘至12小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行約6小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在35-65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在45-55°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行1小時(shí)至7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行約1天。羧酸脫保護(hù)(CAP)在該步驟中，將間_鏈烯基_羧酸酯_苯基-磺酰胺化合物(E)去酯化，得到間-鏈烯基_羧酸-苯基-磺酰胺化合物(F)，例如在一個(gè)實(shí)施方案中，所述步驟包括(CAD-1)使式(E)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)其中-A、-Q1-、-R\-Rb-和-RE如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(CAD-1)的反應(yīng)在含水的溶劑(aqueoussolvent)中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(CAD-1)的反應(yīng)包括在適于形成式(F)化合物的條件下，使式(E)化合物與去酯化試劑反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(CAD-1)的反應(yīng)包括在適于形成式(F)化合物的條件下，使式(E)化合物與去酯化試劑反應(yīng)，隨后與酸(方便起見(jiàn)，文中稱(chēng)為去酯化酸)反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(CAD-1)的反應(yīng)包括在適于形成式(F)化合物的條件下，使式(E)化合物與去酯化試劑反應(yīng)，隨后用酸(方便起見(jiàn)，文中稱(chēng)為去酯化酸)酸化反應(yīng)混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述去酯化試劑包括堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述去酯化試劑包括無(wú)機(jī)堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述去酯化試劑包括堿金屬氫氧化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述去酯化試劑包括氫氧化鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述去酯化試劑包括氫氧化鈉水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，與去酯化試劑的反應(yīng)在30-60°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是40-50°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，與去酯化試劑的反應(yīng)進(jìn)行10-240分鐘的時(shí)間段。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是20至180分鐘。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是約120分鐘。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸(即去酯化酸)包括無(wú)機(jī)酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸(即去酯化酸)包括含水的酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸(即去酯化酸)包括含水的無(wú)機(jī)酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸(即去酯化酸)包括含水的氫鹵酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸(即去酯化酸)包括HC1水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸(即去酯化酸)包括2MHC1水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸化是酸化至pH1至4。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸化是酸化至pH1.7至2.7。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸化是酸化至pH約2.2。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的與去酯化酸的反應(yīng)和/或所述的用去酯化酸酸化在30-60°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是40-50°C。鏈烯基-羧酸加成(ACAA-1)在該步驟中，通過(guò)與鏈烯基-羧酸(D’)反應(yīng)，使間-鹵-苯基-磺酰胺化合物(C)轉(zhuǎn)化為間-鏈烯基-羧酸-苯基-磺酰胺化合物(F)，例如在一個(gè)實(shí)施方案中，所述步驟包括(ACAA-I)使式(C)化合物與式(D’)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)其中-A、-Q1-,-R\-X2和-Rb-如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAA-I)的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAA-I)的反應(yīng)在包括N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAA-I)的反應(yīng)在70_110°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是80-90°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(ACAA-I)的反應(yīng)中，歷經(jīng)10-400分鐘的時(shí)間段將式(D)化合物加至步驟(ACAA-I)的反應(yīng)混合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是30至300分鐘。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是約165分鐘。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(ACAA-I)的反應(yīng)中，式(C)化合物與式(D’)化合物的摩爾比是0.5至2。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述摩爾比是0.8至1.2。催化劑在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAA-I)的反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑是鈀催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑是鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，在加入式(D’)化合物前，將鈀(0)催化劑加至步驟(ACAA-I)的反應(yīng)混合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，在加入式(D’)化合物前，在步驟(ACAA-I)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)來(lái)制備鈀(0)催化劑。例如，鈀(0)催化劑可以是“無(wú)配體”或“無(wú)順勢(shì)配體”鈀(0)，這是本領(lǐng)域眾所周知的?；蛘?，鈀(0)催化劑可以用一個(gè)或多個(gè)配體例如膦類(lèi)或亞磷酸酯類(lèi)來(lái)穩(wěn)定，這也是本領(lǐng)域眾所周知的。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物與膦或亞磷酸酯例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物與膦例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物、膦或亞磷酸酯、和堿(方便起見(jiàn)，稱(chēng)為“協(xié)助堿”)例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物、膦和堿(方便起見(jiàn)，稱(chēng)為“協(xié)助堿”)例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物與膦或亞磷酸酯例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)，在步驟(ACAA-I)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物與膦例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)，在步驟(ACAA-I)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物、膦或亞磷酸酯、和堿(方便起見(jiàn)，還稱(chēng)為“協(xié)助堿”)例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)，在步驟(ACAA-I)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使鈀(II)化合物、膦和堿(方便起見(jiàn)，還稱(chēng)為“協(xié)助堿”)例如在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)，在步驟(ACAA-I)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAA-I)包括(ACAA-Ia)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物和膦加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAA-Ib)在適于形成式(F)化合物的條件下，加入式(D’)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(ACAA-I)包括(ACAA-Iaa)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物、膦和堿(方便起見(jiàn)，還稱(chēng)為“協(xié)助堿”)加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAA-Ib)在適于形成式(F)化合物的條件下，將式(D’)化合物加至步驟(ACAA-Iaa)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，鈀(II)化合物是乙酸鈀(II)。適當(dāng)?shù)撵㈩?lèi)的實(shí)例包括下列化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膦是三芳基膦。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膦是三苯基膦或三(甲苯基)膦。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膦是三(鄰-甲苯基)膦。適當(dāng)?shù)膩喠姿狨ヮ?lèi)的實(shí)例包括下列化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(即協(xié)助堿)是有機(jī)堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(即協(xié)助堿)是三((V4烷基)胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(即協(xié)助堿)是三乙胺或三丁胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(即協(xié)助堿)是三乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(即協(xié)助堿)是三丁胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，形成所述鈀(0)催化劑的反應(yīng)(例如步驟(ACAA-Ia)或(ACAA-Iaa)的反應(yīng))在35_65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是45_55°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，形成所述鈀(0)催化劑的反應(yīng)(例如步驟(ACAA-Ia)或(ACAA-Iaa)的反應(yīng))還包括在形成鈀(0)催化劑后將反應(yīng)混合物脫氣。仵詵的純化(PURe)在該任選的步驟中，間_鏈烯基_羧酸-苯基-磺酰胺化合物(F)被純化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述步驟包括(PURf)任選地純化如本文所定義的式(F)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，包括該任選的步驟(即進(jìn)行該步驟而不是任選)。在一個(gè)實(shí)施方案中，省略該任選的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURf)包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟通過(guò)過(guò)濾純化式(F)化合物的步驟；通過(guò)沉淀純化式(F)化合物的步驟；和通過(guò)重結(jié)晶純化式(F)化合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURf)包括(或進(jìn)一步包括)通過(guò)過(guò)濾純化式(F)化合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURf)包括(或進(jìn)一步包括)通過(guò)沉淀純化式(F)化合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURf)包括(或進(jìn)一步包括)通過(guò)重結(jié)晶純化式(F)化合物的步驟。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURf)包括按下面順序的下列步驟通過(guò)沉淀純化式(F)化合物的步驟；和通過(guò)重結(jié)晶純化式(F)化合物的步驟。通過(guò)過(guò)濾純化在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾純化是將式(F)化合物和過(guò)濾溶劑的混合物過(guò)濾，并收集濾液。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾純化如下進(jìn)行形成式(F)化合物和過(guò)濾溶劑的混合物，過(guò)濾該混合物，并收集濾液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾溶劑包括有機(jī)溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾溶劑包括四氫呋喃。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾在35-65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾在45-55°C的溫度下進(jìn)行。