專利名稱：17β-羥基類固醇脫氫酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物。特別地，本發(fā)明提供了能夠抑制17β-羥基類固醇脫氫 酶3型(17i3-HSD3)的化合物。前言如W003/03347、W004/110459和W099/46279中所討論的，雄激素依賴性疾病(即 由雄激素活性協(xié)助發(fā)生或發(fā)展的疾病)是公知的。這些疾病包括但不限于前列腺癌、其它 雄激素依賴性瘤如前列腺上皮內(nèi)瘤、良性前列腺增生、痤瘡、脂溢性皮炎、多毛癥、雄激素性 脫發(fā)、性早熟、腎上腺增生和多囊卵巢綜合征。雌激素依賴性疾病(即由雌激素活性協(xié)助發(fā) 生或發(fā)展的疾病)是亦公知的。它們包括但不限于乳癌、子宮內(nèi)膜異位、平滑肌瘤和性早 熟。雄激素和雌激素活性可通過分別給予雄激素受體拮抗劑或雌激素受體拮抗劑來抑制， 參見例如WO 94/26767和W096/26201。雄激素和雌激素活性還可通過已知方法抑制卵巢或 睪丸分泌來降低，參見例如 WO 90/10462,WO 91/0073UW0 91/00733 和 W086/01105。此類 抗雄激素藥的實(shí)例包括LHRH激動(dòng)劑(例如亮丙瑞林和醋酸高舍瑞林)和LHRH拮抗劑(例 如阿巴瑞克和西曲瑞克)。雄激素和雌激素活性還可通過使用酶的抑制劑來抑制雄激素或雌激素生物合成 而降低，該酶催化此類生物合成的一個(gè)或多個(gè)步驟。它們包括5 α -還原酶1型1和/或 2型的抑制劑(例如非那司提、SKF105, 657、LY191, 704、LY320, 236、度他雄胺、氟他米特、 nicalutamide、比卡魯胺)；17 α -羥化酶/C17-20分解酶的抑制劑(例如YM116、CB7630禾口 利阿唑)；以及17i3-HSD 3型和5型的抑制劑。17β-羥基類固醇脫氫酶5型的抑制劑描述 于TO 97/11162。3型和5型17 β -羥基類固醇脫氫酶的新穎抑制劑描述于WO 99/46279。哺乳動(dòng)物17 β -羥基類固醇脫氫酶(17 β -HSD)是NAD (H)或NADP (H)-依賴性酶， 其催化(除了其它反應(yīng)外)雄性和雌性性激素生物合成中的最終步驟。這些酶會(huì)轉(zhuǎn)化非活 性17-酮類固醇成為其它活性17 β -羥基形式，或者會(huì)催化17 β -羥基類固醇氧化成為非 活性17 β-酮形式。由于此激素和雄激素在17 β-羥基形式時(shí)對(duì)它們的受體具有最高親和 力，17 β -HSD酶在性類固醇激素活性的組織選擇性調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。目前，17 β-HSD酶家族的11種人成員已有描述(1_5、7、8和10-14型)。該人 17 β-HSD家族成員在它們的主要結(jié)構(gòu)方面具有小于30%的相似性。該類17 β-HSD不同 (盡管在某些情況下為重疊模式)地表達(dá)。這些不同類型的17 β-HSD在它們的底物和輔助 因子特異性方面亦不同。在培養(yǎng)物的完整細(xì)胞中，該類17 β-HSD以單向方式催化所述的反 應(yīng)例如，1、3、5和7型使用NADP (H)作為輔助因子并催化還原反應(yīng)(活化)，而2、4和8型 使用NAD(H)作為輔助因子催化氧化反應(yīng)(滅活)(參見例如Labrie et al. (2000)Trends Endocrinol Metab. ,11,421-7)。由于它們?cè)谛灶惞檀技に鼗钚缘慕M織選擇性調(diào)節(jié)中的重要作用，17 β -HSD可雌激 素敏感性病理(例如乳癌、卵巢癌、子宮癌和子宮內(nèi)膜癌)和雄激素敏感性病理(例如前列 腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、多毛癥)的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。此外，許多類型的17 β-HSD顯示 與特定的人類障礙的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。例如已經(jīng)知道17 β-HSD3與假兩性畸形的發(fā)展有關(guān)，
717 β-HSD8在多囊性腎病中發(fā)揮作用，以及17i3-HSD4與雙功能酶缺陷有關(guān)。因此，通過給 予17 β-HSD酶的特異性抑制劑治療性類固醇敏感性疾病已被提出，任選地與有效和特異 性的抗雌激素和抗雄激素組合(LabrieF et al. (1997) Steroids，62，148-58)。由于每一類型的17 β-HSD具有選擇性底物親和性、完整細(xì)胞中的定向(還原或氧 化)活化、和特定的組織分布，藥物作用的選擇性應(yīng)當(dāng)通過靶向特定17 β-HSD酶來實(shí)現(xiàn)。通 過特定17i3-HSD的分別調(diào)節(jié)，影響甚至控制雌激素和雄激素在不同靶組織中的局部和旁 分泌濃度是可能的。17 β -HSD 3型酶(17 β -HSD3)是充分表征的17 β -HSD家族成員。大多數(shù) 17 β -HSD廣泛表達(dá)于各種組織，然而，發(fā)現(xiàn)該17 β -HSD3酶幾乎唯一地表達(dá)于睪丸中。 17 β-HSD3在雄激素生物合成中具有決定性的作用。其轉(zhuǎn)化4-雄甾烯-3，17-酮(A)成為 睪丸酮(Τ)。17 β-HSD3的生理學(xué)意義是不可否認(rèn)的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，17i3-HSD3基因的突變會(huì) 導(dǎo)致胎兒睪丸中睪丸酮形成減少，因此人類雌雄間體障礙稱為男性假兩性同體(Geissler， W. Μ. et al. (1994) Nat. Genet. 7，34-9)。前列腺腫瘤在某些時(shí)間保持雄激素敏感；活性雄激素的存在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖 和分化。目前，對(duì)于前列腺癌而言，雄激素脫除是唯一有效可用的全身激素療法。17 β-HSD3 選擇性抑制劑的開發(fā)是治療雄激素依賴性疾病的治療方法(Labrie et al. (2000)Trends Endocrinol. Metab. 11,421-7)。此外，Oefelein et al.報(bào)道，GnRH 類似物不能(在 幾乎20%病例中)實(shí)現(xiàn)男人睪丸酮的閹割的水平(Oefelein，Μ. G. &Comum, R. (2000) J. Urol. 164，726-9)。為了改善前列腺癌男人對(duì)內(nèi)分泌療法的應(yīng)答率，選擇性抑制睪丸 17i3-HSD3活性可能是重要的。除了前列腺癌，許多其它雄激素敏感性疾病(即由雄激素 活性協(xié)助發(fā)生或發(fā)展的疾病)可能通過選擇性抑制17 β -HSD3活性來治療。這些流行病 包括但不限于良性前列腺增生、前列腺炎、痤瘡、脂溢性皮炎、多毛癥、雄激素性脫發(fā)、性早 熟(通常與雄激素分泌的過量有關(guān)，經(jīng)常是腎上腺起源的)、腎上腺增生和多囊卵巢綜合征 (通常與通過卵巢分泌的雄激素過量有關(guān))。此外，考慮到17i3-HSD3主要見于睪丸中，有 效抑制劑的開發(fā)對(duì)于用男用抗生育劑阻斷精子生成可能是令人感興趣的。治療雄激素和雌激素依賴性疾病的現(xiàn)有治療法包括使用糖皮質(zhì)激素阻斷腎上腺 分泌、以及使用促黃體激素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑以引起醫(yī)學(xué)閹割。兩種治療法均伴有不 期望的副作用。改進(jìn)的治療法將包括特異性抑制3型17 β -羥基類固醇脫氫酶的化合物， 同時(shí)避免其它抑制17 β _羥基類固醇脫氫酶。類固醇以及甚至非類固醇源的17 β-HSD3酶若干可逆或不可逆抑制劑在文獻(xiàn)資 料中已經(jīng)是已知的。這些抑制劑分子的特征綜述于Poirier，D. (2003)Curr. Med. Chem. 10， 453-77。例如，US-A-6，541，463公開了雄甾酮衍生的17 β -HSD3的抑制劑。這些衍生物已 通過平行固相和液相化學(xué)法合成，并且其中一些化合物顯示出比該酶的天然底物A- 二酮 (其本身用作抑制劑)高2至18-倍的抑制活性。此外，W001/42181公開了芐基四氫萘， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)與作為17 β-HSD3抑制劑的植物雌激素鷹嘴豆素(biochanin)相關(guān)。此外，WO 98/32724、WO 98/30556和W099/12540公開了 tetralone、苯并吡喃和苯并呋喃酮衍生物， 它們具有治療激素敏感性疾病的17 β -HSD抑制活性。需要開發(fā)選擇性抑制17i3_HSD3酶的化合物的需求，同時(shí)期望基本上不抑制 17 β-HSD蛋白家族的其它成員，或者性類固醇降解或活化的其它催化劑。特別地，本發(fā)明的
8目的是開發(fā)17 p—HSD3酶的選擇性抑制劑，此外該化合物沒有或者僅有純粹的對(duì)雄激素受體的拮抗性結(jié)合親和性。
本發(fā)明的各個(gè)方面定義于所附權(quán)利要求書中。
發(fā)明的概述方面
在一個(gè)方面本發(fā)明提供了式工化合物 其中
各R1＼R、Rs、R+、Rs、Rs、Ry、Rs矛口R。獨(dú)立地選自
(a)H；(b)Rls、一。C(Rls)s、一。CH(Rls)、一。CHRls、一C(Rls)s、一CH(Rls)或一CHRls其中Rls是鹵素；(C)一CN；(d)任選取代的烷基、(e)任選取代的雜烷基；(f)任選取代的芳基；(g)任選取代的雜芳基；(h)任選取代的芳基烷基；(i)任選取代的雜芳基烷基；(j)羥基；(k)烷氧基；(1)芳氧基；(m)一S。，一烷基；和(n)一N(R，+)C(。)R15，
其中R，+和R、。獨(dú)立地選自H和烴基，
其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任選取代基選自CT一6烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、CT一6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?、亞磺酰氨基、芳基和雜芳基；
其中n和p獨(dú)立地選自。和l；
X是任選的基團(tuán)，其選自。、S、S一。、S(一。)，、C一。、S(一。)，NRl6＼C一。NRl7＼N，R18，其中只16＼只，，和R18獨(dú)立地選自H和烴基，
R、。選自H和烴基，
R11選自CR、。R，。和C一。，其中R、。和R，。獨(dú)立地選自H和烴基，
R、，選自取代的5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和。的雜原子并任選具有與其稠合的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。
在一個(gè)方面本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含
(i)式工化合物
其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 和 R9 獨(dú)立地選自(a) H ； (b) R13、-OC (R13) 3、-0CH (R13) 2、-OCH2R13^-C (R13) 3、-CH (R13) 2 或-CH2R13 其中 R13 是鹵素；(c)-CN ； (d)任選取代的烷基、(e)任選取代的雜烷基；(f)任選取代的芳基；(g)任 選取代的雜芳基；(h)任選取代的芳基烷基；(i)任選取代的雜芳基烷基；(j)羥基；(k)燒 氧基；(1)芳氧基；(m) -SO2-烷基；和(n) -N (R14) C (0) R
Μ5，其中R14和R15獨(dú)立地選自H和烴基，其中(d) (e) (f) (h)和(i)的任選取代基選自烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代燒 基、羥基、C1^6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?亞磺酰氨基、芳基和雜芳基；其中η和ρ獨(dú)立地選自0和1 ；X 是任選的基團(tuán)，其選自0、S、S = 0、S( = 0)2、C = 0、S( = 0)2NR16、C = ONR17, NR18，其中R16、R17和R18獨(dú)立地選自H和烴基，Rltl選自H和烴基，R11選自CR19R20和C = 0，其中R19和R20獨(dú)立地選自H和烴基，R12選自取代的5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和0的雜原子 并任選具有與其稠合的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。(ii)任選地與藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑混合。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了用于醫(yī)藥的化合物，其中該化合物是式I化合物 其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 和 R9 獨(dú)立地選自(a)H ； (b) R13、-OC (R13) 3、-OCH(R13) 2、-0CH2R13、-C (R13) 3、-CH (R13) 2 或-CH2R13 其中 R
vI 3
是鹵素；(c)-CN ； (d)任選取代的烷基、(e)任選取代的雜烷基；⑴任選取代的芳基；(g)任 選取代的雜芳基；(h)任選取代的芳基烷基；(i)任選取代的雜芳基烷基；(j)羥基；(k)烷 氧基；(1)芳氧基；(m) -SO2-烷基；和(n) -N (R14) C (0) R
ν15'其中R14和R15獨(dú)立地選自H和烴基，其中(d) (e) (f) (h)和⑴的任選取代基選自烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷 基、羥基、C1^6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、 亞磺酰氨基、芳基和雜芳基；其中η和ρ獨(dú)立地選自0和1 ；X 是任選的基團(tuán)，其選自0、S、S = 0、S( = 0)2、C = 0、S( = 0)2NR16、C = ONR17, NR18，其中R16、R17和R18獨(dú)立地選自H和烴基，Rltl選自H和烴基，R11選自CR19R20和C = 0，其中R19和R20獨(dú)立地選自H和烴基，R12選自取代的5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和0的雜原子 并任選具有與其稠合的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了化合物在制備醫(yī)藥中的用途，該醫(yī)藥(i)用于治療雄激素依賴性疾病或雌激素依賴性疾病，或(ii)用于治療選自下列的病癥或疾病前列腺癌、雄激素依賴性瘤、良性前列腺 增生、前列腺上皮內(nèi)瘤、雄激素性脫發(fā)、多毛癥、多囊性卵巢綜合征和痤瘡；或
或

(iii)用于治療與17β-HSD (優(yōu)選17 β-HSD 3型)相關(guān)的病癥或疾??；或
(iv)用于治療與不利的17β-HSD(優(yōu)選17 β-HSD 3型)水平相關(guān)的病癥或疾??；
(ν)用于調(diào)節(jié)17 β -HSD (優(yōu)選17 β -HSD 3型)活性；或 (vi)用于抑制17 β -HSD (優(yōu)選17 β -HSD 3型)活性； 其中該化合物具有式I
R
/NR10 Rn
R12
其中
各禮、&、R3 > R4 > R5 > R6 > R7 > R8和R9獨(dú)立地選自
(a) H ； (b) R13、-OC (R13) 3、-OCH (R13) 2、-OCH2R13^-C (R13) 3、-CH (R13) 2 或-CH2R13 其中 R是鹵素；(c)-CN ； (d)任選取代的烷基、(e)任選取代的雜烷基；⑴任選取代的芳基；(g)任 選取代的雜芳基；(h)任選取代的芳基烷基；(i)任選取代的雜芳基烷基；(j)羥基；(k)烷 氧基；(1)芳氧基；(m) -SO2-烷基；和(n) -N (R14) C (0) R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自H和烴基，其中(d) (e) (f) (h)和(i)的任選取代基選自烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷 基、羥基、C1^6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?、 亞磺酰氨基、芳基和雜芳基；其中η和ρ獨(dú)立地選自0和1 ；X 是任選的基團(tuán)，其選自0、S、S = 0、S( = 0)2、C = 0、S( = 0)2NR16、C = ONR17, NR18，其中R16、R17和R18獨(dú)立地選自H和烴基，Rltl選自H和烴基，R11選自CR19R2tl和C = 0，其中R19和R2tl獨(dú)立地選自H和烴基，R12選自取代的5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和0的雜原子 并任選具有與其稠合的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。一勝優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明涉及與來自天然先導(dǎo)物17 β-羥基類固醇脫氫酶3型酶(17i3_HSD3)的性 類固醇的生物合成有關(guān)的酶的新穎抑制化合物，涉及它們的鹽、包含這些化合物的藥物制 劑、以及制備這些化合物的方法。此外，本發(fā)明涉及所述抑制劑的治療用途，特別是它們用 于治療或預(yù)防雄激素依賴性疾病或障礙，例如需要抑制17 β -HSD 3型酶和/或需要調(diào)節(jié)內(nèi) 源性睪丸酮濃度的疾病或障礙。該抑制劑的制藥用途可減少雄激素例如睪丸酮和雙氫睪丸 酮的天然生成，從而有利地治療通過雄激素活性來促進(jìn)的發(fā)生或進(jìn)展的那些疾病。由于經(jīng)3 型酶催化的反應(yīng)所形成的雄激素是雌激素的前體，本發(fā)明還適用于通過雌激素活性來促進(jìn) 的發(fā)生或進(jìn)展的那些疾病。本發(fā)明化合物的另一優(yōu)點(diǎn)在于它們可能是體內(nèi)有效的17 β -HSD抑制劑。本發(fā)明的一些化合物就其可以口服有效方面而言亦是有利的。發(fā)明的詳細(xì)方面如前面提及的，在一個(gè)方面本發(fā)明提供了上文定義的式I化合物。如前面提及的，在一個(gè)方面本發(fā)明提供了 一種藥物組合物，其包含(i)上文定義的式I化合物(ii)任選地與藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑混合。如前面提及的，在一個(gè)方面本發(fā)明提供了用于醫(yī)藥的上文定義的式I化合物。如前面提及的，在一個(gè)方面本發(fā)明提供了上文定義的式I化合物，以用于治療與 17 β-HSD相關(guān)的病癥或疾病。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了上文定義的式I化合物，以用于治療與不利的17 β -HSD 水平相關(guān)的病癥或疾病。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了上文定義的式I化合物，以用于調(diào)節(jié)17 β -HSD活性。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了上文定義的式I化合物，以用于抑制17 β -HSD活性。為易于參閱，本發(fā)明的這些和其它方面現(xiàn)在適當(dāng)?shù)男」?jié)標(biāo)題中討論。然而，各節(jié)項(xiàng) 下的教導(dǎo)并非必定限于各個(gè)具體的小節(jié)。
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優(yōu)詵的方面如前面提及的，在一個(gè)方面本發(fā)明提供了 一種化合物。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了式I化合物 其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 和 R9 獨(dú)立地選自(a) H ； (b) R13、-OC (R13) 3、-0CH (R13) 2、-OCH2R13^-C (R13) 3、-CH (R13) 2 或-CH2R13 其中 R13 是鹵素；(c)-CN ； (d)任選取代的烷基、(e)任選取代的雜烷基；⑴任選取代的芳基；(g)任 選取代的雜芳基；(h)任選取代的芳基烷基；(i)任選取代的雜芳基烷基；(j)羥基；(k)烷 氧基；(1)芳氧基；(m) -SO2-烷基；和(n) -N (R14) C (0) R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自H和烴基，其中(d) (e) (f) (h)和⑴的任選取代基選自烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷 基、羥基、C1^6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?、 亞磺酰氨基、芳基和雜芳基；其中η和ρ獨(dú)立地選自0和1 ；X 是任選的基團(tuán)，其選自0、S、S = 0、S( = 0)2、C = 0、S( = 0)2NR16、C = ONR17, NR18，其中R16、R17和R18獨(dú)立地選自H和烴基，Rltl選自H和烴基，R11選自CR19R20和C = 0，其中R19和R20獨(dú)立地選自H和烴基，R12選自取代的5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和0的雜原子 并任選具有與其稠合的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。本文所使用的術(shù)語“烴基”是指至少包含C和H的基團(tuán)，并且可以任選包含一個(gè)或 多個(gè)其它適合的取代基。此類取代基的實(shí)例可包括鹵素、烷氧基、硝基、烷基、環(huán)狀基團(tuán)等。 除了取代基可能是環(huán)狀基團(tuán)以外，取代基可以結(jié)合形成環(huán)狀基團(tuán)。如果烴基含有多于一個(gè) 的C，那么這些碳不必相互連接。例如，至少兩個(gè)碳可以通過適合的元素或基團(tuán)連接。因此， 該烴基可以含有雜原子。適合的雜原子對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見，例如包括硫、氮 和氧。烴基的非限制性實(shí)例是酰基。典型的烴基是烴基團(tuán)。這里使用的術(shù)語“烴”是指烷基、烯基、炔基中的任何一種， 該組可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，或者是指芳基基團(tuán)。術(shù)語烴還包括任選被取代的那些基 團(tuán)。如果該烴是其上具有取代基的支鏈結(jié)構(gòu)，那么該取代可以是在烴主鏈上或在支鏈上；或 者，所述取代可以既在烴主鏈上，又在支鏈上。