通過(guò)沉淀純化在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(F)化合物的液體混合物以形成包含式(F)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(F)化合物的液體混合物以形成包含式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并洗滌收集的沉淀物(例如用水)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(F)化合物的液體混合物以形成包含式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并干燥收集的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(F)化合物的液體混合物以形成包含式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，洗滌收集的沉淀物(例如用水)，并干燥經(jīng)洗滌的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至10_40°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至10_30°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至20_30°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行10分鐘至6小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行約2小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在35-65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在45-55°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行1小時(shí)至7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行約1天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在真空下進(jìn)行。純化通過(guò)重結(jié)晶在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(F)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(F)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(F)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并洗滌收集的沉淀物(例如用重結(jié)晶溶劑)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(F)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，洗滌收集的沉淀物(例如用重結(jié)晶溶劑)，并干燥經(jīng)洗滌的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(F)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并干燥收集的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將式(F)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中的步驟包括在冷卻得到的溶液以形成包含式(F)化合物的沉淀物的步驟之前，加熱式(F)化合物和所述重結(jié)晶溶劑的混合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述重結(jié)晶溶劑是有機(jī)溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述重結(jié)晶溶劑是乙腈。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱為加熱至回流。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱為加熱至約80°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱進(jìn)行10分鐘至6小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱進(jìn)行約2小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至0_20°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至0-10°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行10分鐘至12小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行約6小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在35-65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在45-55°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行1小時(shí)至7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行約1天。異羥肟酸形成(HAF)在該步驟中，使間-鏈烯基_羧酸-苯基-磺酰胺化合物(F)轉(zhuǎn)化為間-鏈烯基_異羥肟酸_苯基-磺酰胺化合物(G)，例如在一個(gè)實(shí)施方案中，所述步驟包括(HAF-I)使式(F)化合物在適于形成式(G)化合物的條件下反應(yīng)其中-A、-Q1-,-R\-Rb-和-Re如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-I)包括按下面順序的下列步驟(HAF-Ia)使式(F)化合物與亞硫酰氯(SOCl2)或草酰氯(C2O2Cl2)反應(yīng)；(HAF-Ib)使步驟(HAF-Ia)的產(chǎn)物與羥胺(NH2OH)反應(yīng)；反應(yīng)在適于形成式(G)化合物的條件下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-I)包括按下面順序的下列步驟(HAF-Ia)使式(F)化合物與亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)；(HAF-Ib)使步驟(HAF-Ia)的產(chǎn)物與羥胺(NH2OH)反應(yīng)；反應(yīng)在適于形成式(G)化合物的條件下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-I)包括按下面順序的下列步驟(HAF-Ia)使式(F)化合物與草酰氯(C2O2Cl2)反應(yīng)；(HAF-Ib)使步驟(HAF-Ia)的產(chǎn)物與羥胺(NH2OH)反應(yīng)；反應(yīng)在適于形成式(G)化合物的條件下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在包括乙酸異丙酯的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在為乙酸異丙酯的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在有機(jī)堿存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在DBU存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在10_40°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是20_30°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)進(jìn)行1至30小時(shí)的時(shí)間段。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是10-25小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是約18.5小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，羥胺(NH2OH)以鹽酸羥胺(NH2OH·HCl)的形式提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺(或鹽酸羥胺)以羥胺水溶液(或鹽酸羥胺水溶液)的形式提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺(或鹽酸羥胺)以羥胺水溶液(或鹽酸羥胺水溶液)和有機(jī)溶劑的混合物的形式提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺(或鹽酸羥胺)以羥胺水溶液(或鹽酸羥胺水溶液)和THF的混合物的形式提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺水溶液以5_50%(w/w)的濃度提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述濃度是5-20%(w/w)0在一個(gè)實(shí)施方案中，所述濃度是10%(w/w)O在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺在0-30°C的溫度下提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是0-20°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是0-10°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-Ib)的反應(yīng)在0_20°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度是o-io°c。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(HAF-Ib)的反應(yīng)進(jìn)行5至240分鐘的時(shí)間段。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是10-120小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間段是約60分鐘。任選的純化(PURs)在該任選的步驟中，間_鏈烯基_異羥肟酸_苯基-磺酰胺化合物(G)被純化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述步驟包括(PURg)任選地純化如本文所定義的式(G)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，包括該任選的步驟(即進(jìn)行該步驟而不是任選)。在一個(gè)實(shí)施方案中，省略該任選的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURe)包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟通過(guò)過(guò)濾純化式(G)化合物的步驟；通過(guò)沉淀純化式(G)化合物的步驟；和通過(guò)重結(jié)晶純化式(G)化合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURe)包括(或進(jìn)一步包括)通過(guò)過(guò)濾純化式(G)化合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURe)包括(或進(jìn)一步包括)通過(guò)沉淀純化式(G)化合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(PURe)包括(或進(jìn)一步包括)通過(guò)重結(jié)晶純化式(G)化合物的步驟。通過(guò)過(guò)濾純化在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾純化是將式(G)化合物和過(guò)濾溶劑的混合物過(guò)濾，并收集濾液。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾純化如下進(jìn)行形成式(G)化合物與過(guò)濾溶劑的混合物，過(guò)濾該混合物，并收集濾液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾溶劑包括有機(jī)溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾溶劑包括乙酸異丙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾在35-65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述過(guò)濾在45-55°C的溫度下進(jìn)行。通過(guò)沉淀純化在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行濃縮包含溶解的式(G)化合物的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行濃縮包含溶解的式(G)化合物的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并洗滌收集的沉淀物(例如用庚烷)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行濃縮包含溶解的式(G)化合物的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并干燥收集的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)沉淀純化如下進(jìn)行濃縮包含溶解的式(G)化合物的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，洗滌收集的沉淀物(例如用庚烷)，并干燥經(jīng)洗滌的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含溶解的式(G)化合物的溶液是式(G)化合物在有機(jī)溶劑中的溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含溶解的式(G)化合物的溶液是步驟(HAF-Ib)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物的有機(jī)部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述濃縮通過(guò)從包含溶解的式(G)化合物的溶液中移除溶劑來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述移除在小于約30°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述濃縮通過(guò)從包含溶解的式(G)化合物的溶液中蒸餾溶劑來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述蒸餾在小于約30°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在35-65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在45-55°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行1小時(shí)至7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在伴有微弱的氮?dú)饬魅氲恼婵障逻M(jìn)行。