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在本發(fā)明的一些方面，一個(gè)或多個(gè)烴基獨(dú)立地選自任選取代的烷基、任選取代的 商代燒基、芳基、燒基芳基、燒基芳基燒基禾口烯基。在本發(fā)明的一些方面，一個(gè)或多個(gè)烴基獨(dú)立地選自=C1-Cltl烷基例如C1-C6烷基，以 及C1-C3烷基。典型的烷基包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C7烷基和C8烷基。在本發(fā)明的一些方面，一個(gè)或多個(gè)烴基獨(dú)立地選自芳基、烷基芳基、烷基芳基烷 基、-(CH2) HQ-芳基、-(CH2) Htl-Ph、(CH2) Htl-Ph-CHtl 烷基、-(CH2) ^5-Ph、(CH2) Η-Ph-Cn 烷 基、-(CH2)H-Ptu (CH2)H-Ph-C1^ 烷基、-CH2-Ph 和-CH2-Ph-C (CH3) 3。該芳基可含有雜原子。 因此該芳基或者一個(gè)或多個(gè)芳基可以是碳環(huán)，或者還可以是雜環(huán)。典型的雜原子包括0、N 和S，特別是N。在本發(fā)明的一些方面，一個(gè)或多個(gè)烴基獨(dú)立地選自^(CH2)1,-環(huán)烷 基、-(CH2) Htl-CHtl 環(huán)烷基、-(CH2)卜7-(3_7 環(huán)烷基、-(CH2) ^5-C3-S 環(huán)烷基、_ (CH2)卜3-(3_5 環(huán)烷基 和-CH2-C3環(huán)烷基。在本發(fā)明的一些方面，一個(gè)或多個(gè)烴基獨(dú)立地選自烯基。典型的烯基包括C1-Cltl 烯基、C1-C6烯基、C1-C3烯基，例如Cp C2、C3> C4、C5、C6或C7烯基。在優(yōu)選的方面，該烯基含 有1、2或3個(gè)C = C鍵。在優(yōu)選的方面，該烯基含有1個(gè)C = C鍵。在一些優(yōu)選的方面，至 少一個(gè)C = C鍵或者該僅有的C = C鍵為該烯鏈的末端C，即該鍵在環(huán)系統(tǒng)的鏈的遠(yuǎn)端。在本發(fā)明的一些方面，一個(gè)或多個(gè)烴基獨(dú)立地選自含氧烴基。一個(gè)特別的烴基是含氧烴基。本文所使用的術(shù)語“含氧烴基”是指至少包含C、H 和0的基團(tuán)，并且可以任選包含一個(gè)或多個(gè)其它適合的取代基。此類取代基的實(shí)例包括鹵 素-、烷氧基-、硝基-、烷基、環(huán)狀基團(tuán)等。除了取代基可能是環(huán)狀基團(tuán)以外，取代基可以結(jié) 合形成環(huán)狀基團(tuán)。如果含氧烴基含有有多于一個(gè)的C，那么這些碳不必相互連接。例如，至 少兩個(gè)碳可以通過適合的元素或基團(tuán)連接。因此，該含氧烴基可以含有雜原子。適合的雜 原子對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見，例如包括包括硫和氮。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該含氧烴基是烴氧基(oxyhydrocarbongroup)。這里，術(shù)語“烴氧基”是指烷氧基、烯氧基、炔氧基或芳氧基中的任何一個(gè)，所述烷 氧基、烯氧基和炔氧基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。術(shù)語烴氧基還包括任選被取代的那些基 團(tuán)。如果烴氧基是其上具有取代基的支鏈結(jié)構(gòu)，那么該取代可以是在烴主鏈上或在支鏈上； 或者，所述取代可以既在烴主鏈上，又在支鏈上。通常，該含氧烴基具有式Ch6CK例如Ch3O)。Ri=Rg如本文討論的，各禮、R2、R3> R4> R5> R6> R7> R8和R9獨(dú)立地選自(a) H ； (b) R13、-OC (R13) 3、-0CH (R13) 2、-OCH2R13^-C (R13) 3、-CH (R13) 2 或-CH2R13 其中 R13 是鹵素；(c)-CN ； (d)任選取代的烷基；(e)任選取代的雜烷基；⑴任選取代的芳基；(g)任 選取代的雜芳基；(h)任選取代的芳基烷基；(i)任選取代的雜芳基烷基；(j)羥基；(k)烷 氧基；⑴芳氧基；(Hi)-SO2-烷基；和(n)-N (R14) C (O)R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自H和烴基，其中(d) (e) (f) (h)和⑴的任選取代基選自烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷
基、羥基、C1^6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?br> 14亞磺酰氨基、芳基和雜芳基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，各禮、R2、R3> R4> R5> R6> R7> R8和R9獨(dú)立地選自(a)H 和(b) R13、-OC (R13) 3、-OCH(R13) 2、_0CH2R13、-C (R13) 3、-CH(R13) 2 或-CH2R13,其中 R13 是鹵
ο在一個(gè)優(yōu)選的方面，R13是Cl或F。在一個(gè)優(yōu)選的方面，(b)是F、Cl、-0CF3、-OC HF2, -OCH2F, -CF3> -CHF2 或 _CH2F。在一個(gè)優(yōu)選的方面，(b)是F、Cl或0CF3。在一個(gè)優(yōu)選的方面，各禮、R2、R3> R4> R5> R6> R7> R8和R9獨(dú)立地選自F、Cl,-OCF3> -O CHF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2 或-CH2F。在一個(gè)優(yōu)選的方面，各隊(duì)、1 2、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7、1 8和R9獨(dú)立地選自F、C1或0CF3。R1在一個(gè)優(yōu)選的方面，R1選自(b) R13、-OC (R13) 3、-OCH(R13) 2、-OCH2R13、-C (R13) 3、-CH( R丄或-CH2R13其中R13是鹵素；(c)-CN ； (d)任選取代的烷基；(e)任選取代的雜烷基；(f) 任選取代的芳基；(g)任選取代的雜芳基；(h)任選取代的芳基烷基；(i)任選取代的雜芳 基烷基；(j)羥基；(k)烷氧基；(1)芳氧基；(Hi)-SO2-烷基；和(n)-N (R14) C (O)R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自H和烴基，其中(d) (e) (f) (h)和⑴的任選取代基選自烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷 基、羥基、C1^6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?、 亞磺酰氨基、芳基和雜芳基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R1是H。在高度優(yōu)選的方面，R1是H或Cl。R2R2 選自(a) H ； (b) R13、-OC (R13) 3、-OCH (R13) 2、-OCH2R13、-C (R13) 3、-CH (R13) 2 或-CH2R13 其中R13是鹵素；(c)-CN ； (d)任選取代的烷基；(e)任選取代的雜烷基；(f)任選取代的芳 基；(g)任選取代的雜芳基；(h)任選取代的芳基烷基；(i)任選取代的雜芳基烷基；(j)羥 基；(k)烷氧基；(1)芳氧基；(m) -SO2-烷基；和(n) -N (R14) C (0) R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自H和烴基，其中(d) (e) (f) (h)和⑴的任選取代基選自烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷 基、羥基、C1^6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?、 亞磺酰氨基、芳基和雜芳基；在優(yōu)選的方面，R2是H。R3在一個(gè)優(yōu)選的方面，R3選自 R13、-OC (R13) 3、-OCH(R13) 2、_0CH2R13、-C (R13) 3、-CH (R13) 2 或-CH2R13，其中R13是鹵素。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R3選自R13和-OC(R13)3，其中R13是鹵素。在高度優(yōu)選的方面，R3是Cl或0CF3。Ri=Rz在一個(gè)優(yōu)選的方面，R4是H。
150145
0146
0147
0148
0149
0150 -CH (R
0151
0152
0153
0154 R6和 "0155 0156
C = ONR17, NR18，其中R16、R17和R18獨(dú)立地選自H和烴基。
-個(gè)優(yōu)選的方面，R5是H。 -個(gè)優(yōu)選的方面，R6是H。 -個(gè)優(yōu)選的方面，R7是H。 -個(gè)高度優(yōu)選的方面，各R4、R5> R6和R7是H。
在-在-在-在-Es
在一個(gè)優(yōu)選的方面，R8 選自(a) H ； (b) R13、-OC (R13) 3>-OCH (R13) 2、-OCH2R13、-C (R13) 3、 13)2或-CH2R13，其中R13是鹵素； 在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，R8H或F。 在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，R8是H。 在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，R8是F。
在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，R1是H或Cl，R3是Cl或OCF3, R8是H或F，以及R2、R4、R5、 R7各自是H。 X
如本文討論的，X是任選的基團(tuán)，其選自:0、S、S = 0、S( = 0)2、C = 0、S( = 0)2NR16、
0157
0158
接
"0159 0160 0161 0162
0163
0) 2nr
0164
0165
0166
0167
0168 0169
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，術(shù)語"任選基團(tuán)"表示X可以代表一個(gè)鍵。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，基團(tuán)S ( = 0)2殿16和C = ONR17可以在環(huán)之間以任一方向連
(R1-R5) Ph-(CH2) n-S( = 0) 2_NR16_ (CH2) p_Ph (R6-R9) (R1-R5) Ph-(CH2) n-NR16-S( = 0) 2-(CH2) p_Ph (R6-R9) (R1-R5) Ph-(CH2) n-C( = 0)-NR17-(CH2) p_Ph (R6-R9)或 (R1-R5) Ph-(CH2) n-NR17-C( = 0) - (CH2) p_Ph (R6-R9)
在一個(gè)方面，X是存在的，并且相應(yīng)地X選自0、S、S = 0、S( = 0)2、C = 0、S(= 、C = ONR17, NR18，其中R16、R17和R18獨(dú)立地選自H和烴基。 在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，X是0。 在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，X是0，η是0并且ρ是0。 Eie^-Sn 禾口
如本文討論的，R16、R17和R18獨(dú)立地選自H和烴基。 在一個(gè)優(yōu)選的方面，R16、R17和R18獨(dú)立地選自H、烷基和酰基。 在一個(gè)優(yōu)選的方面，R16、R17和R18獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基(例如C1-C6烷基，以 及C1-C3燒基，包括C1燒基、C2燒基、C3燒基、C4燒基、C5燒基、C7燒基禾口 C8燒基)禾口 C1-C10 酰基(例如C1-C6?；鶊F(tuán)，以及C1-C3?；鶊F(tuán)，包括C1?；2?；?、C3?；4?；?、C5 酰基、C7?；虲8?；?。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，R16、R17和R18獨(dú)立地選自H和Me。 η禾口 ρ
η禾口 ρ是1，提供X與苯環(huán)之間的亞甲基連接。 優(yōu)選的η和/或ρ是0。
因此，在一個(gè)優(yōu)選的方面，η是0。在一個(gè)優(yōu)選的方面，ρ是0。在一個(gè)優(yōu)選的方面， η是0并且ρ是0。
16
R1O在一個(gè)優(yōu)選的方面，Rltl選自H、烷基和?；鶊F(tuán)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，Rltl選自H、_C( = 0)C「C10烷基(例如_C( = 0) C1-C6烷基，以 及-c( = OK1-C3 烷基，包括-C ( = OK1 烷基、-c( = o)c2 烷基、-c( = o)c3 烷基、-c( = 0) C4烷基、-c ( = 0) C5烷基、-c ( = 0) C7烷基和-C ( = 0) C8烷基)和C1-C10烷基(例如C1-C6 焼基，以及C1-C3焼基，包括C1焼基、C2焼基、C3焼基、C4焼基、C5焼基、C7焼基禾口 C8焼基)ο在一個(gè)優(yōu)選的方面，Rltl選自H和C1-Cltl烷基(例如C1-C6烷基，以及C1-C3烷基，包 括C1焼基、C2焼基、C3焼基、C4焼基、C5焼基、C7焼基禾口 C8焼基)O優(yōu)選地，R10選自H、-C ( = 0) C1-C6烷基和Cf6烷基優(yōu)選地，Rltl選自H和Cp6烷基優(yōu)選地，Rltl選自H和Me在一個(gè)優(yōu)選的方面，R10選自H、甲基(-CH3)和乙酰基(-CO-CH3)基團(tuán)。優(yōu)選地，R1。選自H和Me。優(yōu)選地，R1。是H。如本文討論的，本發(fā)明化合物可呈鹽形式。NRltl可呈鹽形式，例如鹽酸鹽。R11如本文討論的，R11選自CR19R20和C = 0，其中R19和R20獨(dú)立地選自H和烴基，在一個(gè)優(yōu)選的方面，R11是CR19R2tl，其中R19和R2tl獨(dú)立地選自H和烴基。在一個(gè)優(yōu) 選的方面，R19和R2tl中的至少一個(gè)是烴基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R11是C = 0。優(yōu)選地，R19和R2tl獨(dú)立地選自H、烷基、烯基和烷基芳基基團(tuán)。在一個(gè)優(yōu)選的方面， R19和R2tl中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自烷基、烯基和烷基芳基基團(tuán)。優(yōu)選地，R19和R2tl獨(dú)立地選自H、C1^6烷基、C1^6烯基和CV6烷基苯基基團(tuán)。在一個(gè) 優(yōu)選的方面，R19和R2tl中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自C1^烷基、CV6烯基和Cp6烷基苯基基團(tuán)。
優(yōu)選地，R19 和 R2tl 獨(dú)立地選自 H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH = CH2 和 _CH2_Ph。 在一個(gè)優(yōu)選的方面，R19和R2。中的至少一個(gè)選自-CH3、-CH2CH3> -CH2CH2CH3^ -CH2CH = CH2 和-CH2-Ph。優(yōu)選地，R19 和 R2tl 獨(dú)立地選自 H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH = CH2 和-CH2-Ph。在 一個(gè)優(yōu)選的方面，R19和R2tl中的至少一個(gè)選自-CH3、-CH2CH2CH3^ -CH2CH = CH2和-CH2-Ph。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R2tl是 H 并且 R19 選自 H、-CH3、-CH2CH3、_CH2CH2CH3、-CH2CH = CH2 和-CH2-Ph。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R19和R2tl中的至少一個(gè)選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH =CH2 和-CH2-Ph。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R20 是 H 并且 R19 選自 H、-CH3> -CH2CH2CH3^ -CH2CH = CH2和-CH2-Ph。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R19和R2tl中的至少一個(gè)選自-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH = CH2 禾Π -CH2-Ph。在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，R20是 H 并且 R19 選自-CH3、_CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH = CH2和-CH2-Ph。在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，R20是H并且R19選自-CH3、-CH2CH2CH3^ -CH2CH = CH2 禾Π -CH2-Ph。在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，R20是H并且R19選自-CH3和_CH2CH3。在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，R20是H并且R19是_CH3。在一個(gè)高度優(yōu)選的方面，R20是H并且R19是-CH2CH3。R12
如本文討論的，R12選自5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和0 的雜原子并任選具有與其稠合的其它環(huán)。由"5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè) 選自N、S和0的雜原子"可理解為，其表示含碳和任選的N、S和0的環(huán)，并且其中成員的總 數(shù)(碳和任選的N、S和0)為5或6。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是取代的芳基環(huán)，該芳基環(huán)任選具有與其稠合的其它環(huán)，并 且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是取代的碳環(huán)，該碳環(huán)任選具有與其稠合的其它環(huán)，并且其 中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是取代的6員碳環(huán)，該碳環(huán)任選具有與其稠合的其它環(huán)，并 且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是取代的苯環(huán)，該苯環(huán)任選具有與其稠合的其它環(huán)，并且其 中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是取代的雜環(huán)，該雜環(huán)任選具有與其稠合的其它環(huán)，并且其 中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述雜環(huán)含有碳和氮。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述雜環(huán)含有碳和唯一一個(gè)氮。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是取代的吡咯環(huán)，該吡咯環(huán)任選具有與其稠合的其它環(huán)，并 且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是任選取代的吡咯烷酮，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基 選自烴基。優(yōu)選地，該吡咯烷酮是2-吡咯烷酮。優(yōu)選地，該吡咯烷酮是未取代的。優(yōu)選地， 該吡咯烷酮是未取代的2-吡咯烷酮。優(yōu)選地，與R12的環(huán)稠合的該任選的其它環(huán)獨(dú)立地選自5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)任選 含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和0的雜原子。優(yōu)選地，與R12的環(huán)稠合的該任選的其它環(huán)是含有 一個(gè)或多個(gè)氧原子的5元碳環(huán)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是下式的取代基團(tuán)
其中一一是與R11和所述取代基連接的點(diǎn), 在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是下式的取代基團(tuán)其中是與R11連接的點(diǎn)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是下式的取代基團(tuán) 在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是下式的取代基團(tuán) 其中是與R11連接的點(diǎn)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是下式的取代基團(tuán)
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在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是下式的取代基團(tuán) 其中是與R11連接的點(diǎn)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是下式的取代基團(tuán) 其中一一是與R11連接的點(diǎn)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是選自下式的取代基團(tuán)
其中一一是與R11連接的點(diǎn)。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，R12是選自下式的取代基團(tuán)