通過(guò)重結(jié)晶純化在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并洗滌收集的沉淀物(例如用重結(jié)晶溶劑)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，洗滌收集的沉淀物(例如用重結(jié)晶溶劑)，并干燥經(jīng)洗滌的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行將式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并干燥收集的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中的步驟包括在冷卻得到的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物的步驟之前，加熱式(G)化合物和重結(jié)晶溶劑的混合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行在堿存在下將式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行在堿存在下將式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并洗滌收集的沉淀物(例如用重結(jié)晶溶劑)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行在堿存在下將式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，洗滌收集的沉淀物(例如用重結(jié)晶溶劑)，并干燥經(jīng)洗滌的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，重結(jié)晶如下進(jìn)行在堿存在下將式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物(例如通過(guò)過(guò)濾)，并干燥收集的沉淀物(例如在烘箱中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中的步驟包括在冷卻得到的溶液以形成包含式(G)化合物的沉淀物的步驟之前，在堿存在下加熱式(G)化合物和重結(jié)晶溶劑的混合物的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述重結(jié)晶溶劑是有機(jī)溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述重結(jié)晶溶劑是乙醇/水(例如11)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(例如所述重結(jié)晶堿)是無(wú)機(jī)堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(例如所述重結(jié)晶堿)是有機(jī)堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(例如所述重結(jié)晶堿)是碳酸氫鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿(例如所述重結(jié)晶堿)是5-10mol%碳酸氫鈉(相對(duì)于式(G)化合物而言)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱為加熱至回流。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱為加熱至約70°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱進(jìn)行10分鐘至6小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述加熱進(jìn)行約2小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至0_20°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻是冷卻至0-10°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行10分鐘至12小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述冷卻進(jìn)行約6小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在35-65°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥在45-55°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行1小時(shí)至7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥進(jìn)行約1天?；衔锉景l(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(G)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(F)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(E)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(C)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物。式(F)、(E)和(C)化合物及其鹽、水合物和溶劑化物可例如在式(G)化合物及其鹽、水合物和溶劑化物的合成中用作例如化學(xué)中間體。醫(yī)藥用途本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(G)化合物，其用于治療人或動(dòng)物體的方法中。本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(G)化合物，其用于治療疾病或病癥的方法中。本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(G)化合物在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及治療患者的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的通過(guò)如本文所述的合成方法獲得的式(G)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是由HDAC介導(dǎo)的疾病或病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是可用HDAC抑制劑治療或已知可用HDAC抑制劑治療的疾病或病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是增殖性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是銀屑病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是瘧疾。實(shí)施例下面的實(shí)施例僅用于闡明本發(fā)明，并不意欲限制如本文所述的本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的合成方法在下面用代表性化合物PXDlOl舉例說(shuō)明。所述方法如下面流程中所說(shuō)明。流稈5合成13~溴-N-苯基_苯磺酰胺(3)向30加侖(136L)反應(yīng)器中加入苯胺(2)(4.Olkg；93.13g/mol；43mol)、甲苯(25L)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(12g)，并將混合物加熱至50_60°C。在50_60°C、歷經(jīng)30分鐘，將3-溴苯磺酰氯(1)(5kg；255.52g/mol；19.6mol)加入反應(yīng)器中，并用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。19小時(shí)后，由于經(jīng)排氣管路造成過(guò)夜損失，所以加入甲苯(5L)，沒(méi)有化合物(1)被HPLC檢測(cè)到，認(rèn)為反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用甲苯(IOL)稀釋?zhuān)缓笥?M鹽酸水溶液(20L)猝滅。分離有機(jī)層和水層，棄去水層，并將有機(jī)層用水(20L)洗滌，然后用5%(w/w)碳酸氫鈉溶液(20L)洗滌，同時(shí)將該批料(batch)保持在45-55°C。然后將該批料用于下一合成中。合成2_0](E)-3-(3-苯某氨磺酰某-苯某)_丙烯酸乙酯(5)向含有3-溴-N-苯基-苯磺酰胺(3)的批料(在先前合成中獲得的經(jīng)處理的有機(jī)層)中加入三乙胺(2.97kg；101.19g/mol；29.4mol)、三(鄰-甲苯基)膦(119g；304.37g/mol；0.4mol)和乙酸鈀(II)(44g；224.51g/mol；0.2mol)，并將得到的混合物在45-550Cffl過(guò)真空/氮?dú)馇逑?4次)進(jìn)行脫氣。在原位形成催化性的鈀(0)。然后將該批料加熱至80-90°C，并歷經(jīng)2.75小時(shí)緩慢加入丙烯酸乙酯(4)(2.16kg；100.12g/mol；21.6mol)。再過(guò)2小時(shí)后，從該批料中取樣，HPLC檢測(cè)沒(méi)有化合物(3)，認(rèn)為反應(yīng)完全。將該批料冷卻至45-55°C，并且為了方便，置于該溫度下過(guò)夜。然后在45-55°C的批料溫度下，將上述批料的體積在真空下減少至20-25L，并加入乙酸乙酯(20L)。將該批料過(guò)濾，并將殘留物用乙酸乙酯(3.5L)洗滌。棄掉殘留物，并將濾液轉(zhuǎn)移至100加侖(454L)反應(yīng)器中，該反應(yīng)器已經(jīng)被預(yù)熱到60°C。然后將30加侖(136L)反應(yīng)器清洗，以除去任何殘留的Pd，并且將在100加侖(454L)反應(yīng)器中的批料用2M鹽酸水溶液和水在45-55°C洗滌。洗滌完且30加侖(136L)反應(yīng)器清洗后，將批料從100加侖(454L)反應(yīng)器轉(zhuǎn)回到30加侖(136L)反應(yīng)器中，在真空下將溶劑從乙酸乙酯/甲苯變換為甲苯，同時(shí)保持批料溫度為45-55°C(體積減少至20-25L)。此時(shí)，批料產(chǎn)生沉淀，加入庚烷(IOL)將其再溶解。然后將批料冷卻至0-10°C，并在該溫度下保持過(guò)周末，以沉淀產(chǎn)物。過(guò)濾該批料，并將殘留物用庚烷(5L)洗滌。從濕的餅塊中采取樣品用于Pd分析。粗產(chǎn)物(5)的鈀含量測(cè)定為12.9ppm。然后將濕的餅塊加回至30加侖(136L)反應(yīng)器中，并加入乙酸乙酯(50L)，加熱至40-50°C以得到溶液。然后將裝載有12浸透的DarcoG60炭墊層的Sparkler濾器連接至反應(yīng)器，將溶液以循環(huán)形式(inaloop)泵送通過(guò)Sparkler濾器。1小時(shí)后，采取樣品并蒸發(fā)至干，分析Pd含量。發(fā)現(xiàn)Pd的量為1.4ppm。2小時(shí)后，再采取樣品并蒸發(fā)至干，分析Pd含量。Pd的量已降低至0.6ppm。將該批料吹回反應(yīng)器中，并在40-50°C保持過(guò)夜，然后在真空下將溶劑從乙酸乙酯變換為甲苯，同時(shí)保持批料溫度為45-55°C(體積減少至20-25L)。此時(shí)，批料產(chǎn)生沉淀，加入庚烷(IOL)將其再溶解。然后將批料冷卻至0-10°C，并在該溫度下保持過(guò)夜，以沉淀產(chǎn)物。過(guò)濾該批料，并將殘留物用庚烷(5L)洗滌。棄掉濾液，并將殘留物在45-55°C、真空下干燥25小時(shí)。獲得首批化合物(5)，為灰白色固體(4.48Kg，69%總收率，按3-溴苯磺酰氯(1)計(jì)算)，Pd含量為0.4ppm,HPLC顯示純度為99.22%(AUC)。合成3(E)-3-(3-苯基氨磺?；?苯基)-丙烯酸(6)向30加侖(136L)反應(yīng)器中加入(E)-3_(3_苯基氨磺?；?苯基)-丙烯酸乙酯(5)(4.48kg；331.39g/mol；13.5mol)以及2M氫氧化鈉水溶液(17.76L；35mol)。將混合物加熱至40-50°C，并在該溫度下保持2小時(shí)，然后取樣，此時(shí)HPLC檢測(cè)不到化合物(5)，認(rèn)為反應(yīng)完全。采用IM鹽酸水溶液將批料調(diào)到pH2.2，同時(shí)保持批料溫度在40-501。產(chǎn)物已經(jīng)沉淀，將批料冷卻至20-30°C，并在該溫度下保持1小時(shí)，然后過(guò)濾并用水(8.9L)洗滌濾餅。棄掉濾液。將批料在濾器上過(guò)夜，然后裝回到反應(yīng)器中，并在40-50°C在水(44.4L)中漿化2小時(shí)。將批料冷卻至15-20°C，保持1小時(shí)，然后過(guò)濾，并將殘留物用水(8.9L)洗滌。棄掉濾液。將粗標(biāo)題化合物(6)轉(zhuǎn)移到烘箱中，在45-55°C、伴有微弱的氮?dú)饬鞯恼婵障赂稍?天(這樣做是為了方便)，得到白色固體(3.93kg，97%收率)。采用KarlFischer(KF)滴定法測(cè)定粗物質(zhì)中的含水量，含水量為<0.1%(w/w)。向30加侖(136L)反應(yīng)器中加入粗化合物(6)以及乙腈(47.2L)。將該批料加熱至回流(約80°C)并保持回流2小時(shí)，然后冷卻至0-10°C，并在該溫度保持過(guò)夜，以沉淀產(chǎn)物。將批料過(guò)濾并將殘留物用冷乙腈(7.9L)洗滌。棄掉濾液，并將殘留物在45-55°C、真空下干燥21.5小時(shí)。獲得標(biāo)題化合物(6)，為蓬松的白色固體(3.37kg，84%收率，相對(duì)于化合物(5)而言)，HPLC顯示純度為99.89%(AUC)。合成4(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺?；?苯基)-丙烯酰胺(PXDlOl)向30加侖(136L)反應(yīng)器中加入(E)_3_(3_苯基氨磺?；?苯基)-丙烯酸(6)(3.37kg；303.34g/mol；11.Imol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]^_7_烯(DBU)的乙酸異丙酯(IPAc)預(yù)混合溶液(27g在30L中；152.24g/mol；0.18mol)。攪拌該漿狀物，并將亞硫酰氯(SOCl2)(960mL；密度1.631g/mL；118.97g/mol；13mol)加至反應(yīng)混合物中，并將批料在20-30°C攪拌過(guò)夜。18.5小時(shí)后，從批料中取樣，HPLC檢測(cè)到無(wú)化合物(6)，認(rèn)為反應(yīng)完全。將得到的溶液轉(zhuǎn)移至100LSchott反應(yīng)器中用于臨時(shí)貯存，同時(shí)將30加侖(136L)反應(yīng)器用乙酸異丙酯(IPAc)和水清洗。然后將去離子水(28.9L)加入30加侖(136L)反應(yīng)器中，然后加入50%(w/w)羥胺(6.57L；1.078g/mL；33.03g/mol；214mol)和用于清洗管路(使其沒(méi)有羥胺)的另一份去離子水(1.66L)，以制得10%(w/w)羥胺溶液。然后將四氫呋喃(THF)(6.64L)加至30加侖(136L)反應(yīng)器中，攪拌混合物，并將其冷卻至0-10°C。然后歷經(jīng)1小時(shí)，將酰氯溶液(來(lái)自100LSchott反應(yīng)器)緩慢加到羥胺溶液中，在加入期間保持批料溫度在0-10°C。然后使批料升溫至20-30°C。分離水層并丟棄。然后在真空下減少有機(jī)層的體積，同時(shí)保持批料溫度小于30°C。打算蒸餾除去10-13L的溶劑，但該水平是過(guò)頭的。加入更大體積的乙酸異丙酯(IPAc)(16.6L)，并蒸餾除去約6L溶劑。該批料產(chǎn)生沉淀，加入庚烷(24.9L)，將該批料在20-3(TC保持過(guò)夜。過(guò)濾該批料并將殘留物用庚烷(6.64L)洗滌。棄去濾液，并將殘留物在45-55°C在伴有微弱的氮?dú)饬鞯恼婵障赂稍镞^(guò)周末。獲得標(biāo)題化合物(PXDlOl)，為淺橙色固體(3.llkg，89%收率，相對(duì)于化合物(6)而言)，HPLC顯示純度為99.25%(AUC)。在60°C將標(biāo)題化合物(PXDlOl)(1.2kg，3.77mol)溶解在8體積的11(EtOH/水)中。將碳酸氫鈉(15.8g，5mol%)加到溶液中。然后以65mL/min的速度加入水(HPLC級(jí))，同時(shí)保持內(nèi)溫>57°C。加入水(6.6L)后，開(kāi)始形成晶體，停止加水。然后以10°c/90min的速度將反應(yīng)混合物冷卻至0-10°C，然后在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。然后過(guò)濾并收集晶體。通過(guò)在水(2X1.2L)中漿化來(lái)洗滌濾餅，然后在烘箱中在45°C、在微弱氮?dú)饬飨赂稍?0小時(shí)?；厥?.048kg(87%回收率)淺橙色固體。顯微鏡檢查和XRPD數(shù)據(jù)顯示為不規(guī)則形狀的雙折射結(jié)晶顆粒的集合物(conglomerate)。發(fā)現(xiàn)該化合物含有0.02%的水。如上面所討論相對(duì)于化合物(1)而言，化合物(5)的收率是69%。相對(duì)于化合物(5)而言，化合物(6)的收率是84%。相對(duì)于化合物(6)而言，PXDlOl的收率是89%。上面已經(jīng)描述了本發(fā)明的原理、優(yōu)選的實(shí)施方案和操作方式。但是，本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)解釋為限制到所討論的具體實(shí)施方案。相反，上述實(shí)施方案應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是舉例說(shuō)明性的而不是限制性的，并且應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在那些實(shí)施方案中進(jìn)行改變，而不偏離本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求合成化合物的方法，所述化合物選自下式化合物及其鹽、水合物和溶劑化物其中-A獨(dú)立地是-A1、-A2、-A3或-A4；-A1獨(dú)立地是C6-10碳芳基，并且任選被取代；-A2獨(dú)立地是C5-10雜芳基，并且任選被取代；-A3獨(dú)立地是C5-7環(huán)烷基，并且任選被取代；-A4獨(dú)立地是C5-7雜環(huán)，并且任選被取代；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵或-RA-，-RA-獨(dú)立地是-RA1-或-RA2-；-RA1-獨(dú)立地是脂肪族C2-6亞烷基，并且任選被取代；-RA2-獨(dú)立地是脂肪族C2-6亞烯基，并且任選被取代；-RN獨(dú)立地是-H、飽和的脂肪族C1-4烷基、苯基或芐基；且-RB-獨(dú)立地是-RB1-或-RB2-；-RB1-獨(dú)立地是脂肪族C2-6亞烯基，并且任選被取代；-RB2-獨(dú)立地是脂肪族C2-6炔基-亞烯基，并且任選被取代；所述方法包括按下面順序的下列步驟(AAA)步驟，其包括(i)按下面順序的下列步驟(ACAEA-1)使式(C)化合物與式(D)化合物在適于形成式(E)化合物的條件下反應(yīng)(PURE)任選純化所述式(E)化合物；和(CAD-1)使所述式(E)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)其中-X2獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I；且-RE是保護(hù)羧酸的酯基團(tuán)；或(ii)下面的步驟(ACAA-1)使式(C)化合物與式(D’)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)其中-X2獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I；(PURF)任選地純化所述式(F)化合物；(HAF-1)使所述式(F)化合物在適于形成式(G)化合物的條件下反應(yīng)(PURG)任選地純化所述式(G)化合物。FPA00001139586900011.tif,FPA00001139586900021.tif,FPA00001139586900022.tif,FPA00001139586900023.tif,FPA00001139586900024.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其用于合成選自下式化合物及其鹽、水合物和溶劑化物的化合物其中-A獨(dú)立地是-A1、-A2、-A3或-A4；-A1獨(dú)立地是C6,碳芳基，并且任選被取代；-A2獨(dú)立地是C5,雜芳基，并且任選被取代；-A3獨(dú)立地是C5_7環(huán)烷基，并且任選被取代；-A4獨(dú)立地是C5_7雜環(huán)，并且任選被取代；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵或-Ra_，-Ra-獨(dú)立地是-Rai-或-Ra2-;-Rai-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烷基，并且任選被取代；-Ra2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代；-Rn獨(dú)立地是-H、飽和的脂肪族Cy烷基、苯基或芐基；且-Rb-獨(dú)立地是-Rbi-或-Rb2-;-Rm-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代；-Rb2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6炔基-亞烯基，并且任選被取代；所述方法包括按下面順序的下列步驟(AAA)步驟，其包括按下面順序的下列步驟(ACAEA-I)使式(C)化合物與式(D)化合物在適于形成式(E)化合物的條件下反應(yīng)(PURe)任選純化所述式(E)化合物；和(CAD-I)使所述式(E)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)其中-X2獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I；且-Re是保護(hù)羧酸的酯基團(tuán)；(PURf)任選地純化所述式(F)化合物；(HAF-I)使所述式(F)化合物在適于形成式(G)化合物的條件下反應(yīng)(F),Q^\XXrbQH-(G),Q^X(PURg)任選地純化所述式(G)化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其用于合成選自下式化合物及其鹽、水合物和溶劑化物的化合物其中-A獨(dú)立地是-A1、-A2、-A3或-A4；-A1獨(dú)立地是C6,碳芳基，并且任選被取代；-A2獨(dú)立地是C5,雜芳基，并且任選被取代；-A3獨(dú)立地是C5_7環(huán)烷基，并且任選被取代；-A4獨(dú)立地是C5_7雜環(huán)，并且任選被取代；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵或_Ra，-Ra-獨(dú)立地是-Rai-或-RA2-;-Rai-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烷基，并且任選被取代；-Ra2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代；-Rn獨(dú)立地是-H、飽和的脂肪族Cy烷基、苯基或芐基；且-Rb-獨(dú)立地是-Rbi-或-RB2-;-Rm-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代；-Rb2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6炔基-亞烯基，并且任選被取代；所述方法包括按下面順序的下列步驟(SAF-I)使式(A)化合物與式(B)化合物在適于形成式(C)化合物的條件下反應(yīng)其中-X1獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I；(PURc)任選地純化所述式(C)化合物；(AAA)步驟，其包括Hl按下面順序的下列步驟(ACAEA-I)使所述式(C)化合物與式(D)化合物在適于形成式(E)化合物的條件下反應(yīng)(PURe)任選純化所述式(E)化合物；和(CAD-I)使所述式(E)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)其中-X2獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I；且-Re是保護(hù)羧酸的酯基團(tuán)；或(ii)下面的步驟(ACAA-I)使所述式(C)化合物與式(D’)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)其中-X2獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I；(PURf)任選地純化所述式(F)化合物；(HAF-I)使所述式(F)化合物在適于形成式(G)化合物的條件下反應(yīng)(PURg)任選地純化所述式(G)化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其用于合成選自下式化合物及其鹽、水合物和溶劑化物的化合物其中-A獨(dú)立地是-A1、-A2、-A3或-A4；-A1獨(dú)立地是C6,碳芳基，并且任選被取代；-A2獨(dú)立地是C5,雜芳基，并且任選被取代；-A3獨(dú)立地是C5_7環(huán)烷基，并且任選被取代；-A4獨(dú)立地是C5_7雜環(huán)，并且任選被取代；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵或_Ra，-Ra-獨(dú)立地是-Rai-或-Ra2-;-Rai-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烷基，并且任選被取代；-Ra2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代；-Rn獨(dú)立地是-H、飽和的脂肪族Cy烷基、苯基或芐基；且-Rb-獨(dú)立地是-Rbi-或-Rb2-;-Rm-獨(dú)立地是脂肪族C2_6亞烯基，并且任選被取代；-Rb2-獨(dú)立地是脂肪族C2_6炔基-亞烯基，并且任選被取代；所述方法包括按下面順序的下列步驟(SAF-I)使式(A)化合物與式(B)化合物在適于形成式(C)化合物的條件下反應(yīng)其中-X1獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I；(AAA)步驟，其包括按下面順序的下列步驟(ACAEA-I)使所述式(C)化合物與式(D)化合物在適于形成式(E)化合物的條件下反應(yīng)(PURe)任選純化所述式(E)化合物；和(CAD-I)使所述式(E)化合物在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)其中-X2獨(dú)立地是-Cl、-Br或-I；且-Re是保護(hù)羧酸的酯基團(tuán)；(PURf)任選地純化所述式(F)化合物；(HAF-I)使所述式(F)化合物在適于形成式(G)化合物的條件下反應(yīng)(PURg)任選地純化所述式(G)化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，其中-A獨(dú)立地是-A1或-A2。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，其中-A獨(dú)立地是-A1。7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，其中-A獨(dú)立地是-A2。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的方法，其中-A1，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是苯基或萘基，并且任選被取代。9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的方法，其中-A1，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是苯基，并且任選被取代。10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的方法，其中-A1，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是萘基，并且任選被取代。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的方法，其中-A2，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、批咯基、咪唑基、批唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、批嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、噴唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、異吲哚基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基或吩噻嗪基，并且任選被取代。12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的方法，其中-A2，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是C5_6雜芳基，并且任選被取代。13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的方法，其中-A2，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、批咯基、咪唑基、批唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、批嗪基、嘧啶基或噠嗪基，并且任選被取代。14.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的方法，其中-A2，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或吡唑基，并且任選被取代。15.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的方法，其中-A2，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是吡啶基，并且任選被取代。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的方法，其中-A獨(dú)立地是未被取代的。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的方法，其中-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵。18.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的方法，其中-Q1-獨(dú)立地是_Ra。19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的方法，其中-Ra_，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-Ra1_。20.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的方法，其中-Ra_，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-RA2_。21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任何一項(xiàng)的方法，其中-RA1-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是脂肪族CV4亞烷基，并且任選被取代。22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)的方法，其中-RA2-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是脂肪族C2_4亞烯基，并且任選被取代。23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的方法，其中-Ra_，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是未被取代的。24.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任何一項(xiàng)的方法，其中-RA1-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-,"CH2CH2CH2CH2CH2—、—CH2CH2CH2CH2CH2CH2—，-CH(CH3)-,-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)_，-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-O25.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任何一項(xiàng)的方法，其中-RA1-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-26.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任何一項(xiàng)的方法，其中-RA2-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH=CH-,-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-,-CH=CH-CH2-,-C(CH3)=CH-CH2-,-CH=C(CH3)-CH2-,-CH=CH-CH(CH3)-,-CH=CH-CH=CH-，-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，-CH=CH-C(CH3)=CH-或-CH=CH-CH=C(CH3)-。27.根據(jù)權(quán)利要求1-208中任何一項(xiàng)的方法，其中-RA2-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH=CH-、-C(CH3)=CH-或-CH=C(CH3)_。28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的方法，其中-Rn獨(dú)立地是-H或飽和的脂肪族CV4焼基。29.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的方法，其中-Rn獨(dú)立地是-H、-Me或-Et。30.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的方法，其中-Rn獨(dú)立地是-H或-Me。31.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的方法，其中-Rn獨(dú)立地是-H。32.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任何一項(xiàng)的方法，其中-Rb-獨(dú)立地是-Rb1_。33.