20丨優(yōu)選地，R21和R22獨(dú)立地選自H、甲基和苯基。其中一一是與R11連接的點(diǎn)，并且其中該一個(gè)或多個(gè)取代基選自酰胺基、烷基、烷氧基和鹵素， 優(yōu)選地，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NR21-C0-R22、C1,烷基、C1,烷氧基和鹵素， 其中R21和R22獨(dú)立地選自H和烴基，并且其中R21和R22可以連接形成吡咯烷酮環(huán) 優(yōu)選地，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NR21-C0-R22、C1,烷基、C1,烷氧基和鹵素， 其中R21和R22獨(dú)立地選自H和烴基。 優(yōu)選地，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NR21-CO-R2PCV3烷基、C"烷氧基和鹵素，其 中R21和R22獨(dú)立地選自H和烴基，且其中R21和R22可以連接形成吡咯烷酮環(huán)， 優(yōu)選地，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NR21-CO-R2PCV3烷基、C"烷氧基和鹵素，其 中R21和R22獨(dú)立地選自H和烴基， 優(yōu)選地，R21和R22獨(dú)立地選自H、苯基和C1,烷基，其中R21和R22可以連接形成 吡咯烷酮環(huán)，或 優(yōu)選地，R21和R22獨(dú)立地選自H、苯基和C1,烷基，或f 優(yōu)選地，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NEt-C0_Me、2-吡咯烷酮、-NMe-CO-Me, -NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me 禾口 -Cl參優(yōu)選地，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NEt-CO-Me、-匪e-CO-Me、-NH-CO-Me、-NH-CO -Ph、-NMe-CO-Me、-OMe、-Me 禾口 -Cl參優(yōu)選地，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、_匪e-CO-Me、-OMe、-M e 和-Cl優(yōu)選地，該R12的環(huán)與其它環(huán)稠合，該稠合的環(huán)一起含有6個(gè)或更多個(gè)成員，優(yōu)選6 至10個(gè)成員。在一個(gè)方面，該R12的環(huán)選自苯基、呋喃、嘧啶、卩比啶和噻吩。在一個(gè)方面，該R12的 環(huán)選自苯基、嘧啶、吡啶和噻吩。優(yōu)選地，該R12的環(huán)是苯基。在優(yōu)選的方面，R12選自取代的5或6元碳環(huán)，其中該一個(gè)或多個(gè)取代基選自酰胺
基、烷基、烷氧基和鹵素。在優(yōu)選的方面，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-ΝΚ2「α)-Κ22、(ν (1烷基、C1,烷氧基和鹵 素，其中R21和R22獨(dú)立地選自H和烴基，并且其中R21和R22可以連接形成吡咯烷酮環(huán)。在 優(yōu)選的方面，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NR21-CO-R2PCVici烷基、C1,烷氧基和鹵素，其中R
和R22獨(dú)立地選自H和烴基 在優(yōu)選的方面，在優(yōu)選的方面，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NR21-C0-R22、C1^3烷基、C"烷氧基和商 素，其中R21和R22獨(dú)立地選自H和烴基，并且其中R21和R22可以連接形成吡咯烷酮環(huán)。在優(yōu) 選的方面，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NR21-CO-R22、C1^3烷基、CV3烷氧基和鹵素，其中R21和 R22獨(dú)立地選自H和烴基。優(yōu)選地，R21和R22獨(dú)立地選自H、苯基和C1,烷基，其中R21和R22可以連接形成批 咯烷酮環(huán)。優(yōu)選地，R21和R22獨(dú)立地選自H、苯基和C1,烷基。優(yōu)選地，R21和R22獨(dú)立地選自H、甲基和苯基。優(yōu)選地，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NEt-C0_Me、2-吡咯燒酮、-匪e-CO-Me、-NH-CO -Me、-NH-CO-Ph、-匪e-CO-Me、-OMe、-Me和-Cl。優(yōu)選地，該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NEt-CO-Me、-匪e-CO-Me、-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、_匪e-CO-Me、-OMe、-Me 和-Cl。優(yōu)選地，該一個(gè)或多 個(gè)取代基選自-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-We-CO-Me、-OMe、-Me 和-Cl。優(yōu)詵的方面在優(yōu)選的方面，本發(fā)明化合物是具有式II的化合物
式II
Z1 1
RIR
本發(fā)明化合物是具有式III的化合物
/R8
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明化合物是具有式V的化合物 在優(yōu)選的方面，本發(fā)明化合物是具有式IV的化合物 在優(yōu)選的方面，本發(fā)明化合物是具有式VII的化合物
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明化合物是具有式VIII的化合物 R3^ZR8 在優(yōu)選的方面，本發(fā)明化合物是具有式VIII的化合物

其中R12是選自下式的取代基團(tuán)
式 VIII 其中是與R11連接的點(diǎn)。在優(yōu)選的方面，本發(fā)明化合物是具有式VIIIa的化合物
其中R12是選自下式的取代基團(tuán) 其中一一是與R11連接的點(diǎn),
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明化合物是具有式VIIIb的化合物
其中R8選自F和H(優(yōu)選H) 其中R12是選自下式的取代基團(tuán)其中----是與R11連接的點(diǎn)，并且該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NEt-C0-Me、2-吡咯 烷酮、-We-CO-Me、-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-We-CO-Me、-OMe、-Me 和-Cl。優(yōu)選地，該-個(gè)或多個(gè)取代基選自-NEt-CO-Me、-We-CO-Me、-NH-CO-Me、-NH-CO-Ph、-We-CO-Me、-OMe、-Me 和-Cl。在高度優(yōu)選的方面，所述化合物選自下列化合物 其它方面對(duì)于一些應(yīng)用，優(yōu)選地，所述化合物具有可逆作用。對(duì)于一些應(yīng)用，優(yōu)選地，所述化合物具有不可逆作用。本發(fā)明化合物可以是鹽的形式。本發(fā)明還涵蓋了用于制備本發(fā)明化合物的新穎中間體。例如，本發(fā)明涵蓋了用于 化合物的新穎醇前體。本發(fā)明還包括了包括用于合成本發(fā)明化合物的前體的方法。本發(fā)明化合物可以具有除了這里所示環(huán)體系的那些取代基以外的取代基。此外， 這里的環(huán)體系以通式給出，并且應(yīng)該照此來解釋。給定環(huán)成員上沒有任何具體顯示的取代 基，則表明該環(huán)成員可以被任何部分取代，其中H僅僅是一個(gè)例子。各個(gè)環(huán)體系可以含有一 個(gè)或多個(gè)不飽和度，例如在某些方面，環(huán)體系的一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族環(huán)。各個(gè)環(huán)體系可以是 碳環(huán)或者可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。本發(fā)明化合物，尤其是本發(fā)明化合物的環(huán)體系可以含有除本文所示的那些取代基 以外的取代基。舉例而言，這些其它取代基可以是下列之中的一個(gè)或多個(gè)一個(gè)或一個(gè)或多 個(gè)鹵代基團(tuán)、一個(gè)或多個(gè)0基、一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)氨基、一個(gè)或多個(gè)含硫基團(tuán)、一 個(gè)或多個(gè)烴基_例如含氧烴基。在一般術(shù)語中，本發(fā)明化合物的環(huán)體系可含有各種非干擾(non-interfering)取 代基。尤其是，該環(huán)體系可含有一個(gè)或多個(gè)羥基、烷基(尤其是低級(jí)(C1-C6)烷基，例如甲
32基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和其它戊基異構(gòu)體以及正己基和 其它己基異構(gòu)體)、烷氧基(尤其是低級(jí)(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、 炔基(例如乙炔基)或鹵素(例如氟取代基)。羥基類固醇脫氫酶17 β羥基類固醇脫氫酶可以簡稱為“17 β-HSD”。在本發(fā)明的一些方面，17 β-HSD優(yōu)選是17 β-HSD 3型。羥基類固醇脫氫酶抑制作用據(jù)信，與17i3-HSD活性相關(guān)的某些疾病病癥歸因于4-雄烯-3，17-酮(A)到睪 丸酮⑴的轉(zhuǎn)化。在與17 β-HSD活性相關(guān)的病癥中，人們希望抑制17 β-HSD活性特別是 17 3-HSD3 活性。這里，術(shù)語“抑制”包括減小和/戎消除和/或屏蔽和/ 一或防止17 β -HSD的有
害作用。HSD抑制劑根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物能用作17 β -HSD抑制劑。這里，本文所使用的關(guān)于本發(fā)明化合物的術(shù)語“抑制劑”是指能夠抑制17 β-HSD 活性(例如減小和/或消除和/或屏蔽和/或防止17 β -HSD的有害作用)的化合物。 17 β -HSD抑制劑可以起拮抗劑作用?；衔镆种?7 β羥基類固醇脫氫酶活性的能力可使用實(shí)施例部分提供的適宜的 生物學(xué)分析法來評(píng)價(jià)。應(yīng)注意，本發(fā)明化合物除了抑制HSD活性的能力以外，可具有其它有益特性，或者 具有兩者之一。治療在一個(gè)方面本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于治療雄激素依賴性疾病或 雌激素依賴性疾病的藥物中的用途。雄激素或雌激素依賴性疾病的類型包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、前 列腺上皮內(nèi)瘤、痤瘡、脂溢性皮炎、多毛癥、雄激素性脫發(fā)、性早熟、腎上腺增生、和多囊卵巢 綜合征、乳癌、子宮內(nèi)膜異位和平滑肌瘤。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于治療選自下列的病癥或疾 病的醫(yī)藥中的用途前列腺癌、雄激素依賴性瘤、良性前列腺增生、前列腺上皮內(nèi)瘤、雄激素 性脫發(fā)(即，雄性或雌性患者的模型斑禿)、多毛癥、多囊性卵巢綜合征和痤瘡。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于治療與17 β-HSD相關(guān)的病 癥或疾病的醫(yī)藥中的用途。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于治療與不利的17 β-HSD水 平相關(guān)的病癥或疾病的醫(yī)藥中的用途。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于調(diào)節(jié)17 β -HSD活性的藥物 中的用途。在一個(gè)方面本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于抑制17 β -HSD活性的藥物 中的用途。優(yōu)選的該17 β -HSD 是 17 β -HSD 3 型。
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本發(fā)明化合物可用作治療劑_即用于治療應(yīng)用。術(shù)語“治療”包括治療效果、緩解效果和預(yù)防效果。該治療可針對(duì)人類和動(dòng)物，優(yōu)選雄性動(dòng)物或人類，例如雄性人類。藥物組合物在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供藥物組合物，它包含根據(jù)本發(fā)明的化合物和任選的藥 學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦型劑(包括它們的組合)。該藥物組合物可以在人和獸醫(yī)中用于人或動(dòng)物用途，通常包含藥學(xué)上可接受的稀 釋劑、載體或賦型劑中的任何一種或多種。治療用途的可接受的載體或稀釋劑在制藥領(lǐng)域 中是眾所周知的，例如描述于Remington' s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co. (A. R. Gennaroedit. 1985)中?？梢愿鶕?jù)預(yù)期給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐來選擇藥用載體、 賦型劑或稀釋劑。該藥物組合物可以包含任何適合的粘結(jié)劑、潤滑劑、混懸劑、包衣劑、增溶 劑作為所述載體、賦型劑或稀釋劑，或者除了所述載體、賦型劑或稀釋劑以外包括任何適合 的粘結(jié)劑、潤滑劑、混懸劑、包衣劑、增溶劑。該藥物組合物中可以具有防腐劑、穩(wěn)定劑、染料，甚至矯味劑。防腐劑的實(shí)例包括 苯甲酸鈉、山梨酸和對(duì)羥基苯甲酸酯類。還可以使用抗氧化劑和混懸劑。根據(jù)不同的遞送體系可以有不同的組成/配方要求。例如，可將本發(fā)明的藥物組 合物配制成使用微型泵遞送，或通過粘膜途徑遞送，例如作為鼻噴霧劑或吸入用氣溶膠或 可攝入的溶液；或者胃腸外給藥，該組合物配制為可注射形式，例如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮 下途徑遞送?；蛘撸撆浞娇梢栽O(shè)計(jì)為通過兩種途徑遞送。在該藥物經(jīng)粘膜途徑通過胃腸粘膜遞送的情況下，它應(yīng)該在通過胃腸道遞送期 間保持穩(wěn)定；例如，它應(yīng)該耐受蛋白水解的降解，在酸性PH下穩(wěn)定，耐受膽汁的清除劑 (detergent)效應(yīng)。適當(dāng)時(shí)，所述藥物組合物按下列方式施用吸入形式；栓劑或陰道栓的形式；以洗 液、溶液、霜、軟膏或撲粉的形式局部施用；使用皮膚貼片；以含有諸如淀粉或乳糖的賦型 劑的片劑、或者在單獨(dú)或與賦型劑混合于膠囊或微囊(ovules)內(nèi)、或者以含有矯味劑或著 色劑的酏齊U、溶液或混懸液的形式口服；或者它們可以胃腸外注射，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮 下注射。對(duì)于胃腸外施用，該組合物可最好以無菌水溶液的形式使用，該無菌水溶液可以含 有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或單糖，以便使該溶液與血液等滲。對(duì)于口含或舌下施用，所述 組合物可以片劑或錠劑的形式施用，能夠以常規(guī)方式配制所述片劑或錠劑。聯(lián)合藥物本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它活性劑(例如一種或多種其它藥物活性劑)
聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明化合物可以與以下物質(zhì)聯(lián)合使用其它17 β-HSD抑制劑和成其它抑 制劑(如芳香酶抑制劑(例如4-羥基雄留烯二酮(4-0ΗΑ))和/或類固醇硫酸酯酶抑制劑 例如EMATE和/或類固酮和/或Coumate 667-例如天然存在的sterneurosteroids硫酸 脫氫表雄酮(DHEAS)和硫酸孕烯醇酮(PS)和/或其它結(jié)構(gòu)類似的有機(jī)化合物。另外，或者作為替代方案，本發(fā)明化合物可以與生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。術(shù)語生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(“BRM”)包括細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑、生長因子、造血調(diào)節(jié) 因子、集落刺激因子、趨化因子、溶血因子和溶栓因子、細(xì)胞表面受體、配體、白細(xì)胞粘附分 子、單克隆抗體、預(yù)防和治療性疫苗、激素、細(xì)胞外基質(zhì)組分、纖維粘連蛋白等。對(duì)于某些應(yīng)用，優(yōu)選的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是細(xì)胞因子。細(xì)胞因子的實(shí)例包括白介素(IL)-例如IL-1、 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-IU IL-12、IL-19 ；腫瘤壞死因 子(TNF)-例如TNF-α ；干擾素α、β和Υ ；TGF-β。對(duì)于一些應(yīng)用，細(xì)胞因子優(yōu)選為腫瘤 壞死因子(TNF)。對(duì)于一些應(yīng)用，TNF可以是任何類型的TNF-例如TNF- α ,TNF- β，包括它 們的衍生物或混合物。更優(yōu)選的細(xì)胞因子是TNF-α。關(guān)于TNF的教導(dǎo)可以在現(xiàn)有技術(shù)中找 到-例如 W0-A-98/08870 和 W0-A-98/13348。另外，或者作為替代方案，本發(fā)明化合物可以與雄激素受體(AR)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。給藥—般地，主治醫(yī)師決定最適合于個(gè)體對(duì)象的實(shí)際劑量，并且該劑量隨著年齡、體重 和具體患者的反應(yīng)而變化。以下劑量是平均情形的示例。當(dāng)然，可以有適用更高或更低劑 量范圍的個(gè)別情況。本發(fā)明的組合物可以通過直接注射給藥。組合物可以配制成胃腸外、粘膜、肌內(nèi)、 靜脈內(nèi)、皮下、眼內(nèi)或透皮給藥。根據(jù)需要，藥物可以按0.01 30mg/kg體重，例如0. 1 10mg/kg體重，更優(yōu)選0. 1 lmg/kg體重的劑量給藥。又例如，本發(fā)明的藥物可以根據(jù)每二天或三天，或者每天1 4次，優(yōu)選每天1次 或2次的方案給藥。用于任何具體患者的具體劑量水平和劑量頻率可以變化，并且將取決 于各種因素，包括所用的具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長短、年 齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時(shí)間、排泄率、藥物組合、具體病癥的嚴(yán)重 程度和接受治療的主體。除了上述典型的遞送方式以外，術(shù)語“給藥”還包括通過諸如脂質(zhì)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染、脂 質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、脂質(zhì)轉(zhuǎn)染(Iipofectin)、陽離子表面兩親物(CFAs)以及它們的組合等 技術(shù)遞送。此類遞送機(jī)制的途徑包括但不限于粘膜、鼻、口、胃腸外、胃腸、局部或舌下途徑。術(shù)語“給藥”包括但不限于粘膜途徑遞送，例如作為鼻噴霧劑或吸入氣溶膠或作為 可攝取溶液；胃腸外途徑遞送(通過可注射形式遞送)，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑。因此，就給藥而言，本發(fā)明化合物可按任何適合的方式，采用常規(guī)藥物配制技術(shù)和 藥用載體、佐劑、賦型劑、稀釋劑等進(jìn)行配制，并且通常用于胃腸外給藥。近似有效劑量率 可以是1 IOOOmg/天，例如10 900mg/天，或甚至100 800mg/天，取決于所討論化 合物的單獨(dú)活性，以及患者的平均體重(70Kg)。優(yōu)選和更有效的化合物的更常用劑量率是 200 800mg/天，更優(yōu)選200 500mg/天，最優(yōu)選200 250mg/天。它們可以按單劑量方 案、分劑量方案和/或多劑量方案持續(xù)給藥數(shù)天。對(duì)于口服給藥，它們可以配制為每單位劑 量含有100 500mg化合物的片劑、膠囊、溶液或混懸劑?；蛘邇?yōu)選將化合物配制于適合的 胃腸外給藥用載體中，用于胃腸外給藥，并且提供200 800mg，優(yōu)選200 500mg，更優(yōu)選 200 250mg的單日劑量率。但此類有效日劑量根據(jù)活性成分的固有活性和患者體重而變 化，此類變化屬于主治醫(yī)師的技術(shù)和判斷范疇內(nèi)。細(xì)胞周期本發(fā)明化合物可用于治療細(xì)胞周期障礙的方法。如“Molecular Cell Biology" 3rd Ed. Lodish et al. ρ 177-181 中所討論的，不 同的真核細(xì)胞能以非常不同的速率生長和分裂。例如酵母細(xì)胞能夠每120分鐘分裂一次，而海膽和昆蟲的胚胎細(xì)胞中受精卵的第一次分裂僅需要1530分鐘，因?yàn)橐粋€(gè)大的原始細(xì) 胞發(fā)生再分裂。然而，大多數(shù)生長的植物和動(dòng)物細(xì)胞花費(fèi)10-20小時(shí)來達(dá)到數(shù)目增倍，一些 以慢得多的速率復(fù)制。成人的許多細(xì)胞，如神經(jīng)細(xì)胞和橫紋肌細(xì)胞根本不分裂；其它細(xì)胞， 如有助于傷口愈合的成纖維細(xì)胞在需要時(shí)生長，但在其它時(shí)候處于靜止。還有，每一個(gè)分裂的真核細(xì)胞必須容易地將同樣的遺傳物質(zhì)賦予兩個(gè)子細(xì)胞。真 核細(xì)胞中的DNA合成不會(huì)貫穿整個(gè)細(xì)胞分裂周期中發(fā)生，而是局限于細(xì)胞分裂之前的一部 分周期。用全部能夠生長和分裂的哺乳動(dòng)物細(xì)胞的培養(yǎng)物徹底分析了真核細(xì)胞DNA合成 與細(xì)胞分裂之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)與細(xì)菌相反，真核細(xì)胞僅花費(fèi)其一部分時(shí)間用于DNA合成，并 且在細(xì)胞分裂(有絲分裂)之前數(shù)小時(shí)完成DNA合成。因此，在DNA合成之后和細(xì)胞分裂 之前出現(xiàn)了時(shí)間間隙；發(fā)現(xiàn)在分裂之后和下一輪DNA合成之前存在另一間隙。該分析得出 了這樣的結(jié)論，真核細(xì)胞周期由M(有絲分裂)期、&期(第一間隙)、S(DNA合成)期、G2 期(第二間隙)并返回M期組成。在有絲分裂之間的各期(Gp S和G2)統(tǒng)稱為分裂間期。組織中的許多非分裂細(xì)胞(例如所有靜止成纖維細(xì)胞)在有絲分裂之后和剛好在 DNA合成之前使該周期暫停；這種“靜息”細(xì)胞據(jù)說已經(jīng)從細(xì)胞周期中退出并處于Gtl狀態(tài)。通過使用熒光激活細(xì)胞分揀器(FACS)來測定它們的相對(duì)DNA含量，有可能在細(xì)胞 處于細(xì)胞周期的三個(gè)分裂間期階段之一時(shí)對(duì)其進(jìn)行鑒定處于G1 (DNA合成之前)的細(xì)胞具 有規(guī)定量為χ的DNA ；在S期間(DNA復(fù)制)，它具有χ到2χ的DNA ；而在G2 (或Μ)期，它具 有2χ的DNA。動(dòng)物細(xì)胞中有絲分裂和胞質(zhì)分裂的階段如下所示(a)分裂間期。分裂間期的G2階段剛好在有絲分裂開始之前。染色體DNA在S期 中已經(jīng)復(fù)制并與蛋白質(zhì)結(jié)合，但染色體仍然沒有作為明顯的結(jié)構(gòu)看到。核仁是在光學(xué)顯微 鏡下可見的唯一的核亞結(jié)構(gòu)。在DNA復(fù)制之前的二倍體細(xì)胞中，每一類具有兩種形態(tài)染色 體，該細(xì)胞被稱為2η。在DNA復(fù)制之后的&期中，該細(xì)胞是4η。每一個(gè)染色體DNA具有四 個(gè)拷貝。由于姐妹染色體還沒有相互分離，所以它們被稱為姐妹染色單體。(b)早前期。每個(gè)中心粒與新形成的子中心粒一起開始向細(xì)胞的相反極移動(dòng)；染 色體可以作為長絲被看到。核膜開始解聚為小泡。(c)中和晚前期。染色體凝聚已完成；每一個(gè)可見的染色體結(jié)構(gòu)由在其著絲粒處 結(jié)合在一起的兩個(gè)染色單體組成。每一染色單體含有兩個(gè)新復(fù)制的子DNA分子之一。微管 紡錘體開始從緊鄰中心粒的區(qū)域放射，向它們的兩極移動(dòng)靠近。一些紡錘絲從一個(gè)極到達(dá) 另一個(gè)極；大多數(shù)達(dá)到染色單體并附著于著絲粒。(d)中期。染色體向細(xì)胞的赤道移動(dòng)，在那里它們排列于赤道面。姐妹染色單體仍 然沒有分離。(e)后期。兩個(gè)姐妹染色單體分離為獨(dú)立的染色體。各自含有著絲粒，所述著絲粒 通過紡錘絲連接至其移向的一極。因此，每一染色體的一個(gè)拷貝被賦予每一子細(xì)胞。同時(shí)， 細(xì)胞延伸，而極對(duì)極紡錘體也延伸。當(dāng)卵裂溝開始形成時(shí)，胞質(zhì)分裂開始。(f)末期。在子細(xì)胞核的周圍形成新膜；染色體展開，變得不太清楚，核仁再次變 得可見，并在每一子細(xì)胞核的周圍形成核膜。胞質(zhì)分裂幾乎完成，當(dāng)微管和其它纖維解聚 時(shí)，紡錘體消失。在整個(gè)有絲分裂過程中，在每一極的“子”中心粒生長直至達(dá)到其全長。在末期，每一初始中心粒的復(fù)制完成，在下一個(gè)分裂間期中將產(chǎn)生新的子中心粒。(g)分裂間期。胞質(zhì)分裂一經(jīng)完成，細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的Gl期，圍繞該周期再次進(jìn) 行。應(yīng)了解，細(xì)胞周期是極其重要的細(xì)胞過程。偏離正常的細(xì)胞周期能夠?qū)е略S多內(nèi) 科疾病。增加和/或不受限制的細(xì)胞周期可以導(dǎo)致癌癥。減少的細(xì)胞周期可以導(dǎo)致退行性 病癥。本發(fā)明化合物的使用可提供治療這類障礙和病癥的手段。因此，本發(fā)明化合物可適用于治療細(xì)胞周期障礙，如癌癥，包括激素依賴型癌癥和 激素非依賴型癌癥。另外，本發(fā)明化合物可適于治療癌癥，例如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肉瘤、黑 色素瘤、前列腺癌、睪丸癌、胰腺癌等和其它實(shí)體腫瘤。對(duì)于一些應(yīng)用，細(xì)胞周期被抑制和/或阻止和/或阻滯，優(yōu)選其中細(xì)胞周期被阻止 和/或阻滯。在一個(gè)方面，可以在g2/M期抑制和/或阻止和/或阻滯細(xì)胞周期。在一個(gè)方 面，細(xì)胞周期可以被不可逆地阻止和/或抑制和/或阻滯，優(yōu)選其中細(xì)胞周期被不可逆地阻 止和/或阻滯。術(shù)語“不可逆地阻止和/或抑制和/或阻滯是指在應(yīng)用本發(fā)明的化合物后，該化合 物的效果，即阻止和/或抑制和/或阻滯細(xì)胞周期的效果，在該化合物除去時(shí)仍然可見。更 具體地，術(shù)語“不可逆地阻止和/或抑制和/或阻滯”是指，當(dāng)按照本文所述的細(xì)胞周期試 驗(yàn)規(guī)程分析時(shí)，用感興趣的化合物處理的細(xì)胞在規(guī)程I的階段2之后的生長弱于對(duì)照細(xì)胞。 該規(guī)程的細(xì)節(jié)在下文提供。因此，本發(fā)明提供了具有以下作用的化合物通過阻止和/或抑制和/或阻滯細(xì)胞 周期而引起體外抑制雄激素受體陽性(AR+)和AR陰性(AR-)前列腺癌或睪丸癌細(xì)胞的生 長；和/或引起完整動(dòng)物(即，不切除卵巢)中的亞硝基甲脲(NMU)誘發(fā)的乳腺腫瘤退化， 和/或阻止和/或抑制和/或阻滯癌細(xì)胞的細(xì)胞周期；和/或通過阻止和/或抑制和/或 阻滯細(xì)胞周期而在體內(nèi)起作用和/或起細(xì)胞周期激動(dòng)劑(cell cycling agonist)的作用。細(xì)胞周期試驗(yàn)(規(guī)程2)程序階段1以IO5細(xì)胞/孔的密度將MCF-7乳腺癌細(xì)胞接種到多孔培養(yǎng)板中。使細(xì)胞附著并 生長，直到大約30%融合，此時(shí)對(duì)它們進(jìn)行如下處理對(duì)照-不處理感興趣的化合物(COI) 20 μ M使細(xì)胞在含有COI的生長培養(yǎng)基中生長6天，每3天更換培養(yǎng)基/C0I。在該時(shí)期 結(jié)束時(shí)，使用庫爾特細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)。階段2在用COI處理細(xì)胞6天之后，以IO4細(xì)胞/孔的密度對(duì)細(xì)胞再接種。不增加進(jìn)一 步的處理。在生長培養(yǎng)基的存在下，使細(xì)胞繼續(xù)生長另外6天。在該時(shí)期結(jié)束之后，再次計(jì) 數(shù)細(xì)胞數(shù)。癌癥
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如上所述，本發(fā)明的化合物可用于治療細(xì)胞周期障礙。一種特定的細(xì)胞周期障礙
是癌癥。癌癥一直是大多數(shù)西方國家的主要死亡原因。迄今開發(fā)的癌癥療法包括阻斷激素 的作用或合成以抑制激素依賴型腫瘤的生長。然而，目前使用攻擊性較強(qiáng)的化療來治療激 素非依賴型腫瘤。因此，開發(fā)用于抗癌治療激素依賴型腫瘤和/或激素非依賴型腫瘤，且不產(chǎn)生與 化療有關(guān)的一些或全部副作用的藥物，代表了主要的治療進(jìn)展。我們相信，本發(fā)明的化合物提供了用于治療癌癥(尤其前列腺癌)的手段。另外，或者作為備選，本發(fā)明的化合物可用于阻斷包括白血病和實(shí)體腫瘤(例如 乳腺、子宮內(nèi)膜、前列腺、卵巢和胰腺腫瘤)在內(nèi)的癌癥的生長。其它治療如前面提及的，在一個(gè)方面本發(fā)明提供了本文所述化合物在制備用于治療與 17 β -HSD相關(guān)的病癥或疾病的醫(yī)藥中的用途。還應(yīng)理解，本發(fā)明的化合物/組合物可以具有其它重要醫(yī)學(xué)意義。例如，本發(fā)明的化合物或組合物可用于治療W0-A-99/52890中所列舉的疾病，即另外，或者作為備選，本發(fā)明的化合物或組合物可用于治療W0-A-98/05635中所 列舉的障礙。為了方便參考，現(xiàn)提供該列表的一部分糖尿病包括II型糖尿病、肥胖癥、癌 癥、炎癥或炎性疾病、皮膚病、發(fā)燒、心血管活動(dòng)、出血、凝血和急性期反應(yīng)、惡病質(zhì)、厭食、急 性傳染、HIV感染、休克狀態(tài)、移植物抗宿主反應(yīng)、自身免疫病、再灌注損傷、腦膜炎、偏頭痛 和阿斯匹林依賴性抗血栓形成；腫瘤生長、侵襲和擴(kuò)散、血管生成、轉(zhuǎn)移、惡性腹水和惡性胸 膜腔積液；腦局部缺血、缺血性心臟病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、哮喘、多發(fā) 性腦硬化癥、神經(jīng)變性、阿爾茨海默氏病、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、血管炎、克羅恩氏病和潰瘍 性結(jié)腸炎；牙周炎、齒齦炎；銀屑病、特異性皮炎、慢性潰瘍、大皰性表皮松解；角膜潰瘍形 成、視網(wǎng)膜病和手術(shù)傷口愈合；鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、濕疹、過敏癥；再狹窄、充血性心力衰 竭、子宮內(nèi)膜異位癥、動(dòng)脈粥樣硬化或內(nèi)硬化(endosclerosis)。另外，或者作為備選，本發(fā)明的化合物或組合物可用于治療W0-A-98/07859中所 列舉的病癥。為了方便參考，現(xiàn)提供該列表的一部分細(xì)胞因子和細(xì)胞增殖/分化活性；免 疫抑制劑或免疫刺激劑活性(例如用于治療免疫缺陷，包括人免疫缺陷病毒感染；調(diào)節(jié)淋 巴細(xì)胞生長；治療癌癥和多種自身免疫病，以及防止移植排斥或誘導(dǎo)腫瘤免疫性)；調(diào)節(jié)造 血，例如治療脊髓或淋巴疾?。淮龠M(jìn)骨、軟骨、腱、韌帶和神經(jīng)組織的生長，例如用于治愈傷 口、治療燒傷、潰瘍和牙周病以及神經(jīng)變性；抑制或活化促卵泡激素(調(diào)節(jié)生育力)；趨化/ 化學(xué)趨向活性(例如為使特異性細(xì)胞類型移動(dòng)到損傷或感染部位)；止血和血栓溶解活性 (例如用于治療血友病和中風(fēng))；抗炎活性(用于治療例如膿毒性休克或克羅恩氏病)；用 作抗微生物劑；例如新陳代謝或行為的調(diào)節(jié)劑；用作鎮(zhèn)痛藥；治療特定營養(yǎng)缺乏病；在人醫(yī) 或獸醫(yī)學(xué)中用于治療例如銀屑病。另外，或者作為備選，本發(fā)明的組合物可用于治療W0-A-98/09985中所列舉的病 癥。為了方便參考，現(xiàn)提供該列表的一部分巨噬細(xì)胞抑制和/或T細(xì)胞抑制活性和由此 的抗炎活性；抗免疫活性，即對(duì)細(xì)胞和/或體液免疫應(yīng)答(包括與炎癥無關(guān)的應(yīng)答)的抑 制效應(yīng)；抑制巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞粘附于細(xì)胞外基質(zhì)組分和纖維粘連蛋白的能力，以及增量
38調(diào)節(jié)fas受體在T細(xì)胞中的表達(dá)；抑制不想要的免疫反應(yīng)和包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的炎癥，包括 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，與過敏癥有關(guān)的炎癥，過敏反應(yīng)，哮喘，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，膠原病和其它自 身免疫病，與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的炎癥，動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，再灌注損傷，心 跳停止，心肌梗塞，血管炎癥性疾病，呼吸困難綜合征或其它心肺疾病，與系消化性潰瘍有 關(guān)的炎癥，潰瘍性結(jié)腸炎和其它胃腸道疾病，肝纖維化，肝硬化或其它肝病，甲狀腺炎或其 它腺體疾病，腎小球腎炎或其它腎臟和泌尿科疾病，耳炎或其它耳鼻喉科疾病，皮炎或其它 皮膚疾病，牙周病或其它牙科疾病，睪丸炎或副睪_睪丸炎，不育證，睪丸外傷(orchidal trauma)或其它免疫相關(guān)性睪丸疾病，胎盤功能紊亂，胎盤功能不全，習(xí)慣性流產(chǎn)，子癇， 先兆子癇和其它免疫和/或炎癥性相關(guān)性婦科疾病，后葡萄膜炎，中間葡萄膜炎，前葡萄 膜炎，結(jié)膜炎，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎，葡萄膜視網(wǎng)膜炎(uveoretinitis)，視神經(jīng)炎，眼內(nèi)炎癥 (例如視網(wǎng)膜炎或黃斑囊樣水腫)，交感性眼炎，鞏膜炎，色素性視網(wǎng)膜炎，退行性眼底病 (degenerativefondus disease)的免疫和炎癥性成分，眼外傷的炎癥性成分，由感染引起 的眼炎，增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變，急性缺血性視神經(jīng)病，過大的傷疤(例如在青光眼濾過 手術(shù)后)，對(duì)眼植入物的免疫和/或炎癥反應(yīng)以及其它免疫和炎癥相關(guān)性眼科疾病，與自身 免疫疾病或病癥或障礙有關(guān)的炎癥(其中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或任何其它器官中，免疫 和/或炎癥抑制是有益的)，帕金森氏病，由治療帕金森氏病所產(chǎn)生的并發(fā)癥和/或副作 用，愛滋病相關(guān)的癡呆合并癥，HIV-相關(guān)性腦病，視神經(jīng)脊髓炎(Devic' sdisease)，薛登 漢氏舞蹈病(Sydenham chorea)，阿爾茨海默氏病和其它退行性疾病，CNS病癥或障礙，斯 托克斯病(stokes)的炎癥性成分，脊髓灰質(zhì)炎后綜合癥，精神障礙的免疫和炎癥性成分， 脊髓炎，腦炎，亞急性硬化性全腦炎，腦脊髓炎，急性神經(jīng)病，亞急性神經(jīng)病，慢性神經(jīng)病，格 林-巴利綜合癥，薛登漢氏舞蹈癥(Sydenham chora)，重癥肌無力，假性腦瘤，唐氏綜合癥， 亨廷頓病，肌萎縮性側(cè)索硬化，CNS壓迫或CNS外傷或CNS感染的炎癥性部分，肌萎縮和營 養(yǎng)不良的炎癥性部分，以及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的免疫和炎癥相關(guān)性疾病、病癥或障礙，外 傷后炎癥，膿毒性休克，傳染病，手術(shù)的炎癥并發(fā)癥或副作用，骨髓移植或其它移植并發(fā)癥 和/或副作用，基因治療的炎癥和/或免疫并發(fā)癥和副作用，例如，由于感染病毒載體，或者 與AIDS有關(guān)的炎癥，用于壓低或抑制體液和/或細(xì)胞免疫應(yīng)答，用于通過減少單核細(xì)胞或 淋巴細(xì)胞的量而治療或改善單核細(xì)胞或白細(xì)胞增殖性疾病，例如白血病，在移植天然或人 工細(xì)胞、組織和器官(如角膜、骨髓、器官、晶狀體、起搏器)、天然或人造皮膚組織的情況下 用于預(yù)防和/或治療移植排斥?？偨Y(jié)總之，本發(fā)明提供了用作羥基類固醇脫氫酶抑制劑的化合物及其藥物組合物。本發(fā)明現(xiàn)將在以下實(shí)施例中作更進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
實(shí)施例本發(fā)明現(xiàn)將僅通過實(shí)施例的方式進(jìn)行描述。合成路線合成了以下化合物。
一般操作法s還原取代的2-硝基苯甲醛的- 使需要的取代的2-硝基苯甲醛在EtOH中的溶液(5ml/mmol)冷卻至0°C，再向其 中加入NaBH4 (1. 5當(dāng)量)，再使所得溶液在室溫下攪拌2h。在真空下除去EtOH，再加入飽和 NH4Cl溶液，然后將該混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)。然后使其在真空下蒸發(fā)，得到需要 的取代的2-硝基苯甲醇。還原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法。
向鐵(5. 5當(dāng)量)和氯化銨(0. 7當(dāng)量)在10 1的EtOH H2O混合物中的回流 混合物中加入取代的2-硝基苯甲醇(1當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌1至4小時(shí)， 接著TLC，然后使其冷卻至室溫，再在真空下除去溶劑。使該殘余物重新溶解于DCM，再用飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機(jī)層干燥(MgSO4),過濾，在真空中蒸發(fā)，得到需要的2-氨基 苯甲醇。?；〈?-氨基苯甲醇類的一般操作法。
向取代的2-氨基苯甲醇和TEA(3當(dāng)量)在DCM(10ml/lmmol)中的溶液中在0°C下 加入乙酰氯(6當(dāng)量)。使所得溶液溫?zé)嶂潦覝兀贁嚢?8h。然后加入NaHCO3，再將該粗制 混合物反復(fù)用DCM(含有微量的MeOH)萃取。然后將有機(jī)層用IM HCl洗滌。合并有機(jī)層， 干燥(MgSO4),過濾，再在真空中蒸發(fā)。使所得固體重新溶解于Me0H(40ml/lmmOl)，再向其中加入Na0H(3當(dāng)量)，然后使反應(yīng)物在室溫下攪拌2h。在真空下蒸發(fā)溶劑，再加入H2O,使 該粗制混合物反復(fù)用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4),過濾，在真空中蒸發(fā)，得到需 要的2-乙酰氨基苯甲醇。醇的 Dess-Martin Periodinane 氧化的一般操作法。 向 2-乙酰胺醇在 DCM(50ml/lmmol)中的溶液中加入 Dess-MarinPeriodinane (1. 5 當(dāng)量)，將所得溶液在室溫下攪拌lOmin。然后加入在NaHCO3中的硫代硫酸鈉(4. 5當(dāng)量)， 再將該混合物反復(fù)用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4),過濾，再在真空中蒸發(fā)。將該粗 產(chǎn)物使用快速色譜法純化，得到需要的醛。用取代的2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法。 向二苯基醚苯胺(1. 5當(dāng)量)和醛(1當(dāng)量)在DCE(2ml/lmmol)中的溶液中加入乙 酸(3當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2. 5當(dāng)量)。使所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2-18h。 然后加入NaHCO3，再反復(fù)用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，再在真空中蒸發(fā)。 將該粗產(chǎn)物使用快速色譜法純化，得到需要的化合物。合成操作法合成2-氨基-苯甲酸，C7H7NO, MW 121. 14 使用還原2-硝基苯甲醇的一般操作法，分離出該需要的化合物為黃色油，794mg，
99%產(chǎn)率。R. f. 0. 35 (DCM)，LCMS :tr = 3. 04min (50%至 95% MeOH/ 水，0. 5ml/min 至 1. Oml/min，歷經(jīng) 5min)， m/z M+H 122. 15,
1H NMR(CDCl3, 270MHz, ) δ 6. 12 (2Η, s, NH2) ,6. 63 (1H, d, J = 8. 4HZ, ArH), 6. 70-6. 76 (1H, m, ArH)，7. 26-7. 32 (1H，m, ArH)，7. 46 (1H, dd, J= 1.5，7. 7Hz, ArH)， 9. 85 (1H, s, CH0)。合成N-(2-甲?；?苯基)-乙酰胺，C9H9NO2, MW 163. 17， 使用?；〈?-氨基苯甲醇類的一般操作法，獲得該標(biāo)題化合物為黃色固體， 190mg，71% 產(chǎn)率。R. f. 0. 68 (DCM)，m. p. 54-57 °C,1H 匪R(CDCl3, 270MHz，) δ 2. 24 (3Η, s, CH3)，7. 21 (1H, td, J=L 2,7. 7Hz, ArH), 7. 56-7. 63 (1H, m, ArH), 7. 65 (1H, dd, J=L 5,7. 7Hz, ArH), 8. 72 (1Η, d, J = 8. 4Hz, ArH)， 9. 90 (1H, s, CHO)，11. 12 (1H, s, NH)。合成N-(2-([2_(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺， C21H19ClN2O2，MW 366. 84， 向2- (4-氯-苯氧基)-苯胺(0. 128g，0. 58mmol)和N- (2-甲?；?苯基)_乙酰 胺(0. 19g，l. 16mmol)在DCE(2.6ml)中的溶液中加入乙酸(0.25ml)和三乙酰氧基硼氫化 鈉(0. 31g，1. 45mmol)。使所得反應(yīng)混合物在CEM微波中在140°C下加熱10分鐘。然后加 入NaHCO3,再將該混合物反復(fù)用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，再在真空中 蒸發(fā)。將該粗混合物使用快速色譜法純化(0-100%DCM/己烷)，得到標(biāo)題化合物為白色固 體，80mg，38% 產(chǎn)率。R. f. 0. 33 (DCM)，m. ρ· 194-196 °C，LCMS :tr = 1. 36min(95% Me0H/H20)，m/z M-H 365. 4，HPLC :tr = 5. Imin (90% ACN/H20,0. 5ml/min), 98%,1H NMR (DMSO, 400MHz) : δ 2. 02 (3H，s，CH3)，4. 27 (2H，d，J = 5. 6Hz，CH2)，5. 95 (1H， s, NH)，6. 46 (1H, d, J = 8. 4Hz, ArH), 6. 55 (1H, td, J = O. 8,7. 6Hz, ArH), 6. 84 (1H, dd, J =1. 6，8. 0，ArH)，6. 89-6. 95 (3H, m, ArH)，7. 07-7. 11 (1H, m, ArH)，7. 16-7. 22 (2H, m, ArH)，7. 35-7. 41 (3H, m, ArH)，9. 47 (1H, br. s, NHC0)。13C NMR(DMS0,10IMHz) :23. 2 (CH3)，42. 6 (CH2)，111. 7，116. 0，118. 3，120. 2，125. 2， 125. 3，125. 6 (ArCH)，126. 0 (ArC)，126. 7，126. 9，129. 6 (ArCH)，133. 5，135. 8，140. 5，141. 6， 156. 7 (ArC)，168. 5 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C21H19ClN2O2 (M+H) +367. 1208,實(shí)測值(M+H)+367· 1204o下式分析計(jì)算值C21H19ClN2O2 :C 68. 76, H 5. 22，N 7.64%。實(shí)測值C 69. 0, H 5. 28，N 7. 52%。合成N- (2- ([2- (4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺， C22H19F3N2O3, MW 416. 39， 使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分 離出該需要的化合物為白色固體，155mg，55%產(chǎn)率。R. f. 0. 4(1 1, EtOAc 己烷)，m. ρ· 98-100 °C，LCMS :tr = 1. 07min(95% Me0H/H20)，m/z M-H 415. 09,HPLC :tr = 2. 22min(90% ACN/H20) ,99%,1H NMR(CDCl3, 270MHz) δ 1. 94 (3H, s, CH3)，4· 3(3H，s, CH2 和 NH), 6. 79-6. 96 (5H, m, ArH)，7. 06-7. 17 (3H, m, ArH)，7. 25-7. 34 (3H, m, ArH)，8. 01 (1H, d, J = 8. 15，ArH)， 8. 54 (1H, br. s, NHC0)。13C NMR(CDC13，68MHz) δ 24. 5 (CH3)，47. 8 (CH2)，113. 8，118. 1，119. 6， 119. 7 (ArCH)，122. 5 (ArC)，122. 8，124. 6，125. 7 (ArCH)，127. 6 (ArC)，128. 9，129. 6 (ArCH)， 137. 5，139. 9，143. 9，144. 4 (ArC)，155. 9 (OCF3)，168. 5 (CO)。19F 匪R (CDCl3, 376MHz) δ -58. 29 (OCF3)，HRMS 下式計(jì)算值 C22H19F3N2O3 (M+Na) +439. 1240,實(shí)測值(M+Na) +439. 1Μ0。下式分析計(jì)算值C22H19F3N2O3:C 63. 46,H 4. 60N 6. 73%0 實(shí)測值:C 63. 5,H 4. 62, N 7.0%。合成N- (2- ([2- (4-氯-苯氧基)_5’ -氟-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺， C21H18ClFN2O2，MW 384. 83，