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任何一項(xiàng)的方法，其中-Rb-獨(dú)立地是-RB2_。34.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任何一項(xiàng)的方法，其中-RB1-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是脂肪族C2_4亞烯基，并且任選被取代。35.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任何一項(xiàng)的方法，其中-Rb-具有與_S(=0)2-基團(tuán)和-Rb-之間的亞苯基環(huán)鄰近的碳-碳雙鍵。36.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任何一項(xiàng)的方法，其中-RB1-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH=CH-,-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-,-CH=CH-CH2-,-C(CH3)=CH-CH2-,-CH=C(CH3)-CH2-,-CH=CH-CH(CH3)-,-CH=CH-CH=CH-，-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，-CH=CH-C(CH3)=CH-或-CH=CH-CH=C(CH3)-。37.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任何一項(xiàng)的方法，其中-RB1-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH=CH-、-CH=CH-CH2-或-CH=CH-CH=CH-。38.根據(jù)權(quán)利要求1-35中任何一項(xiàng)的方法，其中-RB1-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH=CH-。39.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任何一項(xiàng)的方法，其中-RB2-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH=CH-C=C-。40.根據(jù)權(quán)利要求1-39中任何一項(xiàng)的方法，其中-Rb-獨(dú)立地是未被取代的。41.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，其中-A獨(dú)立地是苯基；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵；-Rn獨(dú)立地是-H或脂肪族CV4烷基；且-Rb-獨(dú)立地是-CH=CH-。42.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，其中-A獨(dú)立地是苯基；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵；-Rn獨(dú)立地是-H或-Me；且-Rb-獨(dú)立地是-CH=CH-。43.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，其中-A獨(dú)立地是苯基；-Q1-獨(dú)立地是共價(jià)鍵；-Rn獨(dú)立地是-H;且-Rb-獨(dú)立地是-CH=CH-。44.根據(jù)權(quán)利要求1-43中任何一項(xiàng)的方法，其中-X1獨(dú)立地是-Cl。45.根據(jù)權(quán)利要求1-43中任何一項(xiàng)的方法，其中-X1獨(dú)立地是-Br。46.根據(jù)權(quán)利要求1-43中任何一項(xiàng)的方法，其中-X1獨(dú)立地是-I。47.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任何一項(xiàng)的方法，其中-X2獨(dú)立地是-Cl。48.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任何一項(xiàng)的方法，其中-X2獨(dú)立地是-Br。49.根據(jù)權(quán)利要求1-46中任何一項(xiàng)的方法，其中-X2獨(dú)立地是-I。50.根據(jù)權(quán)利要求1-49中任何一項(xiàng)的方法，其中-Re獨(dú)立地是-RS1、-RS2、-RS3、-RS4、-RS5、-RS6、_RS7、-Rs8,-Ls-Rs4,-Ls-Rs5,-Ls-Rs6,-Ls-Rs7或-Ls-Rs8；其中每個(gè)-Rsi獨(dú)立地是飽和的脂肪族Cp6烷基；每個(gè)-Rs2獨(dú)立地是脂肪族C2_6鏈烯基；每個(gè)-Rs3獨(dú)立地是脂肪族C2_6炔基；每個(gè)-Rs4獨(dú)立地是飽和的C3_6環(huán)烷基；每個(gè)-Rs5獨(dú)立地是C3_6環(huán)烯基；每個(gè)-Rs6獨(dú)立地是非芳香性C3_7雜環(huán)基；每個(gè)-Rs7獨(dú)立地是C6_14碳芳基；每個(gè)-Rs8獨(dú)立地是C5_14雜芳基；每個(gè)-Ls-獨(dú)立地是飽和的脂肪族C"亞烷基；并且其中每一CV6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烯基、非芳香性C3_7雜環(huán)基、C6_14碳芳基、C5_14雜芳基和C^3亞烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基-Rs9取代，其中每個(gè)-Rs9獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br、-I，-Rn,-CF3>-CH2CF3、-CF2CF2H,-OCF3>-OCH2CF3>-OCF2CF2H,-OH、-Lt-OH,-O-Lt-OH,-ORTI、-LT-ORTI、-O-LT-ORT1,-CN,-NO2,-NH2、-NHRn、-NRn2、-NRt2Rt3，-LT-NH2、-LT-NHRTI、-LT-NRti2或-LT-NRT2RT3，-O-Lt-NH2、-O-Lt-NHRti、-O-Lt-NRti2、-O-Lt-NRt2Rt3，-NH-LT-NH2、-NH-LT-NHRTI、-NH-LT-NRTI2、-NH-LT-NRT2RT3,-NRTI-LT-NH2、-NRTI-LT-NHRTI、-NRTI-LT-NRTI2、-NRTI-LT-NRT2RT3,-C(=0)0H、-C(=0)ORn,-C(=0)NH2,-C(=0)NHRn>-C(=0)NRn2或-C(=0)NRt2Rt3；其中每個(gè)-Rn獨(dú)立地是飽和的脂肪族Cp4烷基、苯基或芐基；每個(gè)-Lt-獨(dú)立地是飽和的脂肪族C^5亞烷基；且在每個(gè)基團(tuán)-NRt2Rt3中，-Rt2和-Rt3與它們所連接的氮原子一起形成5-、6_或7-元非芳香環(huán)，該非芳香環(huán)含有1個(gè)環(huán)雜原子或2個(gè)環(huán)雜原子，其中所述2個(gè)環(huán)雜原子中的一個(gè)是N，且所述2個(gè)環(huán)雜原子中的另一個(gè)獨(dú)立地是N、O或S。51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中-Re獨(dú)立地是-RS1、-RS4、-RS7、-RS8，-LS-RS4、-Ls-Rs7或-LS-RS8。52.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中-Re獨(dú)立地是-RS1、-RS4、-RS7、-Ls-Rs4或-LS-RS7。53.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中-Re獨(dú)立地是-Rsi、-Rs7或-Ls-Rs7。54.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中-Re獨(dú)立地是_RS1。55.根據(jù)權(quán)利要求50-54中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)_RS7，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是苯基或萘基；并且其任選被取代。56.根據(jù)權(quán)利要求50-54中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)_RS7，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是苯基；并且其任選被取代。57.根據(jù)權(quán)利要求50-56中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)_RS8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、噴唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、異吲哚基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基或吩噻嗪基；并且其任選被取代。58.根據(jù)權(quán)利要求50-56中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)_RS8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是C5_6雜芳基；并且其任選被取代。59.根據(jù)權(quán)利要求50-56中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)_RS8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；并且其任選被取代。60.根據(jù)權(quán)利要求50-56中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)_RS8，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或吡啶基；并且其任選被取代。61.根據(jù)權(quán)利要求50-60中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)-Ls-，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-CH2-。62.根據(jù)權(quán)利要求50-61中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)-Rn獨(dú)立地是飽和的脂肪族CV4焼基。63.根據(jù)權(quán)利要求50-62中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)基團(tuán)-NRt2Rt3,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是吡咯烷子基、咪唑烷子基、吡唑烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜革子基或二氮雜革子基，并且獨(dú)立地是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自CV3烷基和-CF3的基團(tuán)取代。64.根據(jù)權(quán)利要求50-62中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)基團(tuán)-NRt2Rt3,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或嗎啉代，并且獨(dú)立地是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自Cu烷基和-CF3的基團(tuán)取代。65.根據(jù)權(quán)利要求50-64中任何一項(xiàng)的方法，其中每個(gè)_RS9，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe,-OEt或-OCF3066.根據(jù)權(quán)利要求1-49中任何一項(xiàng)的方法，其中-Re獨(dú)立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-Ph或-CH2-Ph067.根據(jù)權(quán)利要求1-49中任何一項(xiàng)的方法，其中-Re獨(dú)立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu>-iBu、-sBu或-tBu。68.根據(jù)權(quán)利要求1-49中任何一項(xiàng)的方法，其中-Re獨(dú)立地是-Et069.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其用于合成選自下面化合物及其鹽、水合物和溶劑化物的化合物所述方法包括按下面順序的下列步驟Iil按下面順序的下列步驟使式(3)化合物與式(4)化合物在適于形成式(5)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(5)化合物；和使所述式(5)化合物在適于形成式(6)化合物的條件下反應(yīng)或(ii)下面的步驟使式(3)化合物與式(4’)化合物在適于形成式(6)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(6)化合物；使所述式(6)化合物在適于形成式(7)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(7)化合物。70.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其用于合成選自下面化合物及其鹽、水合物和溶劑化物的化合物所述方法包括按下面順序的下列步驟使式(3)化合物與式(4)化合物在適于形成式(5)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(5)化合物；使所述式(5)化合物在適于形成式(6)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(6)化合物；使所述式(6)化合物在適于形成式(7)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(7)化合物。71.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其用于合成選自下面化合物及其鹽、水合物和溶劑化物的化合物所述方法包括按下面順序的下列步驟使式(1)化合物與式(2)化合物在適于形成式(3)化合物的條件下反應(yīng)(3)任選地純化所述式(3)化合物；Iil按下面順序的下列步驟使所述式(3)化合物與式(4)化合物在適于形成式(5)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(5)化合物；和使所述式(5)化合物在適于形成式(6)化合物的條件下反應(yīng)或liil:下面的步驟使所述式(3)化合物與式(4’)化合物在適于形成式(6)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(6)化合物；使所述式(6)化合物在適于形成式(7)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(7)化合物。72.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其用于合成選自下面化合物及其鹽、水合物和溶劑化物的化合物所述方法包括按下面順序的下列步驟使式(1)化合物與式(2)化合物在適于形成式(3)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(3)化合物；使所述式(3)化合物與式(4)化合物在適于形成式(5)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(5)化合物；和使所述式(5)化合物在適于形成式(6)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(6)化合物；使所述式(6)化合物在適于形成式(7)化合物的條件下反應(yīng)任選地純化所述式(7)化合物。73.根據(jù)權(quán)利要求1-72中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(SAF-1)的反應(yīng)，當(dāng)存在時(shí)，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。74.根據(jù)權(quán)利要求1-72中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(SAF-1)的反應(yīng)，當(dāng)存在時(shí)，在包括甲苯的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。75.