48 使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分 離出該需要的化合物為白色固體，68mg，27%產(chǎn)率。R. f. 0. 4(1 1，EtOAc 己烷)，m. p. 178-180°C,LCMS :tr = 0. 98min (95% Me0H/H20)，m/z M-H 383. 28，HPLC :tr = 2. 87min(90% ACN/H20) ,99%,1H NMR (CDCl3, 270MHz) : δ 2. 03 (3H，s，CH3)，4. 23 (2H，d，J = 5. 0Hz，CH2)，4. 42 (1H， t, J = 4. 9Hz，NH)，6. 41-6. 58 (2H, m, ArH), 6. 80-6. 88 (3H, m, ArH), 7. 10(lH，t，J = 7. 2Hz, ArH), 7. 22-7. 32 (4H, m, ArH), 7. 86 (1H, d, J = 7. 9Hz, ArH), 8. 19 (1H, br. s, NHCO)，13C NMR (CDCl3, 68MHz) δ 24. 3 (CH3), 46. 8 (CH2)，100. 7(d, J = 28. IHz，ArH)， 104. 6 (d，J = 23. 7Hz, ArCH)，118. O(ArCH)，120. 8 (d，J = 10. OHz，ArCH)，123. 6 (ArCH)， 128. l(d, J = 11. 8Hz, ArC)，128. 9，129. 4，129. 9 (ArCH)，136. 9，139. 2 (ArC)，141. 3 (d, J = 10. 6Hz, ArC)，156. 3，158. 8，162. 3 (ArC)，168. 7 (CO)。19F NMR (CDCl3, 376MHz) δ -115. 43-115. 57 (m, ArF)，HRMS 下式計(jì)算值 C21H18ClFN2O2 (M+H) +383. 0968，實(shí)測值(M+H) +383. 0965。合成6-氨基-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛，C8H7NO3,麗165.15， 使用還原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，獲得需要的化合物為棕色固體， 360mg，85% 產(chǎn)率。R. f. 0. 67 (DCM)，1H 匪 R (CDCl3, 270MHz，) δ 5. 90 (2Η, s, CH2), 6. 11 (1H, s, ArH), 6. 29 (2H, br. s， NH)，6. 79 (1H, s, ArH)，9. 57 (1H, s, CH0)。合成N-(6-甲?；?苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)-乙酰胺，CltlH9NO4,麗 207. 18， 使用?；〈?-氨基苯甲醇類的一般操作法，獲得該標(biāo)題化合物為暗黃色固 體，180mg，78% 產(chǎn)率。R. f. 0. 35 (DCM)，m. p. 133-137°C,1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 2. 21 (3Η, s, CH3), 6. 05 (2Η, s, CH2), 6. 98 (1Η, s, ArH)， 8. 34 (1Η, s, ArH), 9. 65 (1Η, s, CH0)，11. 46 (1Η, s, NH)。合成Ν-(6-[2_(4-氯-苯氧基)_苯基氨基]-甲基-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊 烯-5-基)-乙酰胺，C22H19ClN2O4，MW 410. 85， 使用以取代2_乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分 離出該需要的化合物為淡奶油色固體，540mg，29%產(chǎn)率。R. f. 0. 75 (DCM)，m. p. 154-156°C,LCMS :tr = 1. 3min (95% MeOH/ 水)，m/z Μ 409. 45，HPLC :tr = 4. 7min(90% ACN/H20) ,98%,1H NMR(CDCl3, 400MHz, ) δ 1. 95 (3H, s, CH3)，4. 18 (2H, s, NHCH2), 4. 23 (1H, s, NH)，5. 93 (2H, s, CH2O)，6. 74 (1H, s, ArH)，6. 77-6. 81 (1H m, ArH)，6. 86-6. 89 (3H, m, ArH)， 7. 10 (1H, dt, J = 4. 0,8. 8Hz, ArH), 7. 24-7. 27 (2H, m, ArH), 7. 44 (1H, s, ArH), 8. 23 (1H, s, ArH)，13C 匪R (CDCl3, IOlMHz) δ 24. 2 (CH3), 47. 2 (CH2NH), 101. 4 (CH2O), 105. 3,109. 1, 113. 4，118. 5,119. 2,119. 4 (ArCH)，121. 7 (ArC)，125. 4 (ArCH)，128. O(ArC)，129. 8 (ArCH)， 131. 1，139. 6，143. 7，144. 7，147. 4，155. 9 (ArC)，168. 3 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C22H19ClN2O4 (M+H) +409. 0邪1，實(shí)測值(M+H) +409. O957。合成(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)_ 甲醇，C9H13NO3, MW 183.20，
使用還原取代的2_硝基苯甲醇的一般操作法，獲得需要的化合物為棕色油， 764mg，93% 產(chǎn)率。R. f. 0. 17 (EtOAc),1H 匪R(CDCl3, 270MHz，) δ 3. 30 (2Η, br. s, NH2)，3. 78 (3H，s, OCH3)，3. 81 (3H，s, OCH3)，4. 58 (2H, s, CH2)，6. 29 (1H, s, ArH)，6. 63 (1H, s, ArH)。合成N-(2-羥甲基-4，5- 二甲氧基-苯基)_乙酰胺，C11H15NO4,麗22524， 使用酰化取代的2-氨基苯甲醇類的一般操作法，獲得該標(biāo)題化合物為黃色、蠟狀 固體，277mg，59%產(chǎn)率。R. f. 0. 48 (EtOAc)，1H 匪R(CDCl3, 270MHz，) δ 2. 14 (3Η, s, CH3), 2. 85，(1H, br. s，OH)，3· 82 (3H，s, OCH3)，3. 84 (3H, s, OCH3)，4. 56 (2H, s, CH2)，6. 69 (1H, s, ArH)，7. 46 (1H, s, ArH)。合成N-(2-甲?；?4，5- 二甲氧基-苯基)-乙酰胺，C11H13NO4,麗22323， 使用醇類的Dess-Martin Periodinane氧化的一般操作法，獲得該標(biāo)題化合物為 棕色固體，137mg，50%產(chǎn)率。R. f. 0. 22 (EtOAc)， 1H NMR(CDCl3, 270MHz) δ 2. 23 (3Η, s, CH3)，3. 90 (3H, s, OCH3)，3. 98 (3H, s, OCH3)， 7. 02 (1H, s, ArH), 8. 46 (1H, s, ArH), 9. 74 (1H, s, CH0)，11. 32 (1H, br. s, NH)。合成N- (2- [2- (4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基_4，5_ 二甲氧基-苯基)-乙 酰胺，C23H23ClN2O4，MW 426. 89，
使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，使 所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，然后使其在140°C下經(jīng)微波加熱5min。然后加入NaHCO3, 再將該混合物反復(fù)用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4),過濾，再在真空中蒸發(fā)。將該粗 混合物使用快速色譜法純化(100% EtOAc)，得到標(biāo)題化合物為奶油色固體，20mg，11%產(chǎn)率。
使 2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯胺鹽酸鹽(135mg，0. 47mmol)溶解于 DCM(IOml)，再 向其中加入K2CO3 (128mg，0. 94mmol)，然后使反應(yīng)在室溫下攪拌30min。將H2O加至該反應(yīng) 中，再將該混合物用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，再在真空中蒸發(fā)。使所得游 離胺溶解于DCE (2ml)，再向其中加入N- (2-甲?；鵢4，5- 二甲氧基-苯基)-乙酰胺(69mg， 0. 31mmol)、乙酸(0. 12ml)和然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(164mg，0. 8mmol)。使所得反應(yīng)混 合物在室溫下攪拌2h。然后加入NaHCO3，再反復(fù)用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，
52過濾，再在真空下干燥。將該粗混合物使用快速色譜法純化(0_50%Et0Ac/己烷)，得到標(biāo) 題化合物為灰白色固體，55mg，38%產(chǎn)率。R. f. 0. 58 (EtOAc),m. ρ· 128-131 °C，LCMS :tr = 1. Imin (95% MeOH/ 水)，m/z M-H 459. 24，HPLC :tr = 2. 2min(90% ACN/H20) ,96%,1H NMR(CDCl3, 270MHz，) : δ 1. 98 (3H，s，CH3)，3. 83 (3H，s，OCH3)，3. 87 (3H，s，OCH3)， 4. 26 (2H, s, CH2)，4. 34 (1H, br. s，NH)，6. 75-6. 77 (3H, m, ArH)，6. 83-6. 91 (2H, m, ArH)， 7.02-7. 11 (1H, m, ArH), 7. 15 (1H, dd, J = 1. 7,8. 7Hz, ArH), 7. 61 (1H, s, ArH), 8. 31 (1H, br. s, NHCO)。13C 匪R (CDCl3,101MHz) δ 24. 5 (CH3)，47. 2 (CH2)，56. 1,56. 3 (OCH3)，104. 0 (ArC)， 107. 4，112. 5，113. 6，118. 0,119. 1，120. 0，125. 4 (ArCH)，125. 5，125. 8 (ArC)，128. 1 (ArCH)， 129. O(ArC)，130. 6 (ArCH)，139. 1，143. 7，146. 0，148. 7，151. 5 (ArC)，168. 5 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C23H22Cl2N2O4 (M+H)+461. 1029，實(shí)測值(Μ+Η)+461· 1028。合成(1-硝基-萘-2-基)-甲醇，C11H9NO3,MW 203. 19， 使用還原取代的2-硝基苯甲醛的一般操作法，獲得需要的產(chǎn)物為暗黃色固體， lg，> 99%產(chǎn)率。R. f. 0. 59 (EtOAc),m. ρ 78-80 °C,1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 2. 32 (1Η, br. s, OH), 4. 82 (2Η, s, CH2), 7. 48-7. 65 (3Η, m, ArH)，7. 81-7. 90 (2Η, m, ArH)，7. 99 (1H, d, J = 8. 4，ArH)。合成(1-氨基-萘-2-基)_甲醇，C11H11NO, MW 173.21， 使用還原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，獲得需要的產(chǎn)物，730mg，86%產(chǎn)率。R. f. 0. 62 (EtOAc)，LCMS :tr = 1. 3min(80% MeOH/ 水)，m/z M-H 171. 88,HPLC :tr = 2. 19min(70% ACN/ 水)，87%，1H NMR(CDC13，270MHz, ) δ 4. 85 (2Η, s, CH2)，7. 21-7. 25 (2H, m, ArCH)， 7. 41-7. 47 (2H, m, ArH)，7. 74-7. 85 (2H, m, ArH)。合成N-(2-羥甲基-萘-1-基)-乙酰胺，C13H13NO2，麗 215.25，
使用酰化取代的2-氨基苯甲醇類的一般操作法，獲得需要的產(chǎn)物為黃色固體， 377mg，82% 產(chǎn)率。R. f. 0. 58 (EtOAc)，m. p. 105-108 °C，1H NMR (CDCl3, 270MHz，) δ 2. 32 (3H，s，CH3)，3. 29 (1H，br. s，OH)，4. 63 (2H，s，CH2)， 7. 40-7. 44 (3H, m, ArH)，7. 77-7. 80 (3H, m, ArH)。合成N-(2-甲?；?萘-1-基)_ 乙酰胺，C13H11NO2, MW 213. 23， 使用醇類的Dess-Martin Periodinane氧化的一般操作法，獲得需要的產(chǎn)物， 59mg，77% 產(chǎn)率。R. f. 0. 45 (EtOAc)，1H NMR(CDC13，270MHz, ) δ 2. 28 (3Η, s, CH3)，7. 55-7. 92 (5H, m, ArH)， 7. 99-8. 03 (1H, m, ArH)，9. 31 (1H, br. s，NH)，10. 18 (1H, s, CH0)。合成N-(2-[2_(4-氯-苯氧基)_苯基氨基]-甲基-萘-1-基)_乙酰胺， C25H21ClN2O2，MW 416. 90， 使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分 離出需要的化合物，28mg，24%產(chǎn)率。R. f. 0. 38 (EtOAc)，m. p. 153-155°C,LCMS :tr = 1. 14min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 415. 34，HPLC :tr = 2. 26min (90 % ACN/ 水)，96 %，1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 2. 28 (3H, s, CH3), 4. 42 (2H, s, CH2), 4. 53(lH,br. s,NH),6. 63-6. 73 (2H, m, ArH)，6. 83-6. 91 (3H, m, ArH)，6. 97-7. 03 (1H, m, ArH)，7. 21-7. 24 (2H, m, ArH)，7. 42-7. 51 (4H, m, ArH)，7. 75 (1H, d, J = 8. 4Hz，ArH)，7. 80-7. 85 (2H, m, ArH 和 NHC0)。13C NMR(CDCl3,68MHz) 23. 5 (CH3), 45. 4 (CH2), 112. 4,117. 7,118. 5,119. 6,122. 6, 125. 5，126. 0，126. 1 (ArCH)，127. 8 (ArC)，128. 2，128. 4，129. 8 (ArCH)，130. 5，130. 6，133. 4， 133. 7，140. 2，142. 9，156. 5 (ArC)，169. 4 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C25H21ClN2O2 (M+H)+439. 1184，實(shí)測值(M+H)+439. 1190。合成(2-氨基-5-甲基-苯基)_甲醇，C8H11NO,漏137. 18， 使用還原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，獲得需要的化合物為棕色固體， 162mg，79% 產(chǎn)率。R. f. 0. 45 (EtOAc)，m. ρ· 118-121 °C，LCMS :tr = 0. 93min(95% MeOH/ 水)，m/z M+H 137. 80，HPLC :tr = 1. 53min(90% ACN/H20), 96 %,1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 2. 22 (3H, s, CH3), 4. 02 (2H, br. s, NH), 4. 64 (2H, s, CH2), 6. 62 (1H, d, J = 9. 3Hz, ArH), 6. 89-6. 95 (2H, m, ArH), 7. 25 (1H, s, OH)。合成N-(2-羥甲基-4-甲基-苯基)_ 乙酰胺，C10H13NO2, MW 179. 22， 使用酰化取代的2-氨基苯甲醇類的一般操作法，獲得該標(biāo)題化合物為奶油色固 體，180mg，79% 產(chǎn)率。R. f. 0. 35 (EtOAc)，m. p. 134-136°C,1H 匪R(CDCl3, 270MHz，) δ 2. 17 (3Η, s, CH3)，2· 29 (3H，s, CH3)，4· 63 (2H，d, J = 4. 9Hz, CH2)，7. 02 (1H, s, ArH)，7. 12 (1H, d, J = 8. 4Hz, ArH)，7. 80 (1H, d, J = 8. 2Hz, ArH)， 8. 28 (1H, s, NH)。合成N-(2-甲?；?4-甲基-苯基)_ 乙酰胺，C10H11NO2, MW 177. 20， 使用醇類的Dess-Martin Periodinane氧化的一般操作法，獲得該標(biāo)題化合物為
55紅色油，44mg，25%產(chǎn)率。R. f. 0. 8(10% MeOH/DCM)，1H NMR(CDCl3, 270MHz) δ 2. 21 (3Η, s, CH3)，2. 36 (3H，s, CH3)，7. 37-7. 41 (2H，m， ArH)，8. 55-8. 61 (1H, m, ArH)，9. 84 (1H, s, CH0)，10. 98 (1H, br. s，NH)。合成N-(2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-4-甲基-苯基)-乙酰胺， C22H21ClN2O2，MW 380. 87， 使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分 離出該需要的化合物為淡奶油色固體，37mg，47%產(chǎn)率。R. f. 0. 35 (EtOAc)，m. p. 138-140 °C,LCMS :tr = 1. 2Imin (95% MeOH/ 水)，m/z M+H 381. 20,HPLC :tr = 2. 38min(90% ACN/H20) ,96%,1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 1. 97 (3H, s, CH3), 2. 29 (3H, s, CH3), 4. 25 (3Η, s, CH2 和 NH)，6. 76-6. 93 (5H, m, ArCH)，7. 07-7. 13 (3H, m, ArH)，7. 22-7. 27 (2H, m, ArH)，7. 83 (1H, d, J =8. 2Hz, ArH), 8. 35 (1H, br. s，NH)。13C NMR (CDCl3, 68MHz) δ 20. 9，24. 5 (CH3)，47. 5 (CH2)，113. 6，118. 6，119. 3， 119. 6，123. 1，125. 5 (ArCH)，128. 0，128. 1 (ArC)，129. 3，129. 9，130. 2 (ArCH)，134. 4，134. 7， 139. 9，143. 8，156. 0 (ArC)，168. 5 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C22H21ClN2O2 (M+H)+381. 1364，實(shí)測值(M+H)+381. 1365。合成N-(4-氯-2-羥甲基-苯基)_ 乙酰胺，C9H10ClNO2, MW 199. 63， 使用酰化取代的2-氨基苯甲醇類的一般操作法，獲得該標(biāo)題化合物為奶油色蠟 狀固體，1. 12g，89%產(chǎn)率。R. f. 0. 35 (EtOAc)，1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 1. 46 (2Η, s, NH 禾口 OH)，2. 19 (3H, s, CH3)，4. 60 (2H，s, CH2)，7. 14-7. 26 (2H, m, ArH)，7. 94-7. 98 (1H, m, ArH)。合成N-(4-氯-2-甲?；?苯基)_ 乙酰胺，C9H8ClNO2, MW 197. 62，
使用醇類的Dess-Martin Periodinane氧化的一般操作法，獲得該標(biāo)題化合物為 紅色固體，383mg, 70%產(chǎn)率。R. f. 0. 72(10% MeOH/EtOAc)，m. p. 152-154°C,1H 匪R(CDCl3, 270MHz) δ 2. 24 (3Η, s, CH3), 7. 55 (1Η, dd, J = 2. 5,8. 9Hz, ArH)， 7. 61 (1H, dd, J = 2. 5Hz, ArH), 8. 71 (1H, d, J = 9. 2Hz, ArH), 9. 84 (1H, s, CHO)，11. 00 (1H, br. s, NH) ο合成N-(4_氯-2-[2_(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-乙酰胺， C21H18Cl2N2O2, MW 401. 29, 使用以取代的2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法， 分離出該需要的化合物為淡棕色蠟狀固體，68mg，26%產(chǎn)率。R. f. 0. 43(1 1，EtOAc 己烷)，LCMS :tr = 1. 2Imin (95% MeOH/ 水)，m/z M-H 399. 15,401. 1,HPLC :tr = 2. 62min(90% ACN/H20) ,97%,1H NMR(CDC13, 270MHz, ) δ 1. 95 (3H, s, CH3)，4. 22 (3H, s, NH 禾口 CH2)， 6. 79-6. 91 (5H, m, ArH)，7. 07-7. 13 (1H, m, ArH)，7. 24-7. 28 (4H, m, ArH)，7. 98 (1H, d, J = 8. 4Hz, ArH), 8. 56 (1H, br. s, NHC0)，13C NMR (CDCl3, IOlMHz) δ 24. 5 (CH3)，47. 5 (CH2)，113. 8，118. 7，119. 5，119. 9， 124. 1，125. 5，128. 7，129. 3 (ArCH)，129. 5 (ArC)，129. 9 (ArCH)，136. 0，139. 4，144. 1，155. 9， 168. 5,200. 5 (ArC) ,205. 1 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C21H18Cl2N2O2 (M+H)+401. 0818，實(shí)測值(M+H) +401. 0803。 合成N- (4-氯-2-[2- (2,4- 二氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-乙酰胺， C21H17Cl3N2O2, MW 435. 73，
使2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯胺鹽酸鹽(350mg, 1. 22mmol)溶解于 DCM(IOml)， 再向其中加入K2C03(335mg，2. 44mmol)，然后使反應(yīng)在室溫下攪拌30min。然后加入H2O,再 將該混合物用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4),過濾，再在真空下干燥。使所得胺溶解 于DCE (2ml)，再向其中加入N- (4-氯-2-甲?；?苯基)-乙酰胺(160mg, 0. 81mmol)、乙酸 (0. 15ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 43g，2. 02mmol)。使所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。 然后加入NaHCO3,再將該混合物反復(fù)用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，再在真 空下干燥。將該粗混合物使用快速色譜法純化(0-50% EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物為 奶油色固體，210mg，60%產(chǎn)率。R. f. 0. 38 (EtOAc),m. p. 135-137°C,LCMS :tr = 1. 3min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 433. 1,435. 1，HPLC :tr = 2. 8min (90 % ACN/H20) ,99%,1H NMR (CDCl3, 270MHz，) δ 1. 98 (3H, s, CH3) ,4. 28-4. 29 (2H, m, CH2) ,4. 40 (1H, br. s, NH)，6. 70-6. 88 (4H, m, ArH), 7. 04-7. 10 (1H, m, ArH), 7. 17 (1H, dd, J = 2. 5Hz, ArH)， 7. 25-7. 27 (2H, m, ArH)，7. 45 (1H, d, J = 2. 5Hz, ArH)，7. 96-7. 99 (1H, m, ArCH)，8. 64 (1H, br. s. NH),13C NMR (CDCl3,101MHz) δ 24. 6 (CH3), 47. 4 (CH2) ,113. 8,117. 8,119. 7,120. 3, 124. 1，125. 3 (ArCH)，125. 9 (ArC)，128. 2，128. 7，129. 3 (ArCH)，129. 4，129. 6 (ArC)， 130. 7 (ArCH)，136. 0，138. 6，144. 4，151. 1 (ArC)，168. 5 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C21H17Cl3N2O2 (M+H) +435. 0428,實(shí)測值(M+H)+437· O387。 合成N- (4-氯-2- [2- (4_三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-乙 酰胺，C22H18ClF3N2O3, MW 450. 84 使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分 離出該需要的化合物為棕色固體，86mg，30%產(chǎn)率。
R. f. 0. 35(1 1，EtOAc 己烷)，m. p. 121-123°C,LCMS :tr = 1. 07min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 449. 29，HPLC :tr = 3. 28min(90% ACN/H20), > 99%,1H NMR(CDC13，270MHz，) δ 1. 94(3H, s, CH3) , 4. 23 (3H, s, CH2 禾口 NH)， 6. 80-6. 96 (5H, m, ArH)，7. 08-7. 18 (3H, m, ArH)，7. 25-7. 30 (3H, m, ArH)，7. 99 (1H, dd, J = 8. 4Hz, ArH), 8. 54 (1Η, br. s, NHCO)。13C NMR (CDCl3, 101MHz) :24· 4 (CH3)，47. 4 (CH2)，113. 8，118. 1，119. 6，119. 8， 112. 8，123. 9，125. 5，128. 6，129. 2 (ArCH)，135. 9，139. 3 (ArC)，155. 6 (OCF3), 207. 9 (CO)。19F 匪R(CDC13，376MHz) δ -58. 3 (OCF3)下式分析計(jì)算值C22H18ClF3N2O3 =C 58. 61，H 4. 02，N 6. 21%。實(shí)測值=C 58. 1, H 4. 12，N 5. 96%,HRMS 下式計(jì)算值 C22H18ClF3N2O3 (Μ+Η)+451. 1031，實(shí)測值(Μ+Η) +451. 1024。合成N-[2-(4-氯-苯氧基)_ 苯基]-2-硝基-苯甲酰胺，C19H13ClN2O4，MW 36877， 向2-(4_氯-苯氧基)-苯胺(200mg,0. 91mmol)在DCM(5ml)中的溶液中在0°C 下加入2-硝基苯甲酰氯(338mg，1. 82mmol)和TEA(0. 15ml)。然后使反應(yīng)在室溫下攪拌 30min。加入NaHCO3,，再將該混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)，再通過快速色譜法純化 (0-100% DCM/己烷)，得到需要的產(chǎn)物258mg，77%產(chǎn)率。LCMS :tr = 1. 9 Imin (80% MeOH/ 水)，m/z M-H 367. 09，HPLC :tr = 2. 16min(90% ACN/ 水)，90%，1H 匪R (CDCl3, 270MHz，) δ 6. 83 (1Η, dd, J = 1. 4，8. 0Hz，ArH)，6. 91-6. 99 (2H，m， ArH), 7. 07 (1Η, td, J=L 6,8. OHz, ArH), 7. 17 (1Η, t, J = 7. 2Hz, ArH), 7. 24-7. 31 (2Η, m, ArH)，7. 48 (1Η, dd, J = 1. 4，7. 2Hz, ArH)，7. 58 (1Η, td, J = 1. 4，7. 5Hz, ArH)，7. 65 (1Η, dd, J=L 1,7. 4Hz, ArH), 8. 00-8. 06 (2Η, m, ArH 禾口 NH), 8. 47 (1Η, dd, J=L 1,8. OHz, ArH)。合成2-氨基-N-[2-(4-氯-苯氧基)_苯基]-苯甲酰胺，C19H15ClN2O2，麗338.79， 使用還原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，獲得需要的產(chǎn)物為白色蠟狀固體， 143mg，62% 產(chǎn)率。R. f. 0. 39 (DCM)，LCMS :tr = 2. 67min(80% MeOH/ 水)，m/z M-H 337. 05，HPLC :tr = 2. 59min (90 % ACN/ 水)，98 %， 合成2-乙?；被?N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-苯甲酰胺，C21H17ClN2O3,棚 380.82，2-氨基-N-[2_(4-氯-苯氧基)_苯基]-苯甲酰胺(120mg，0. 36mmol)溶解于 DCM(3ml)，再冷卻至 0°C，向其中加入乙酰氯(0. 05ml, 0. 72mmol)和 TEA(0. 07ml, 1. Immo 1)。 使所得溶液在室溫下攪拌lh，然后加入NaHCO3,再將該混合物反復(fù)用DCM萃取。然后將有 機(jī)部分用HCl (IM)洗滌，干燥(MgS04)。然后將該粗制混合物通過快速色譜法純化(0-50% EtOAc/DCM)，得到需要的產(chǎn)物為白色固體，65mg，48%產(chǎn)率。R. f. 0. 46 (25 % EtOAc/DCM)，m. p. 158-160°C,LCMS :tr = 1. 05min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 379. 00，HPLC :tr = 2. 48min (90 % ACN/ 水)，99 %，1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 2. 2 (3H, s, CH3), 6. 87 (1H, dd, J=L 6,8. 3Hz, ArH)，
6.96-7. 01 (2H, m, ArH)，7. 05-7. 13 (2H, m, ArH)，7. 19 (1H, td, J=L 6,7. 7Hz, ArH)，
7.29-7. 34 (2H, m, ArH)，7. 45-7. 52 (2H, m, ArH)，8. 40-8. 44 (2H, m, ArH 和 NH)，8. 58 (1H, d, J =15. 7Hz, ArH)。13C NMR(CDCl3, 68MHz) 28. O(CH3) ,117. 7, 120. 3 (ArCH), 121. O(ArC) , 121. 5, 121. 9，123. 1，124. 4，125. 2，126. 6 (ArCH)，128. 9，129. 6 (ArC)，130. 2，133. 2 (ArCH)，139. 9， 146. 4，154. 6 (ArC)，167. 3，169. 1 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C21H17ClN2O3 (M+H)+381. 1000，實(shí)測值(Μ+Η)+381· 0994。合成2-苯甲酰基氨基-N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-苯甲酰胺，C26H19ClN2O3， MW 442. 89，
60 2-氨基-N-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-苯甲酰胺(120mg，0. 36mmol)溶解 于DCM(3ml)，再冷卻至0°C，向其中加入苯甲酰氯(0. 08ml, 0. 72mmol)和TEA (0.07ml， 1. lmmol)。使所得溶液在室溫下攪拌lh，然后加入NaHCO3,再將該混合物反復(fù)用DCM萃 取。然后將其用HCl (IM)洗滌，干燥(MgSO4)。然后將該粗制混合物通過快速色譜法純化 (0-100% DCM/己烷)，得到需要的產(chǎn)物為白色固體，60mg，38%產(chǎn)率。R. f. 0. 46 (DCM)，m. p. 183-185°C,LCMS :tr = 1. 29min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 440. 97，HPLC :tr = 3. 89min (90 % ACN/ 水)，> 99 %，1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 6. 88 (1H, d, J = 7. 6Hz, ArH) ,6. 99 (2H, d, J = 2. OHz， ArH), 7. 08-7. 15 (2H, m, ArH), 7. 21 (1H, t, J = 7. 2Hz, ArH), 7. 31 (2H, dd, J = O. 8,6. 8Hz, ArH), 7. 50-7. 59 (5H, m, ArH 禾口 NH)，8. 04 (2H, dd, J = 1. 2,4. 8Hz, ArH), 8. 49-8. 51 (2H，m, ArH), 8. 83 (1H, d, J = 8. OHz, ArH)，11. 89 (1H, br. s, NH)。13C 匪R(CDC13，68MHz) δ 117. 6,120. 2 (ArCH), 128. 8 (ArC), 121. 6,121. 9,123. 1, 124. 3，125. 1，127. 4，128. 8 (ArCH)，128. 9，129. 4 (ArC)，130. 1，131. 9，133. 3 (ArCH)，134. 7， 140. 3，146. 3，154. 6 (ArC)，165. 6，167. 3 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C26H19ClN2O3(M+H) +443. 1157,實(shí)測值(M+H)+443· 11620合成N-(2-甲酰基-苯基)-N_ 甲基-乙酰胺，C10H11NO2, MW 177. 20。 向N-(2-甲?；?苯基)_乙酰胺(100mg，0. 61mmol)在DMF (IOml)中的溶液中加 入恥!1(60%混懸于礦物油中，3011^，0. 73mmol)。1小時(shí)后，加入MeI (0. 08ml, 1. 2mmol)，然后 使其在室溫的N2下攪拌3天。使其傾入到水(20ml)中，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)。將 該粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(0-100% DCM/己烷)，得到需要的產(chǎn)物60mg，56%產(chǎn)率。R. f. 0. 35 (DCM)，LCMS :tr = 1. Omin (95% MeOH/ 水)，m/z M+H 177. 80，HPLC :tr = 1. 0min(95% MeOH/水)，97%，1H 匪R (CDCl3, 270MHz，) δ 1. 79 (3H，s，CH3CO)，3. 28 (3H，s，CH3N)，7. 26-7. 29 (1H， m, ArH)，7. 50-7. 55 (1H, m, ArH)，7. 69 (1H, td, J= 1.6，7. 5Hz, ArH)，7. 97 (1H, J = 1. 6，7. 7Hz, ArH)，10. 13 (1H, s, CH0)。合成N- (2- ([2- (4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-N-甲基-乙酰胺， C22H21ClN2O2，MW 380. 87， 向2-(4-氯-苯氧基)-苯胺(174mg，0. 78mmol)和N-(2-甲?；?苯基)-N-甲 基-乙酰胺(70mg,0. 39mmol)在 DCE(2ml)中的溶液中加入 NaHB(OAc) 3(210mg，0. 98mmol) 和AcOH (0. 07ml)。使所得溶液在室溫下攪拌2h。然后加入NaHCO3,再將該混合物用DCM萃 取，干燥(MgS04)。將該粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(0-100%DCM/己烷)，得到需要的產(chǎn)物 為棕色油，65mg，44%產(chǎn)率。R. f. 0.51 (DCM),LCMS :tr = 1. 19min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 378. 93，HPLC :tr = 2. 64min (90 % ACN/ 水)，98 %，1H 匪R(CDCl3, 270MHz，) δ 1. 78 (3Η, s, CH3CO)，3. 24 (3H, s, CH3N)，4. 25-4. 29 (2H, m, CH2)，6. 59 (1H, dd, J=L 4,8. OHz, ArH), 6. 67 (1H, td, J=L 4,7. 7Hz, ArH), 6. 83 (1H, dd, J = 1. 4,7. 7Hz, ArH) ,6. 88-6. 92 (2H, m, ArH), 7. 00 (1Η, td, J = 1. 6,7. 7Hz, ArH), 7. 11-7. 17 (1H, m, ArH), 7. 23-7. 26 (2Η, m, ArH), 7. 31-7. 34 (2Η, m, ArH), 7. 41-7. 44 (1Η, m, ArH)。13C NMR (CDCl3, 68ΜΗζ) :26. 5,36. 6 (CH3) ,43. 7 (CH2) , 117. 7, 118. 7, 119. 5, 125. 4 (ArCH)，127. 9 (ArC)，128. 5，128. 9，129. 1，129. 7 (ArCH)，136. 3，139. 9，142. 5，142. 8， 156. 1 (ArC)，170. 8 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C22H21ClN2O2 (M+H)+381. 1364，實(shí)測值(M+H) +381. 1378。合成N-[2-(([2_(4-氯-苯氧基)_苯基]-甲基-氨基)_甲基)-苯基]-N-甲 基-乙酰胺，C23H23ClN2O2，MW 394. 89， 使在DMF (IOml)中的N- (2_ ([2_ (4_氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙 酰胺(100mg，0. 27mmol)冷卻至0°C，向其中加入NaH(35mg，0. 81mmol)，再將所得溶液攪拌 lh。然后加入MeI(0.05ml，0.81mmOl)，再將該溶液攪拌另外18h。然后將該反應(yīng)混合物傾
入到水中，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)。NMR分析顯示該粗產(chǎn)物為產(chǎn)物和相應(yīng)單-甲基化 化合物的混合物。使用制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物25mg，23%產(chǎn)率。注意，亦分離 出N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-N-甲基-乙酰胺，46mg，43%產(chǎn)率。R. f. 0. 45 (EtOAc)，LCMS :tr = 5. 6min(80% MeOH/ 水)，m/z M+H 395. 18，HPLC :tr = 3. 75min(90% ACN/ 水)，98 %，1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 1. 70 (3H，s，CH3)，2. 66 (3H，s，NCH3)，3. 09 (3H，s，NCH3)， 4. 10 (2H, s, CH2)，6. 67-6. 73 (2H, m, ArH)，6. 96 (2H, d, J = 3. 9Hz, ArH)，7. 04-7. 27 (8H, m, ArH)。13C NMR(CDCl3,68MHz) δ 22. 0,36. 3, 39. 7 (CH3), 54. 9 (CH2), 117. 8,119. 7,122. 2, 122. 5，125. 6 (ArCH)，127. 1 (ArC)，142. 4，145. 0，147. 4 (ArC)，170. 8 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C23H23ClN2O2 (M+H) +395. IMl，實(shí)測值(M+H) +395. I533。合成N-[2-(([2_(4-氯-苯氧基)_苯基]-甲基-氨基)_甲基)-苯基]-乙酰 胺，C22H21ClN2O2，MW 380. 87， 向N-(2-[2_(4-氯-苯氧基)_苯基氨基]-甲基-苯基)_乙酰胺，(lOOmg， 0. 27mmol)、多聚甲酸(81mg,2. 7mmol)和 NaBH4(55mg，1. 35mmol)在 THF(5ml)中的溶液中 加入TFA(1.3ml)。使所得溶液在室溫下攪拌18h。然后將其傾入到有冰碎片的NaOH溶 液(25% )中，用DCM萃取，干燥(MgS04)。然后將該粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(0-100% EtOAc/己烷)，得到需要的化合物為無色油，64mg，62%產(chǎn)率。R. f. 0. 66 (EtOAc)，LCMS :tr = 4. 02min(80% MeOH/ 水)，m/z M+H 379. 12，HPLC :tr = 2. 88min (90 % MeOH/ 水)，99 %，1H NMR (CDCl3, 270MHz, ) δ 1. 99 (3Η, s, CH3), 2. 65 (3Η, s, CH3N), 4. 19 (2Η, s, CH2), 6. 81 (1Η, dd, J = 1. 6,8. 4Hz, ArH), 6. 93-6. 95 (2Η, m, ArH), 6. 99-7. 04 (2Η, m, ArH),
7.10 (1Η, td, J=L 6,8. OHz, ArH)，7. 14-7. 15 (1Η, m, ArH)，7. 23-7. 32 (4Η, m, ArH)，