根據(jù)權(quán)利要求1-74中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(SAF-1)的反應(yīng)，當(dāng)存在時(shí)，在堿存在下進(jìn)行。76.根據(jù)權(quán)利要求1-74中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(SAF-1)的反應(yīng)，當(dāng)存在時(shí)，在有機(jī)堿存在下進(jìn)行。77.根據(jù)權(quán)利要求1-74中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(SAF-1)的反應(yīng)，當(dāng)存在時(shí)，在DMAP存在下進(jìn)行。78.根據(jù)權(quán)利要求1-77中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(SAF-1)的反應(yīng)，當(dāng)存在時(shí)，跟隨有下面的另外的步驟(SAF-2)用酸猝滅步驟(SAF-1)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物。79.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中在步驟(SAF-2)中使用的酸是含水的酸。80.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中在步驟(SAF-2)中使用的酸是HC1。81.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中在步驟(SAF-2)中使用的酸是HC1水溶液。82.根據(jù)權(quán)利要求1-72中任何一項(xiàng)的方法，其中；步驟(SAF-1)的反應(yīng)，當(dāng)存在時(shí)，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并且其跟隨有按下面順序的另外的步驟(SAF-2)用酸猝滅步驟(SAF-1)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物，其中在步驟(SAF-2)中的酸是含水的酸；(SAF-3)分離步驟(SAF-2)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物以提供有機(jī)部分；和(SAF-4)用堿處理步驟(SAF-3)中產(chǎn)生的有機(jī)部分。83.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中步驟(SAF-1)的反應(yīng)在包括甲苯的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。84.根據(jù)權(quán)利要求82或83的方法，其中步驟(SAF-1)的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。85.根據(jù)權(quán)利要求82或83的方法，其中步驟(SAF-1)的反應(yīng)在有機(jī)堿存在下進(jìn)行。86.根據(jù)權(quán)利要求82或83的方法，其中步驟(SAF-1)的反應(yīng)在DMAP存在下進(jìn)行。87.根據(jù)權(quán)利要求82-86中任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟(SAF-2)中使用的酸是HC1水溶液。88.根據(jù)權(quán)利要求82-87中任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟(SAF-4)中使用的堿是含水的堿。89.根據(jù)權(quán)利要求82-88中任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟(SAF-4)中使用的堿是碳酸氫Trrt.o90.根據(jù)權(quán)利要求82-88中任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟(SAF-4)中使用的堿是碳酸氫鈉。91.根據(jù)權(quán)利要求1-90中任何一項(xiàng)的方法，其中進(jìn)行任選的步驟(PURe)，當(dāng)其被提及時(shí)。92.根據(jù)權(quán)利要求91的方法，其中步驟(PURe)包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟通過(guò)過(guò)濾純化式(C)化合物的步驟；通過(guò)沉淀純化式(C)化合物的步驟；和通過(guò)重結(jié)晶純化式(C)化合物的步驟。93.根據(jù)權(quán)利要求1-92中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。94.根據(jù)權(quán)利要求1-92中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)在包括甲苯的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。95.根據(jù)權(quán)利要求1-94中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。96.根據(jù)權(quán)利要求95的方法，其中催化劑是鈀催化劑。97.根據(jù)權(quán)利要求95的方法，其中催化劑是鈀(0)催化劑。98.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其中在加入式(D)化合物之前將鈀(0)催化劑加至步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中。99.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其中在加入式⑶化合物之前在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。100.根據(jù)權(quán)利要求97-99中任何一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物與膦或亞磷酸酯在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)來(lái)制備鈀(0)催化劑。101.根據(jù)權(quán)利要求97-99中任何一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物與膦在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)來(lái)制備鈀(0)催化劑。102.根據(jù)權(quán)利要求97-99中任何一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物、膦或亞磷酸酯、和協(xié)助堿在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)來(lái)制備鈀(0)催化劑。103.根據(jù)權(quán)利要求97-99中任何一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物、膦和協(xié)助堿在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)來(lái)制備鈀(0)催化劑。104.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物與膦或亞磷酸酯在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。105.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物與膦在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。106.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物、膦或亞磷酸酯、和協(xié)助堿在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。107.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物、膦和協(xié)助堿在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)在步驟(ACAEA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。108.根據(jù)權(quán)利要求1-94中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAEA-1)包括(ACAEA-la)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物和膦或亞磷酸酯加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAEA-lb)在適于形成式(E)化合物的條件下，將式⑶化合物加至步驟(ACAEA-laa)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中。109.根據(jù)權(quán)利要求1-94中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAEA-1)包括(ACAEA-la)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物和膦加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAEA-lb)在適于形成式(E)化合物的條件下，將式⑶化合物加至步驟(ACAEA-laa)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中。110.根據(jù)權(quán)利要求1-94中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAEA-1)包括(ACAEA-laa)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物、膦或亞磷酸酯、和協(xié)助堿加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAEA-lb)在適于形成式(E)化合物的條件下，將式⑶化合物加至步驟(ACAEA-laa)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中。111.根據(jù)權(quán)利要求1-94中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAEA-1)包括(ACAEA-laa)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物、膦和協(xié)助堿加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAEA-lb)在適于形成式(E)化合物的條件下，將式⑶化合物加至步驟(ACAEA-laa)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中。112.根據(jù)權(quán)利要求100-111中任何一項(xiàng)的方法，其中鈀(II)化合物是乙酸鈀(II)。113.根據(jù)權(quán)利要求100-112中任何一項(xiàng)的方法，其中所述膦是三芳基膦。114.根據(jù)權(quán)利要求100-112中任何一項(xiàng)的方法，其中所述膦是三苯基膦或三(甲苯基)膦。115.根據(jù)權(quán)利要求100-112中任何一項(xiàng)的方法，其中所述膦是三(鄰_甲苯基)膦。116.根據(jù)權(quán)利要求100-115中任何一項(xiàng)的方法，其中協(xié)助堿，當(dāng)存在時(shí)，是有機(jī)堿。117.根據(jù)權(quán)利要求100-115中任何一項(xiàng)的方法，其中協(xié)助堿，當(dāng)存在時(shí)，是三(CV4烷基)胺。118.根據(jù)權(quán)利要求100-115中任何一項(xiàng)的方法，其中協(xié)助堿，當(dāng)存在時(shí)，是三乙胺或三丁胺。119.根據(jù)權(quán)利要求100-115中任何一項(xiàng)的方法，其中協(xié)助堿，當(dāng)存在時(shí)，是三乙胺。120.根據(jù)權(quán)利要求100-119中任何一項(xiàng)的方法，其中形成所述鈀(0)催化劑的反應(yīng)進(jìn)一步包括形成鈀(0)催化劑后將反應(yīng)混合物脫氣。121.根據(jù)權(quán)利要求1-90中任何一項(xiàng)的方法，其中進(jìn)行任選的步驟(PURE)，當(dāng)其被提及時(shí)。122.根據(jù)權(quán)利要求121的方法，其中步驟(PURe)包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟通過(guò)過(guò)濾純化所述式(E)化合物的步驟；通過(guò)沉淀純化所述式(E)化合物的步驟；通過(guò)用炭處理純化所述式(E)化合物的步驟；和通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(E)化合物的步驟。123.根據(jù)權(quán)利要求121的方法，其中步驟(PURe)包括或進(jìn)一步包括通過(guò)過(guò)濾純化所述式(E)化合物的步驟。124.根據(jù)權(quán)利要求121的方法，其中步驟(PURe)包括或進(jìn)一步包括通過(guò)沉淀純化所述式(E)化合物的步驟。125.根據(jù)權(quán)利要求121的方法，其中步驟(PURe)包括或進(jìn)一步包括通過(guò)用炭處理純化所述式(E)化合物的步驟。126.根據(jù)權(quán)利要求121的方法，其中步驟(PURe)包括或進(jìn)一步包括通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(E)化合物的步驟。127.根據(jù)權(quán)利要求122-126中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(E)化合物和過(guò)濾溶劑的混合物過(guò)濾，并收集濾液。128.根據(jù)權(quán)利要求122-126中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行形成所述式(E)化合物與過(guò)濾溶劑的混合物，過(guò)濾該混合物，并收集濾液。129.根據(jù)權(quán)利要求127或128的方法，其中在所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(E)化合物的步驟中使用的過(guò)濾溶劑包括有機(jī)溶劑。130.根據(jù)權(quán)利要求127或128的方法，其中在所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(E)化合物的步驟中使用的過(guò)濾溶劑包括乙酸乙酯。131.根據(jù)權(quán)利要求122-130中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(E)化合物的液體混合物以形成包含式(E)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物。132.根據(jù)權(quán)利要求122-130中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(E)化合物的液體混合物以形成包含所述式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并洗滌收集的沉淀物。133.根據(jù)權(quán)利要求122-130中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(E)化合物的液體混合物以形成包含所述式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并干燥收集的沉淀物。134.根據(jù)權(quán)利要求122-130中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(E)化合物的液體混合物以形成包含所述式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，洗滌收集的沉淀物，并干燥洗滌的沉淀物。135.根據(jù)權(quán)利要求122-134中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)用炭處理純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行用炭處理包含溶解的式(E)化合物的液體混合物。136.根據(jù)權(quán)利要求135的方法，其中所述炭包括活性炭。137.