8.27 (1Η, d, J = 8. 4Hz, ArH)，10. 12 (1Η, br. s, NHC0)，13C NMR(CDCl3,10IMHz) 24. 8,40. 7 (CH3), 59. 5 (CH2), 118. 7,120. 3,120. 9,121. 3, 123. 2，124. 1，124. 6 (ArCH)，125. 1 (ArC), 128. 6 (ArCH)，129. 0 (ArC), 130. 1 (ArCH)，138. 6， 142. 4，150. 8，155. 1 (ArC)，168. 6 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C22H21ClN2O2 (M+H)+381. 1364，實(shí)測值(M+H)+381. 1363。合成N-(2_乙?；被?芐基)-N-[2_(4-氯-苯氧基)_苯基]-乙酰胺，C23H21ClN2O3, MW 408. 88 使N-(2-[2_(4-氯-苯氧基)_苯基氨基]-甲基-苯基)_乙酰胺(lOOmg， 0. 27mmol)在DCM(5ml)中的溶液冷卻至O°C，向其中加入TEA (0. 2ml)和乙酰氯(0.34ml， 0. 81mmol)，使所得溶液在室溫下攪拌lh。加入飽和NaHCO3，用DCM萃取，干燥(MgSO4)。將 該粗產(chǎn)物通過快速色譜法(0-100% EtOAc/己烷)和制備型HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物為 灰白色蠟狀固體，53mg，48%產(chǎn)率。R. f. 0. 54 (EtOAc)，LCMS :tr = 2. 17min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 407. 15，HPLC :tr = 2. 40min (90 % ACN/ 水)，95 %，1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 1. 93 (3Η, s, CH3)，2. 24 (3H, s, CH3)，4. 80 (2H, s, CH2)， 7. 02-7. 12 (2H, m, ArH)，7. 21-7. 30 (4H, m, ArH)，8. 20 (1H, dd, J = 7. 7Hz, ArH).，9. 89 (1H, s, NHC0)。13C NMR(CDCl3, 68MHz) 22. 1, 24. 6 (CH3), 49. 8 (CH2), 118. 1,120. 7,122. 1,123. O, 124. O(ArCH)，125. O(ArC)，129. 2 (ArCH)，129. 8 (ArC)，130. 1，130. 2，131. 5 (ArCH)，137. 7， 153. 2，153. 8 (ArC)，169. 5，172. 7 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C23H21ClN2O3 (M+H)+409. 1313，實(shí)測值(M+Na)+431. 1105。合成N-(4-([2_(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺， C21H19ClN2O2，MW 366. 84 使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分 離出該需要的化合物為為淡粉色固體，195mg，78%產(chǎn)率。R. f. 0. 55 (5 % MeOH/DCM)，m. p. 137-139°C,LCMS :tr = 1. 39min(95% Me0H/H20)，m/z M-H 365. 48，
HPLC :tr = 2. Omin (90% ACN/H20), 98 %,1H NMR(CDCl3, 270MHz) δ 2. 15 (3Η, s, CH3) , 4. 30 (2Η, d, J = 5. 7Hz, CH2), 6. 60-6. 69 (2Η, m, ArH), 6. 82 (1Η，dd, J=L 5,7. 7Hz, ArH) ,6. 86-6. 91 (2Η, m, ArH)， 6. 96-7. 02 (1Η, m, ArH)，7. 12 (1Η, s，NH)，7. 21-7. 26 (4H, m, ArH)，7. 41-7. 44 (2H, m, ArH)。13C NMR (CDCl3,101MHz) δ 24. 6 (CH3), 47. 2 (CH2) ,111. 9,117. 1,118. 5,119. 3, 120. 1, 125. 3 (ArCH)，127. 6 (ArC)，127. 9，129. 6 (ArCH)，135. 1，136. 8，140. 1，142. 6， 156. 2 (ArC)，168. 2 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C21H19ClN2O2 (M+Na)+389. 1025，實(shí)測值(M+Na)+389. 1028。下式分析計(jì)算值C21H19ClN2O2=C 68. 76,H 5. 22N 7. 64%。實(shí)測值:C 68. 5,H 5. 26， N 7. 61%。合成N-(4-([2_(2，4-二氯-苯氧基)_苯基氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺， C21H18C12N2O2，MW 401. 29, 向2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯胺鹽酸鹽(0. 15g,0. 52mmol)在DCM(IOml)中的溶 液中加入K2CO3(0. 22g，1. (Mmmol)，將所得溶液在室溫下攪拌30min。然后加入水，再將該 混合物用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4),過濾，再在真空下干燥。使所得胺溶解于 DCE (3ml)，再向其中加入4-乙酰氨基苯甲醛(0. 126g，0. 0. 75mmol)、乙酸(0. 11ml)和三乙 酰氧基硼氫化鈉(0. 27g，1. 3mmol)。使所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。然后加入NaHCO3, 再將該混合物反復(fù)用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4),過濾，再在真空下干燥。將該 粗混合物使用快速色譜法純化(0-100% EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物為白色蠟狀固體， 142mg，69% 產(chǎn)率。R. f. 5. 8 (EtOAc)，LCMS :tr = 1. 2min(95% Me0H/H20)，m/z M-H 399. 03，401. 04，HPLC :tr = 2. 42min(90% ACN/H20) ,98%,1H NMR(CDCl3, 270MHz) δ 2. 15 (3H, s, CH3)，4. 31 (2H, s, CH2)，4. 59 (1H, br. s, NH)，6. 59-6. 68 (2H, m, ArH), 6. 75 (1H, dd, J=L 5,7. 9Hz, ArH), 6. 80 (1H, d, J = 8. 7Hz, ArH) ,6. 96-7. 02 (1H, m, ArH), 7. 12 (1H, dd, J = 2. 5,8. 9Hz, ArH), 7. 22-731 (1H，m, ArH), 7. 41-7. 45 (2H, m, ArH)。13CMR (CDCl3, 68MHz) δ 24. 7 (CH3) , 47. 3 (CH2) ,112. 2, 117. 1，118. 5, 119. 4， 120. 2 (ArCH)，125. 3 (ArC)，125. 5，127. 9，128. O(ArCH)，128. 2 (ArC)，130. 4 (ArCH)，135. 1， 136. 9，139. 7，142. 7,151.8 (ArC)，168. 4 (CO)。
65
HRMS 下式計(jì)算值 C21H18C12N2O2 (M+H) +399. 0673，實(shí)測值(M+H) +399. 0674。下式分析計(jì)算值C21H18C12N2O2C 62. 85，H 4. 52N 6. 98%。實(shí)測值:C 62. 7, H 4. 52， N 6. 92%。合成3-氨基-苯甲酸，C7H7NO, MW 121. 14， 使用還原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，獲得需要的化合物為黃色固體， 1. 7g，71%產(chǎn)率。R. f. 0. 25 (DCM)，未進(jìn)行進(jìn)一步的分析，并且該產(chǎn)物在下面的反應(yīng)中以粗品使用。合成N-(3-甲酰基-苯基)-乙酰胺，C9H9NO2,漏163. 17 使用?；〈?-氨基苯甲醇類的一般操作法，獲得該標(biāo)題化合物為奶油色油 狀物，250mg，37%產(chǎn)率。R. f. 0. 43(10% MeOH/DCM)，1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 2. 19 (3Η, s, CH3)，7. 42 (1H，t, J = 7. 9Hz, ArH), 7. 56 (1H, d, J = 7. 7Hz, ArH), 7. 83-7. 86 (1Η, m, ArH), 8. 03 (1Η, s, ArH), 8. 60 (1Η, s, NH)， 9. 90 (1Η, s, CHO)。合成N- (3- [2- (4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基)-乙酰胺，C21H19ClN2O2， MW 366. 84， 使用以取代2_乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分 離出該需要的化合物為奶油色固體，llOmg，63%產(chǎn)率。
R. f. 0. 6 (EtOAc)，m. p. 187-190°C,LCMS :tr = 1. 39min (50%至 95% MeOH/ 水，0. 5ml/min 至 1. Oml/min，歷經(jīng) 5min)， m/z M-H 365.55，HPLC :tr = 1. 89min(90% ACN/H20), 93%,1H NMR (CDCl3, 270MHz, ) δ 2. 13 (3H, s, CH3), 4. 32 (2H, d, J = 5. 4Hz, CH2), 4. 55(lH，d，J = 5. 4Hz，NH)，6. 61-6. 66 (2H, m, ArH), 6. 81-6. 84 (1H, m, ArH), 6. 68-6. 92 (2H, m, ArH)，6. 98-7. 04 (2H, m, ArH)，7. 21-7. 27 (4H, m, ArH 和 NH)，7. 38-7. 43 (2H, m, ArH)。13C NMR (CDCl3, 68MHz) δ 24. 6 (CH3)，47. 5 (CH2)，112. 1，117. 2，118. 4，118. 7， 119. 4，123. 0，125. 4 (ArCH)，127. 7 (ArC)，129. 0，129. 7，129. 9 (ArC)，138. 2，140. 1，140. 4， 142. 7，156. 3 (ArC)，168. 5 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C21H19ClN2O2 (M+Na)+389. 1027，實(shí)測值(M+Na)+389. 1021。合成N-[2-(4-氯-苯氧基)_苯基]-N-(2-硝基-芐基)_乙酰胺，C21H17ClN2O4， MW 396.82， 使用?；〈?-氨基苯甲醇類的一般操作法，獲得該標(biāo)題化合物為棕色油， 92mg，48% 產(chǎn)率。R. f. 0. 21(1 1, DCM 己烷)，LCMS :tr = 5. 12min (50%至 95% MeOH/ 水，0. 5ml/min 至 1. Oml/min，歷經(jīng) 5min)， m/z M+H 397.48，HPLC :tr = 5. Omin(90% ACN/H20) ,91%,1H NMR(CDCl3, 270MHz，) δ 1. 98 (3Η, s, CH3), 5. 13 (1Η, d, J = 16. 3Hz，1/2CH2)， 5. 33 (1Η，d, J = 16. 3Hz, 1/2CH2) ,6. 79-6. 87 (3Η, m, ArH), 7. 00-7. 11 (2Η, m, ArH)， 7. 20-7. 35 (4Η, m, ArH)，7. 46 (1Η, td, J = 1. 5，7. 4Hz, ArH)，7. 72 (1Η, dd, J = 1. 2，7. 9Hz, ArH), 7. 83 (1Η, dd, J=L 2,8. 2Hz, ArH)。合成N-(2-氨基-芐基)-N-[2-(4-氯-苯氧基)_苯基]-乙酰胺，C21H19ClN2O2， MW 366. 84，
使用還原取代的2_硝基苯甲醇的一般操作法，獲得需要的化合物為淡黃色固體， 53mg，62% 產(chǎn)率。 合成N- [2- (1-乙?；?哌啶-4-基氨基)-芐基]-N- [2~ (4_氯-苯氧基)-苯 基]-乙酰胺，C28H30ClN3O3, MW 492. 01，使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分 離出該需要的化合物為奶油色油狀物，45mg，63%產(chǎn)率。R. f. 0. 72(10% MeOH/EtOAc)，LCMS :tr = 5. 4min (50 % 至 95 % MeOH/ 水，0. 5ml/min 至 1. Oml/min,歷經(jīng) 5min)， m/z M+H 492. 49，HPLC :tr = 6. 42min(90% ACN/H20) ,99%,
5. 58-5. 66 (1H, m, NH)，6. 30-6. 37 (3H, m, ArH)，6. 44-6. 50 (2H, m, ArH)，6. 63-6. 66 (1/2H, m, ArH)，6. 72-6. 74 (1/2H，m, ArH)，7. 03-7. 12 (3H, m, ArH)，7. 13-7. 16 (1H, m, ArH)， 7. 17-7. 23 (2H, m, ArH)。13C NMR (CDCl3, IOlMHz) δ 21. 5,21. 5, 22. 0 (CH3), 30. 6,31. 3,31. 9,32. 3,39. 5, 39. 7,44. 7 (CH2) ,48. 4,48. 7 (CH)，49. 5,49. 9 (CH2) ,110. 1, 110. 2, 114. 9, 115. ,117. 8, 118. 1, 119. 6, 119. 7,120. 5，120. 9，123. 7，123. 8，129. 1, 129. 1, 129. 3，129. 4，129. 6， 129. 7，129. 9 (ArCH)，131. 6，131. 7 (ArC)，132. 1，132. 2 (ArCH)，145. 8，145. 9，153. 3，153. 8， 154. 0，154. 3 (ArC)，168. 7，168. 7,171. 6,171. 7 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C28H30ClN3O3 (M+H) +492. 2048，實(shí)測值(M+H)+492. 2049。合成[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2-硝基-芐胺，C19H15ClN2O3, MW354. 79， 向2-(4-氯-苯氧基)-苯胺(150mg，0. 68mmol)和2_硝基苯甲醛(310mg， 2. (Mmmol)在DCE(3. 5ml)中的溶液中加入加入乙酸(0.36ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉 (0. 36g，1. 7mmol)。使所得反應(yīng)混合物在微波中在140°C下加熱lOmin。然后加入NaHCO3，再 將該混合物反復(fù)用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4),過濾，再在真空下干燥。將該粗 混合物使用快速色譜法純化(0-100% EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物為黃色固體，194mg, 77%產(chǎn)率。R. f. 0. 63(1 1，EtOAc 己烷)，LCMS :tr = 1. 66min(95% Me0H/H20)，m/z M+H 355. 48，HPLC :tr = 6. 6min(90% ACN/H20) ,92%,1H 匪R (CDCl3, 270MHz) : δ 4. 75 (2H，s，CH2)，4. 97 (1H，s，NH)，6. 52 (1H，dd，J = 1. 2， 7. 9Hz, ArH)，6. 66 (1H, td, J = 1.5，7. 7Hz, ArH)，6. 83-6. 99 (4H, m, ArH)，7. 21-7. 27 (2H, m, ArH), 7. 37-7. 44 (1H, m, ArH), 7. 54-7. 57 (2Η, m, ArH), 8. 05 (1Η, dd, J=L 0,7. 7Hz, ArH)。合成[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(2-氨基-芐基)-胺，C19H17ClN2O, MW324. 80， 使用還原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，獲得需要的化合物為淡黃色固體， 118mg, > 100%產(chǎn)率。
R. f. 0. 35 (EtOAc)，m. p. 178-180°C,LCMS :tr = 5. 51min (50%至 95% MeOH/ 水，0. 5ml/min 至 1. Oml/min，歷經(jīng) 5min)， m/z M+H 323.4，HPLC :tr = 5. 95min(90% ACN/H20) ,85%,1H 匪R(CDCl3, 270MHz，) δ 3. 99 (2H, s, NH2), 4. 16 (1H, s, NH), 4. 23 (2H, s, CH2), 6. 66-6. 77 (3H, m, ArH)，6. 83-6. 91 (4H, m, ArH)，7. 07-7. 16 (3H, m, ArH)，7. 20-7. 26 (2H, m, ArH)。合成1-[4-(2-[2-(4_氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯基氨基)-哌 啶-I-基]-乙酮，C26H28ClN3O2, MW 449. 97， 向[2- (4-氯-苯氧基)-苯基]-(2-氨基-芐基)-胺(50mg, 0. 15mmol)和N-苯 甲酰基-4-哌啶酮(0. 038ml, 0. 30mmol)在DCE(1. 5ml)中的溶液中加入加入乙酸(0. 03ml) 和三乙酰氧基硼氫化鈉(82mg，0.38mmol)。使所得反應(yīng)混合物在140°C下進(jìn)行微波加熱 20min。加入另外批量的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.45g，0.2mmol)，使所得溶液在140°C下進(jìn) 行微波加熱另外lOmin。然后加入NaHCO3,再將該混合物反復(fù)用DCM萃取。合并有機(jī)層，干 燥(MgSO4)，過濾，再在真空下干燥。將該粗混合物使用快速色譜法純化(0-10% MeOH/DCM)， 得到標(biāo)題化合物為奶油色油狀物，23mg, 33%產(chǎn)率。R. f. 0. 2(1 1，EtOAc 己烷)，LCMS :tr = 5. 75min (50%至 95% MeOH/ 水，0. 5ml/min 至 1. Oml/min，歷經(jīng) 5min)， m/z M+Na 472.41，HPLC :tr = 6. 19min(90% ACN/H20), 96 %,1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1. 25 (2Η, s，CH2)，1· 83—1. 92 (2Η，m，CH2)，2· 07 (3Η， s, CH3) ,2. 98-3. 04 (1Η, m，1/2CH2)，3· 11-3. 17 (1Η，m，l/2CHX2，3. 47—3. 51 (1H，m，1/2CH2)， 3. 56-3. 62 (1H, m, 1/2CH2)，4. 09-4. 17 (1H, m, NH)，4. 21 (2H, td, J = 9. 6Hz, CH2NH)，4. 70 (1H, s, NH), 6. 65-6. 71 (2H, m, ArH)，6. 75 (1H, td，J = 1. 6，7. 6Hz, ArH)，6. 81-6. 86 (3H, m, ArH)， 6. 92 (1H, dd, J=L 2,8. OHz, ArH), 7. 12 (1Η, td, J=L 2,8. OHz, ArH), 7. 15-7. 17 (1Η, m, ArH)，7. 19-7. 23 (3Η, m, ArH)。13C WR(CDC13，101MHz) δ 21. 5 (CH3), 29. 7,32. 1,39. 7,44. 6 (CH2), 47. 5 (CH2NH), 48. 7 (CH) , 110. 9, 112. 8, 116. 8, 118. 4, 119. 4 (ArCH) , 122. 1 (ArC) , 125. 4 (ArCH)， 127. 7 (ArC)，129. 2，129. 6，130. 4 (ArCH)，140. 2，143. 3，145. 9，156. 1 (ArC)，168. 8 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C26H28ClN3O2 (M+H) +450. 1943,實(shí)測值(Μ+Η)+450· 1Μ3。
合成1-乙?；?哌啶-4-甲酸(2-[2-(4-氯-苯氧基)_苯基氨基]-甲基-苯 基)_ 酰胺，C27H28ClN3O3，MW 477. 98， 向[2-(4_氯-苯氧基)_苯基]-(2-氨基-芐基)_胺(48mg，0. 15mmol)和 TEA(0. 09ml)在DCM(6ml)中的溶液中在0°C下加入1_乙?；哙4_羰基氯化物(58mg，
0.6mmol)，使所得攪拌的溶液溫?zé)嶂潦覝兀嚢?4h。然后加入NaHCO3,再將該混合物反 復(fù)用DCM萃取。然后將有機(jī)部分用IM HCl洗滌。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4),過濾，再在真 空下干燥。獲得該標(biāo)題化合物為灰白色固體，44mg，62%產(chǎn)率。R. f. 0. 15(10% MeOH/DCM)，m. p. 140-143 °C，LCMS :tr = 1. 25min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 476. 56HPLC :tr = 1. 7 Imin (90% ACN/H20), 95%,1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1. 49-1. 63 (2Η, m, CH2) , 1. 74-1. 83 (2Η, m, CH2),