根據(jù)權(quán)利要求135或136的方法，其中包含溶解的式(E)化合物的液體混合物進(jìn)一步包含有機(jī)溶劑。138.根據(jù)權(quán)利要求135或136的方法，其中包含溶解的式(E)化合物的液體混合物進(jìn)一步包含包括乙酸乙酯的有機(jī)溶劑。139.根據(jù)權(quán)利要求122-134中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(E)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(E)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物。140.根據(jù)權(quán)利要求122-134中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(E)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并洗滌收集的沉淀物。141.根據(jù)權(quán)利要求122-134中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(E)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，洗滌收集的沉淀物，并干燥經(jīng)洗滌的沉淀物。142.根據(jù)權(quán)利要求122-134中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(E)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(E)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(E)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并干燥收集的沉淀物。143.根據(jù)權(quán)利要求139-142中任何一項(xiàng)的方法，其中將所述式(E)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中的步驟包括在冷卻得到的溶液以形成包含所述式(E)化合物的沉淀物的步驟之前，加熱所述式(E)化合物和重結(jié)晶溶劑的混合物的步驟。144.根據(jù)權(quán)利要求1-143中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(CAD-1)的反應(yīng)在含水的溶劑中進(jìn)行。145.根據(jù)權(quán)利要求1-143中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(CAD-1)的反應(yīng)包括使式(E)化合物與去酯化試劑在適于形成式(F)化合物的條件下反應(yīng)。146.根據(jù)權(quán)利要求1-143中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(CAD-1)的反應(yīng)包括在適于形成式(F)化合物的條件下，使式(E)化合物與去酯化試劑反應(yīng)，隨后與去酯化酸反應(yīng)。147.根據(jù)權(quán)利要求1-143中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(CAD-1)的反應(yīng)包括在適于形成式(F)化合物的條件下，使式(E)化合物與去酯化試劑反應(yīng)，隨后用去酯化酸酸化反應(yīng)混合物。148.根據(jù)權(quán)利要求147的方法，其中所述酸化是酸化至pHl-4。149.根據(jù)權(quán)利要求147的方法，其中所述酸化是酸化至pHl.7-2.7。150.根據(jù)權(quán)利要求147的方法，其中所述酸化是酸化至pH約2.2。151.根據(jù)權(quán)利要求146-150中任何一項(xiàng)的方法，其中去酯化酸是無(wú)機(jī)酸。152.根據(jù)權(quán)利要求146-150中任何一項(xiàng)的方法，其中去酯化酸包括含水的酸。153.根據(jù)權(quán)利要求146-150中任何一項(xiàng)的方法，其中去酯化酸包括含水的無(wú)機(jī)酸。154.根據(jù)權(quán)利要求146-150中任何一項(xiàng)的方法，其中去酯化酸包括含水的氫鹵酸。155.根據(jù)權(quán)利要求146-150中任何一項(xiàng)的方法，其中去酯化酸包括HC1水溶液。156.根據(jù)權(quán)利要求146-150中任何一項(xiàng)的方法，其中去酯化酸包括2MHC1水溶液。157.根據(jù)權(quán)利要求145-156中任何一項(xiàng)的方法，其中所述去酯化試劑包括堿。158.根據(jù)權(quán)利要求145-156中任何一項(xiàng)的方法，其中所述去酯化試劑包括無(wú)機(jī)堿。159.根據(jù)權(quán)利要求145-156中任何一項(xiàng)的方法，其中所述去酯化試劑包括堿金屬氫氧化物。160.根據(jù)權(quán)利要求145-156中任何一項(xiàng)的方法，其中所述去酯化試劑包括氫氧化鈉。161.根據(jù)權(quán)利要求145-156中任何一項(xiàng)的方法，其中所述去酯化試劑包括氫氧化鈉水溶液。162.根據(jù)權(quán)利要求1-92中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAA-1)的反應(yīng)，當(dāng)存在時(shí)，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。163.根據(jù)權(quán)利要求1-92中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAA-1)的反應(yīng)，當(dāng)存在時(shí)，在包括N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。164.根據(jù)權(quán)利要求1-92、162和163中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAA-1)的反應(yīng)，當(dāng)存在時(shí)，在催化劑存在下進(jìn)行。165.根據(jù)權(quán)利要求164的方法，其中催化劑是鈀催化劑。166.根據(jù)權(quán)利要求164的方法，其中催化劑是鈀(0)催化劑。167.根據(jù)權(quán)利要求166的方法，其中在加入式(D’)化合物前將鈀(0)催化劑加至步驟(ACAA-1)的反應(yīng)混合物中。168.根據(jù)權(quán)利要求166的方法，其中在加入式(D’)化合物前在步驟(ACAA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。169.根據(jù)權(quán)利要求166-168中任何一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物與膦或亞磷酸酯在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)制備鈀(0)催化劑。170.根據(jù)權(quán)利要求166-168中任何一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物與膦在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)制備鈀(0)催化劑。171.根據(jù)權(quán)利要求166-168中任何一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物、膦或亞磷酸酯、和協(xié)助堿在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)來(lái)制備鈀(0)催化劑。172.根據(jù)權(quán)利要求166-168中任何一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物、膦和協(xié)助堿在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)來(lái)制備鈀(0)催化劑。173.根據(jù)權(quán)利要求166的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物與膦或亞磷酸酯在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)在步驟(ACAA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。174.根據(jù)權(quán)利要求166的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物與膦在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)在步驟(ACAA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。175.根據(jù)權(quán)利要求166的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物、膦或亞磷酸酯和協(xié)助堿在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)在步驟(ACAA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。176.根據(jù)權(quán)利要求166的方法，其中通過(guò)使鈀(II)化合物、膦和協(xié)助堿在適于形成所述鈀(0)催化劑的條件下反應(yīng)在步驟(ACAA-1)的反應(yīng)混合物中原位制備鈀(0)催化劑。177.根據(jù)權(quán)利要求1-92、162和163中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAA-1)包括(ACAA-la)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物和膦或亞磷酸酯加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAA-lb)在適于形成式(F)化合物的條件下，將式(D’)化合物加至步驟(ACAA-laa)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中。178.根據(jù)權(quán)利要求1-92、162和163中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAA-1)包括(ACAA-la)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物和膦加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAA-lb)在適于形成式(F)化合物的條件下，將式(D’)化合物加至步驟(ACAA-laa)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中。179.根據(jù)權(quán)利要求1-92、162和163中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAA-1)包括(ACAA-laa)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物、膦或亞磷酸酯、和協(xié)助堿加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAA-lb)在適于形成式(F)化合物的條件下，將式(D’)化合物加至步驟(ACAA-laa)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中。180.根據(jù)權(quán)利要求1-92、162和163中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(ACAEA-1)包括(ACAA-laa)在適于形成鈀(0)催化劑的條件下，將鈀(II)化合物、膦和協(xié)助堿加至包含式(C)化合物的反應(yīng)混合物中；和隨后的(ACAA-lb)在適于形成式(F)化合物的條件下，將式(D’)化合物加至步驟(ACAA-laa)中產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中。181.根據(jù)權(quán)利要求100-111中任何一項(xiàng)的方法，其中鈀(II)化合物是乙酸鈀(II)。182.根據(jù)權(quán)利要求100-112中任何一項(xiàng)的方法，其中所述膦是三芳基膦。183.根據(jù)權(quán)利要求100-112中任何一項(xiàng)的方法，其中所述膦是三苯基膦或三(甲苯基)膦。184.根據(jù)權(quán)利要求100-112中任何一項(xiàng)的方法，其中所述膦是三(鄰_甲苯基)膦。185.根據(jù)權(quán)利要求100-115中任何一項(xiàng)的方法，其中協(xié)助堿，當(dāng)存在時(shí)，是有機(jī)堿。186.根據(jù)權(quán)利要求100-115中任何一項(xiàng)的方法，其中協(xié)助堿，當(dāng)存在時(shí)，是三(CV4烷基)胺。187.根據(jù)權(quán)利要求100-115中任何一項(xiàng)的方法，其中協(xié)助堿，當(dāng)存在時(shí)，是三乙胺或三丁胺。188.根據(jù)權(quán)利要求100-115中任何一項(xiàng)的方法，其中協(xié)助堿，當(dāng)存在時(shí)，是三乙胺。189.根據(jù)權(quán)利要求100-119中任何一項(xiàng)的方法，其中形成所述鈀(0)催化劑的反應(yīng)進(jìn)一步包括形成鈀(0)催化劑后將反應(yīng)混合物脫氣。190.根據(jù)權(quán)利要求1-90中任何一項(xiàng)的方法，其中進(jìn)行任選的步驟(PURf)，當(dāng)其被提及時(shí)。191.根據(jù)權(quán)利要求190的方法，其中步驟(PURf)包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟通過(guò)過(guò)濾純化式(F)化合物的步驟；通過(guò)沉淀純化式(F)化合物的步驟；和通過(guò)重結(jié)晶純化式(F)化合物的步驟。192.根據(jù)權(quán)利要求190的方法，其中步驟(PURf)包括或進(jìn)一步包括通過(guò)過(guò)濾純化式(F)化合物的步驟。193.根據(jù)權(quán)利要求190的方法，其中步驟(PURf)包括或進(jìn)一步包括通過(guò)沉淀純化式(F)化合物的步驟。194.根據(jù)權(quán)利要求190的方法，其中步驟(PURf)包括或進(jìn)一步包括通過(guò)重結(jié)晶純化式(F)化合物的步驟。195.根據(jù)權(quán)利要求191-194中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(F)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(F)化合物和過(guò)濾溶劑的混合物過(guò)濾，并收集濾液。196.根據(jù)權(quán)利要求191-194中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(F)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行形成所述式(F)化合物和過(guò)濾溶劑的混合物，過(guò)濾該混合物，并收集濾液。197.根據(jù)權(quán)利要求195或196的方法，其中在所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(F)化合物的步驟中使用的過(guò)濾溶劑包括有機(jī)溶劑。198.根據(jù)權(quán)利要求195或196的方法，其中在所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(F)化合物的步驟中使用的過(guò)濾溶劑包括四氫呋喃。199.根據(jù)權(quán)利要求191-198中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(F)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(F)化合物的液體混合物以形成包含式(F)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物。200.根據(jù)權(quán)利要求191-198中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(F)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(F)化合物的液體混合物以形成包含所述式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并洗滌收集的沉淀物。201.根據(jù)權(quán)利要求191-198中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(F)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(F)化合物的液體混合物以形成包含所述式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并干燥收集的沉淀物。202.根據(jù)權(quán)利要求191-198中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(F)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(F)化合物的液體混合物以形成包含所述式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，洗滌收集的沉淀物，并干燥洗滌的沉淀物。203.根據(jù)權(quán)利要求191-202中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(F)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(F)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(F)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物。204.根據(jù)權(quán)利要求191-202中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(F)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(F)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并洗滌收集的沉淀物。205.根據(jù)權(quán)利要求191-202中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(F)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(F)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，洗滌收集的沉淀物，并干燥洗滌的沉淀物。206.根據(jù)權(quán)利要求191-202中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(F)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(F)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(F)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并干燥收集的沉淀物。207.根據(jù)權(quán)利要求203-206中任何一項(xiàng)的方法，其中將所述式(F)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中的步驟包括冷卻得到的溶液以形成包含所述式(F)化合物的沉淀物的步驟之前，加熱所述式(F)化合物和重結(jié)晶溶劑的混合物的步驟。208.根據(jù)權(quán)利要求1-207中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(HAF-1)包括按下面順序的下列步驟(HAF-Ia)使所述式(F)化合物與亞硫酰氯(SOCl2)或草酰氯(C2O2Cl2)反應(yīng)；(HAF-Ib)使步驟(HAF-Ia)的產(chǎn)物與羥胺(NH2OH)反應(yīng)；反應(yīng)在適于形成式(G)化合物的條件下進(jìn)行。209.根據(jù)權(quán)利要求1-207中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(HAF-I)包括按下面順序的下列步驟(HAF-Ia)使所述式(F)化合物與亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)；(HAF-Ib)使步驟(HAF-Ia)的產(chǎn)物與羥胺(NH2OH)反應(yīng)；反應(yīng)在適于形成式(G)化合物的條件下進(jìn)行。210.根據(jù)權(quán)利要求1-207中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(HAF-I)包括按下面順序的下列步驟(HAF-Ia)使所述式(F)化合物與草酰氯(C2O2Cl2)反應(yīng)；(HAF-Ib)使步驟(HAF-Ia)的產(chǎn)物與羥胺(NH2OH)反應(yīng)；反應(yīng)在適于形成式(G)化合物的條件下進(jìn)行。211.根據(jù)權(quán)利要求208-210中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。212.根據(jù)權(quán)利要求208-210中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在包括乙酸異丙酯的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。213.根據(jù)權(quán)利要求208-212中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。214.根據(jù)權(quán)利要求208-212中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在有機(jī)堿存在下進(jìn)行。215.根據(jù)權(quán)利要求208-212中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(HAF-Ia)的反應(yīng)在DBU存在下進(jìn)行。216.根據(jù)權(quán)利要求208-215中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的羥胺(NH2OH)以鹽酸羥胺(NH2OH·HCl)的形式提供。217.根據(jù)權(quán)利要求208-215中任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺以羥胺水溶液或鹽酸羥胺水溶液的形式提供。218.根據(jù)權(quán)利要求208-215中任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺以羥胺水溶液的形式提供。219.根據(jù)權(quán)利要求208-215中任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺以羥胺水溶液和有機(jī)溶劑的混合物、或者鹽酸羥胺水溶液和有機(jī)溶劑的混合物的形式提供。220.根據(jù)權(quán)利要求208-215中任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺以羥胺水溶液和有機(jī)溶劑的混合物的形式提供。221.根據(jù)權(quán)利要求208-215中任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺以羥胺水溶液和THF的混合物、或者鹽酸羥胺水溶液和THF的混合物的形式提供。222.根據(jù)權(quán)利要求208-215中任何一項(xiàng)的方法，其中在步驟(HAF-Ib)中使用的羥胺以羥胺水溶液和THF的混合物的形式提供。223.根據(jù)權(quán)利要求1-222中任何一項(xiàng)的方法，其中進(jìn)行任選的步驟(PURe)，當(dāng)其被提及時(shí)。224.根據(jù)權(quán)利要求223的方法，其中步驟(PURe)包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的步驟通過(guò)過(guò)濾純化式(G)化合物的步驟；通過(guò)沉淀純化式(G)化合物的步驟；和通過(guò)重結(jié)晶純化式(G)化合物的步驟。225.根據(jù)權(quán)利要求223的方法，其中步驟(PURe)包括或進(jìn)一步包括通過(guò)過(guò)濾純化式(G)化合物的步驟。226.根據(jù)權(quán)利要求223的方法，其中步驟(PURe)包括或進(jìn)一步包括通過(guò)沉淀純化式(G)化合物的步驟。227.根據(jù)權(quán)利要求223的方法，其中步驟(PURe)包括或進(jìn)一步包括通過(guò)重結(jié)晶純化式(G)化合物的步驟。228.根據(jù)權(quán)利要求224-227中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(G)化合物和過(guò)濾溶劑的混合物過(guò)濾，并收集濾液。229.根據(jù)權(quán)利要求224-227中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行形成所述式(G)化合物和過(guò)濾溶劑的混合物，過(guò)濾該混合物，并收集濾液。230.根據(jù)權(quán)利要求228或229的方法，其中在所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(G)化合物的步驟中使用的過(guò)濾溶劑包括有機(jī)溶劑。231.根據(jù)權(quán)利要求228或229的方法，其中在所述的通過(guò)過(guò)濾純化所述式(G)化合物的步驟中使用的過(guò)濾溶劑包括乙酸乙酯。232.根據(jù)權(quán)利要求224-231中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(G)化合物的液體混合物以形成包含式(G)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物。233.根據(jù)權(quán)利要求224-231中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(G)化合物的液體混合物以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并洗滌收集的沉淀物。234.根據(jù)權(quán)利要求224-231中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(G)化合物的液體混合物以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并干燥收集的沉淀物。235.根據(jù)權(quán)利要求224-231中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)沉淀純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行冷卻包含溶解的式(G)化合物的液體混合物以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，洗滌收集的沉淀物，并干燥洗滌的沉淀物。236.根據(jù)權(quán)利要求224-235中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物。237.根據(jù)權(quán)利要求224-235中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并洗滌收集的沉淀物。238.根據(jù)權(quán)利要求224-235中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，洗滌收集的沉淀物，并干燥洗滌的沉淀物。239.根據(jù)權(quán)利要求224-235中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行將所述式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并干燥收集的沉淀物。240.根據(jù)權(quán)利要求236-239中任何一項(xiàng)的方法，其中將所述式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中的步驟包括在冷卻得到的溶液以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物的步驟前，加熱所述式(G)化合物和重結(jié)晶溶劑的混合物的步驟。241.根據(jù)權(quán)利要求224-235中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行在堿存在下將所述式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，并收集該沉淀物。242.根據(jù)權(quán)利要求224-235中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行在堿存在下將所述式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并洗滌收集的沉淀物。243.根據(jù)權(quán)利要求224-235中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行在堿存在下將所述式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，洗滌收集的沉淀物，并干燥洗滌的沉淀物。244.根據(jù)權(quán)利要求224-235中任何一項(xiàng)的方法，其中所述的通過(guò)重結(jié)晶純化所述式(G)化合物的步驟，當(dāng)存在時(shí)，如下進(jìn)行在堿存在下將所述式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中，冷卻得到的溶液以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物，收集該沉淀物，并干燥收集的沉淀物。245.根據(jù)權(quán)利要求241-244中任何一項(xiàng)的方法，其中將所述式(G)化合物溶解在重結(jié)晶溶劑中的步驟包括在冷卻得到的溶液以形成包含所述式(G)化合物的沉淀物的步驟前，在堿存在下加熱所述式(G)化合物和重結(jié)晶溶劑的混合物的步驟。246.通過(guò)權(quán)利要求1-245中任何一項(xiàng)的合成方法得到的式(G)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物。247.通過(guò)權(quán)利要求1-207中任何一項(xiàng)的合成方法得到的式(F)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物。248.通過(guò)權(quán)利要求1-143中任何一項(xiàng)的合成方法得到的式(E)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物。249.通過(guò)權(quán)利要求1-92中任何一項(xiàng)的合成方法得到的式(C)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物。250.通過(guò)權(quán)利要求1-245中任何一項(xiàng)的合成方法得到的式(G)化合物，其應(yīng)用于治療人或動(dòng)物體的方法中。251.通過(guò)權(quán)利要求1-245中任何一項(xiàng)的合成方法得到的式(G)化合物，其應(yīng)用于治療由HDAC介導(dǎo)的疾病或病癥的方法中。252.通過(guò)權(quán)利要求1-245中任何一項(xiàng)的合成方法得到的式(G)化合物在制備治療由HDAC介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。253.治療患者的由HDAC介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的通過(guò)權(quán)利要求1-245中任何一項(xiàng)的合成方法得到的式(G)化合物。全文摘要本發(fā)明涉及化學(xué)合成的一般領(lǐng)域，并且更具體來(lái)講涉及合成某些異羥肟酸化合物的方法，所述異羥肟酸化合物特別是(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨磺?；?苯基)-丙烯酰胺，還稱(chēng)為PXD101和所述方法包括例如以下步驟(SAF)磺酰胺形成；(PURC)任選的純化；(AAA)鏈烯基-酸加成，其包括(i)按下面順序的下列步驟(ACAEA)鏈烯基-羧酸酯加成、(PURE)任選的純化和(CAD)羧酸脫保護(hù)，或(ii)下面的步驟(ACAA)鏈烯基-羧酸加成；(PURF)任選的純化；(HAF)異羥肟酸形成；和(PURG)任選的純化。文檔編號(hào)C07C311/45GK101868446SQ200880116916公開(kāi)日2010年10月20日申請(qǐng)日期2008年9月23日優(yōu)先權(quán)日2007年9月25日發(fā)明者H·A·雷施,P·S·拉耶,P·里明申請(qǐng)人:托波塔吉特英國(guó)有限公司