1.99 (3Η, s, CH3), 2. 18-2. 24 (1Η, m, CH), 2. 49-2. 57 (1Η, m, CH2), 2. 92-2. 99 (1Η, m, CH2)， 3. 69-3. 73 (1Η, m, CH2)，4. 28 (3Η, s, CE2NH 和 NH)，4. 42-4. 46 (1H, m, CH2)，6. 77-6. 86 (3H, m, ArH)，6. 92-6. 94 (1H, m, ArH)，7. 06-7. 10 (2H, m, ArH)，7. 22-7. 33 (5H, m, ArH)，8. 05 (1H, d, J =8. OHz，ArH), 8. 85 (1H, s, NHC0)。13C NMR (CDCl3, IOlMHz) δ 21. 4 (CH3), 28. 5,28. 7, 40. 8 (CH2), 43. 8 (CH), 45. 6, 47. 8 (CH2) ,113. 5,118. 7,119. 2,119. 7，122. 4，124. 5，125. 3 (ArCH)，127. 2，128. 2 (ArC)， 128. 9，129. 7，129. 8 (ArCH)，137. 4，139. 3，144. 0，155. 7 (ArC)，168. 7，172. 1 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C27H28ClN3O3 (M+Na)+500. 1711，實(shí)測值(M+Na) +00. 1705。合成1-乙?；?哌啶-4-甲酸(3-甲酰基-苯基)_酰胺，C15H18N2O3, MW274. 32， 向 3-氨基-苯甲酸(200mg, 1. 65mmol)禾Π TEA (0. 13ml)在 DCM(4ml)中的溶液中 0°C在加入1-乙?；哙?4-羰基氯化物(0. 6g，3. 3mmol)，使所得的溶液溫?zé)嶂潦覝?，?攪拌2天。然后加入NaHCO3,再將該混合物反復(fù)用DCM萃取，然后將有機(jī)層用HCl (IM)洗滌。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4),過濾，再在真空下干燥，獲得該標(biāo)題化合物為奶油色油狀物， 97mg，22% 產(chǎn)率。R. f. 0. 42(10% MeOH/DCM)，LCMS :tr = 0. 99min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 273. 39，HPLC :tr = 1. 26min(90% ACN/H20), 81 %,1H NMR (CDCl3, 270MHz, ) δ 1. 66-1. 90 (2Η, m, CH2)，1. 95-2. 03 (2H, m, CH2)， 2. 11 (3H, s, CH3)，2. 50-2. 61 (1H, m, CH)，2. 66-2. 76 (1H, m, 1/2CH2) ,3. 09-3. 20 (1H, m, 1/2CH2), 3. 89-3. 94(lH，m，1/2CH2)，4. 61-4. 65(lH，m，1/2CH2)，7. 48(lH，t，J = 7. 9Hz,ArH)， 7. 61 (1H, td, J=L 2,7. 7Hz, ArH), 7. 90-8. 00 (4H, m, ArH 禾口 NH)，9. 97 (1H, s, CHO)。合成1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(3- [2- (4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-甲基-苯 基)_ 酰胺，C27H28ClN3O3，MW 477. 98， 使用以取代2-乙酰氨基苯甲醛還原胺化取代的二苯基醚苯胺的一般操作法，分 離出該需要的化合物為奶油色蠟狀固體，70mg，41%產(chǎn)率。R. f. 0. 22(10% MeOH/EtOAc)，LCMS :tr = 5. 5min(50% 至 95% MeOH/水，0. 5ml/min 至 1. 0ml/min，歷經(jīng) 5min)， m/z M-H 476. 42，HPLC :tr = 1. 73min(90% ACN/H20), 93%,1H NMR (CDCl3, 270MHz, ) δ 1. 63-1. 77 (2Η, m, CH2)，1. 78-1. 90 (2H, m, CH2)， 2. 09 (3H, s, CH3)，2. 38-2. 50 (1H, m, CH)，2. 63-2. 73 (1H, m, 1/2CH2)，3. 11 (1H, td, J = 2. 7， 13. 9Hz, 1/2CH2)，3· 88 (1Η, d, J = 13. 6Hz, 1/2CH2)，4· 33 (2H, s, CH2), 4. 58-4. 63 (2H, m, 1/2CH2 和 NH)，6. 60-6. 66 (2H, Μ, ArH)，6. 82- (1Η，dd, J= 1. 5,8. 4Hz, ArH)，6. 86-6. 92 (2H, m, ArH)，6. 95-7. 06 (2H, m, ArH)，7. 21-7. 28 (3H, m, ArH)，7. 39-7. 44 (3H, m, ArH 和 NH)。13C NMR (CDCl3, 68MHz) δ 21. 6 (CH3), 28. 6,28. 9,41. 0, (CH2) ,44. 1 (CH) ,45. 8, 47. 6 (CH2) ,112. 0,117. 2,118. 5,118. 7,118. 8,119. 4，123. 2，125. 4 (ArCH)，127. 7 (ArC)， 129. 4，129. 8 (ArCH)，129. 8，138. 1，140. 2，140. 5 (ArC)，169. 0，172. 3 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C27H28ClN3O3 (M+H)+478. 1892，實(shí)測值(M+H)+478. 1878。合成N- (2-1-[2- (4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-乙基-苯基)-乙胺，C22H23ClN2O, MW 366.88， 使2-(4_氯-苯氧基)_苯胺(298mg，1.4mm0l)、N-(2-乙?；?苯基)-乙酰 胺(200mg，1. 13mmol)和三異丙氧基氯化鈦IV (0. 53ml，2. 26mmol)在甲苯(15ml)中的溶 液在室溫下攪拌4天。加入NaHCO3,再將該混合物反復(fù)用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，再蒸 發(fā)至干燥。使該殘余物重新溶解于THF(20ml)，再冷卻至0°C，向其中加入琥珀酸(270mg， 2. 26mmol)和硼烷(1M，在THF中，2. 3ml, 2. 26mmol)。使反應(yīng)緩緩溫?zé)嶂潦覝?，再攪?h。 加入NaHCO3,再在真空中除去揮發(fā)性溶劑，然后將該混合物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)。將 該粗物質(zhì)通過快速色譜法純化(0-100% DCM/己烷)，得到產(chǎn)物，79mg，19%產(chǎn)率。LCMS :tr = 1. 42min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 365. 33，HPLC :tr = 4. 49min (90 % ACN/ 水)，97 %，1H NMR(CDCl3, 270MHz, ) δ 1. 17 (3Η, t, J = 7. 2Hz, CH3CH2)，1. 56 (3H, d, J = 6. 7Hz, CH3CH), 3. 10 (2Η, q, J = 14. IHz，CH2), 4. 22 (1Η, d, J = 6. OHz，NH), 4. 53 (1Η, q, J =13. 3Hz, CH), 4. 59 (1Η, br. s, NH), 6. 66-6. 93 (7Η, m, ArH), 7. 01 (1Η, td, J = 7. 9，1. 5Ηζ, ArH), 7. 16-7. 31(4H，m，ArH)。13C NMR(CDCl3, 68ΜΗζ) :14. 9, 19. 9 (CH3) , 38. 1 (CH2), 50. 9 (CH), 111. 1,113. 6, 117. 0,118. 0,118. 6,119. 5，125. 5，126. 5 (ArCH)，128. 6，127. 8 (ArC)，128. 3，129. 7 (ArCH)， 13. 7，143. 3，146. 7，156. 4 (ArC)。HRMS 下式計(jì)算值 C22H23ClN2O (M+Na)+389. 1386，實(shí)測值(M+Na)+389. 1391。合成N- (2- (1- [2- (4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-乙基)_苯基)_N_乙基-乙酰 胺，C24H25ClN2O2，MW 408. 92，
N- (2- (1- [2- (4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-乙基)_ 苯基)_ 乙烷(50mg，0. 14mmol) 溶解于DCM(Iml)，再冷卻至0°C，向其中加入乙酰氯(0. 04ml,0. 56mmol)和TEA(0.02ml， 0. 42mmol)。然后使其溫?zé)嶂潦覝兀贁嚢鑜h。加入飽和NaHCO3溶液，再將該混合物用DCM 萃取，干燥(MgSO4)，再通過快速色譜法純化得到標(biāo)題化合物為灰白色油狀物，23mg，40%產(chǎn)率。
R. f. 0. 55 (EtOAc)，LCMS :tr = 1. 37min (95% MeOH/ 水)，m/z M-H 407. 34，HPLC :tr = 3. 03min(90% ACN/H20) ,96%,1H NMR(CDCl3, 270MHz, ) δ 1. 15 (3H, dt, J = 6· 8，10. 4Hz, CHaCH2)，1. 43 (3H, dd, J = 6· 4，15. 6Hz, CH3CH)，1. 74 (3Η, d, J = 25. 6Hz, CH3CO), 3. 07-3. 15 (1Η, m, 1/2CH2)， 4. 24-4. 36 (2Η, m, 1/2CH2 和 NH)，4. 64-4. 75 (1H, m, CH)，6. 51 (1H, dd, J=L 6,8. 4Hz,ArH)， 6. 57-6. 67 (2H, m, ArH)，6. 74-6. 84 (2H, m, ArH)，6. 86-6. 90 (1H, m, ArH)，6. 92-6. 97 (1H, m, ArH), 7. 06 (1H, td, J=L 6,8. OHz, ArH), 7. 21-7. 35 (4H, m, ArH), 7. 39-7. 47 (1H, m, ArH)。13C NMR(CDCl3, 68MHz) 12. 8,22. 5,23. 1 (CH3) ,43. 5 (CH2) ,47. 5 (CH) ,112. 7, 117. 7, 118. 8，119. 4，125. 3，126. 9，128. 3，129. 4，129. 7，130. 3 (ArCH)，138. 9，139. 9， 141. 7，142. 4，143. 1，156. 3 (ArC)，170. 5 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C24H25ClN2O2 (M+H)+431. 1497，實(shí)測值(Μ+Η)+431· 1487。合成Ν-(2-([2_(4-氯-苯氧基)_苯基亞氨基]-甲基)_苯基)_乙酰胺， C21H17ClN2O2，MW 364. 82，(方法 1)， 使2-(4-氯-苯氧基)-苯胺(100mg，0.46mmOl)和N-(2-甲酰基-苯基)-乙酰 胺(74mg，0. 46mmol)在無水DCM(5ml)中的溶液在室溫下攪拌，再向其中加入MgSO4(550mg， 4. 6mmol)，再使該所得混合物在室溫下攪拌另外18h。然后將該混合物過濾，固體用DCM洗 滌。然后將濾液蒸發(fā)至干燥，得到需要的產(chǎn)物。通過NMR鑒別產(chǎn)物，在1H NMR中未見有CHO 峰，并且其被亞胺峰置換。該產(chǎn)物在所有以下實(shí)驗(yàn)中以粗品使用。合成N-(2-([2_(4-氯-苯氧基)_苯基亞氨基]-甲基)_苯基)_乙酰胺， C21H17ClN2O2，MW 364. 82，(方法 2)， 使2-(4_氯-苯氧基)_苯胺(100mg，0. 46mmol)和N-(2-甲?；?苯基)-乙 酰胺(74mg，0. 46mmol)在無水DCM(5ml)中的溶液在室溫下攪拌，再向其中加入 TiCl(OiPr)3(OJSmLammc)Ih使所得混合物在室溫下攪拌另外4h。然后將該混合物蒸發(fā)至干燥，得到需要的產(chǎn)物。如方法1(參見上文)中的，該產(chǎn)物可以容易地通過1H NMR鑒別。 該產(chǎn)物在所有以下實(shí)驗(yàn)中以粗品使用。1H 匪R(CDCl3, 270MHz，) δ 2. 03 (3Η, s,CH3) ,6. 87-7. 46 (11H, m, ArH), 8. 60 (1Η, s, N = CH), 8. 72 (1Η, d, J = 8. 5Hz, ArH)。13C NMR(CDC13，101MHz) 24. 9 (CH3) , 116. 7, 119. 2, 119. 6, 120. 3 (ArCH), 120. 6 (ArC)，122. 5，125. 0，127. 9 (ArCH)，128. 2 (ArC)，129. 8，132. 7 (ArCH)，140. 4，141. 7， 149. 6，156. 1 (ArC)，163. 4 (CH)，169. 9 (CO)。合成N- (2- (1- [2- (4_氯-苯氧基)-苯基氨基]-丁 _2_烯基)-苯基)-乙酰胺， C24H23ClN2O2，MW 406. 90， 使N-(2-([2-(4-氯-苯氧基)_苯基亞氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺(500mg， 假定有100%純度，1.4mm0l)溶解于THF(15ml)，再在N2氣氛下冷卻至0°C，向其中加入 BF3OEt2 (0. 18ml, 1. 4mmol)和烯丙基溴化鎂(1M，在醚中，4. 2ml, 4. 2mmol)。使所得溶液在 室溫下攪拌18h。然后使反應(yīng)用飽和NH4Cl溶液猝滅，再用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)。將該 粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(0-50% EtOAc/己烷)，得到需要的產(chǎn)物為淡棕色固體，320mg， 57%產(chǎn)率。R. f. 0. 36 (DCM)，
tr = 1. 59min(95% MeOH/ 水)，m/z M+H (+Na) 429. 13，M+H407. 15， tr = 2. 45min (90 % ACN/ 水)，92 %，
下式計(jì)算值 C24H23ClN2O2 (M+H)+407. 1521，實(shí)測值(Μ+Η).407· 1503。LCMSHPLCHRMS合成N- (2- (1- [2- (4_氯-苯氧基)-苯基氨基]-2-苯基-乙基)-苯基)-乙酰 胺，MW45696 Ν-(2-([2_(4-氯-苯氧基)_苯基亞氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺(lllmg， 假定有100%純度，0. 3mmol)溶解于THF(5ml)，再在N2氣氛下冷卻至0 °C，向其中加入 BF3OEt2 (0. 04ml, 0. 3mmol)和芐基溴化鎂(2M，在 THF 中，0. 3ml, 1. 2mmol)。使所得溶液在室溫下攪拌18h。然后將反應(yīng)用飽和NH4Cl溶液猝滅，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)。將該粗產(chǎn) 物通過快速色譜法純化(0-20% EtOAc/DCM)，得到需要的產(chǎn)物20mg，14%產(chǎn)率。R. f. 0. 25 (DCM)，LCMS :tr = 1. 26min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 455. 15，HPLC :tr = 2. 73min(90% ACN/ 水)，97 %，1H NMR (CDCl3,400MHz，) δ 1. 82 (3Η, s, CH3) ,3. 02-3. 04 (2H, m, CH2) ,4. 43 (1H, t, J = 8. 0Hz, CH) ,4. 50 (1H, br. s, NH), 6. 52 (1H, d, J = 6. 8Hz, ArH) ,6. 63-6. 74 (4H, m, ArH), 6. 79-6. 84 (1Η, m, ArH), 6. 98-7. 00 (1Η, m, ArH), 7. 05 (1Η, t, J = 7. 2Hz, ArH)， 7. 15-7. 24 (7Η, m, ArH)，7. 91 (1Η, d, J = 8. 4Hz, ArH)，8. 90 (1Η, br. s, NHCO)。13C WR(CDC13，101MHz) 24. 3 (CH3), 42. 9 (CH2), 60. 8 (CH) ,114. 9,117. 9,119. 6, 119. 7，123. 4，124. 9，125. 6，127. 2 (ArCH)，127. 9 (ArC)，128. 1, 128. 2，128. 9，129. 1， 129. 8 (ArCH), 131. 2,136. 7，136. 8，139. 3，143. 4，156. 0 (ArC)，168. 2 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C28H25ClN2O2 (M+H)+457. 1677，實(shí)測值(Μ+Η)+457· 1666。合成N-(2-(l-[2-(4-氯-苯氧基)_苯基氨基]-丁基)_苯基)_乙酰胺， C24H25ClN2O2，MW 408. 92， 向N-(2-(l-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基]-丁 -2-烯基)-苯基)-乙酰胺 (50mg，0. 12mmol)在EtOAc (25ml)中的溶液中加入Pd/C(15mg)。然后將該溶液在H2氣氛 下攪拌15min通過硅藻土過濾。通過快速色譜法純化(0-50% EtOAc/己烷)，得到需要的 產(chǎn)物，44mg，88%產(chǎn)率。R. f. 0. 42 (EtOAc)，LCMS :tr = 3. 72min(90% MeOH/ 水)，m/z M+H 409. 00，HPLC :tr = 4. 69min (90 % MeOH/ 水)，99 %，1H NMR(CDCl3,400MHz, ) δ 0. 90 (3Η, t, J = 7. 6Hz, CH2CH3)，1. 21-1. 39 (2H, m, CH2)，1. 79-1. 86 (2H, m, CH2)，1. 87 (3H, s, CH3CO)，4. 29 (1H, t, J = 7. 6Hz, CH)，4. 37 (1H, br. s, NH)，6. 70 (1H, d, J = 8. OHz, ArH), 6. 73-6. 78 (1H, m, ArH), 6. 85-6. 87 (1H, m, ArH)， 6. 90-6. 96 (3H, m, ArH), 7. 11 (1H, t, J = 7. 2Hz, ArH), 7. 25-7. 31 (4H, m, ArH), 8. 05 (1H, d, J = 8. OHz，ArH), 9. 36 (1H, br. s, NHC0)。13C NMR (CDCl3, 101MHz) 13. 7 (CH3CH2) , 19. 6 (CH2) , 24. 4 (CH3CO) , 38. 0 (CH2), 60. 0 (CH) , 114. 7, 118. 3, 119. 4, 119. 5, 123. 0, 124. 4, 125. 4, 127. 9, 128. 1, 128. 5, 129. 9 (ArCH)，130. 9，136. 8，139. 3，143. 7，156. 0 (ArC)，168. 1 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C24H25ClN2O2 (M+H)+409. 1677，實(shí)測值(Μ+Η)+409· 1677。合成N-(2-(l-[2-(4-氯-苯氧基)_苯基氨基]-乙基)_苯基)_乙酰胺，C22H21ClN2O2，MW 380. 87，
氯化銫混懸液制備如下使CeCl3. 7H20 (保存于烘箱中，515mg，1. 38mmol)在高真 空下加熱15min，再使其冷卻到室溫，然后在冰浴中冷卻至0°C。向其中加入THF (3ml)和 甲基溴化鎂(3M，在二乙基醚中，0.461111，1.38讓01)，然后使其在室溫下攪拌211。向其中 加入N- (2- ([2- (4-氯-苯氧基)-苯基亞氨基]-甲基)-苯基)-乙酰胺中間體(166mg， 0. 46mmol)，再在室溫下攪拌另外18h。加入NaHCO3,再使該混合物用EtOAc萃取，干燥 (MgSO4)，再通過快速色譜法純化(0-100% DCM)，得到需要的產(chǎn)物為灰白色油狀物，14mg， 8%產(chǎn)率。R. f. 0. 56 (DCM 與 TEA)，LCMS :tr = 1. 08min (90% MeOH/ 水)，m/z M+Na 403. 20，HPLC :tr = 2. 6min (90 % ACN/ 水)，94 %，1H NMR (CDCl3, 270MHz，) δ 1. 55 (3H，d，J = 6. 6Hz, CH3CH) , 1. 90 (3H, s, CH3CO), 4. 25 (1Η, d, J = 3. OHz，CHNH), 4. 52-4. 54 (1Η, m, CH), 6. 73-6. 78 (2Η, m, ArH)， 6. 84-6. 99 (4Η, m, ArH), 7. 11 (1Η, t, J = 7. 7Hz, ArH), 7. 24-7. 31 (4Η, m, ArH), 8. 02 (1Η, d, J = 8. OHz, ArH), 9. 16 (1Η, br. s, NH)。13C NMR(CDCl3, IOlMHz) :21. 5，24. 4 (CH3)，53. 9 (CH)，114. 6，118. 5，119. 4，119. 6， 123. 2，124. 7，125. 4，127. 3，128. 1 (ArCH)，128. 2 (ArC)，129. 9 (ArCH)，132. 0，136. 8，138. 9， 143. 9，155. 9 (ArC)，168. 2 (CO)。HRMS 下式計(jì)算值 C22H21ClN2O2 (M+H)+381. 1364，實(shí)測值(M+H)+381. 1352。合成1-溴-2-苯氧基-苯，C12H9BrO, MW 249. 10，使2-溴苯酚(0.211ml, 2mmol)、苯基硼酸(490mg，4謹(jǐn)ol)、醋酸銅(364mg，2謹(jǐn)ol)、 TEA(1. 38ml, IOmmol)和4人分子篩在DCM (25ml)中的混合物在室溫下攪拌18h。將該漿液 通過硅藻土過濾，再在真空下濃縮。然后將其用EtOAc和NaHCO3溶液稀釋，萃取，有機(jī)部分 用鹽水洗滌，干燥(MgS04)。使該粗制混合物通過快速色譜法純化(己烷)，得到需要的產(chǎn) 物為無色油，232mg，47%產(chǎn)率。R. f. 0. 75 (DCM)，LCMS :tr = 1. 3min(95% MeOH/ 水)，m/z M-H 246. 84，248. 86， 使2-溴苯酚(0. 2ml，2mmol)、苯基硼酸(600mg，4mmol)、醋酸銅(350mg，2mmol)、 TEA(1.4ml,10mmol)和粉末化的4人分子篩( 2g)在DCM(25ml)中的混合物在室溫下攪拌 ISh0將該漿液通過硅藻土過濾，再在真空下濃縮。然后將其用EtOAc和NaHCO3溶液稀釋， 萃取，有機(jī)部分用鹽水洗滌，干燥(MgS04)。使該粗制混合物通過快速色譜法純化(己烷)， 得到需要的產(chǎn)物為無色油，320mg，59%產(chǎn)率。R. f. 0. 72 (DCM)， 1H 匪R(CDCl3, 270MHz，) δ 6. 85-6. 91 (1Η, m, ArH), 6. 96 (1H, dd, J = 1. 4,8. OHz, ArH), 7. 00-7. 07 (1H, m, ArH), 7. 25-7. 29 (3H, m, ArH), 7. 62 (1H, dd, J=L 6,8. OHz, ArH)。合成1-(2-硝基-苯基)-乙酮-0-甲基-肟，C9H10N2O3, MW 194. 19。向2-硝基苯乙酮(1. 9g，10. 9mmol)、鹽酸甲氧基胺(0. 96g，10. 9mmol)在無水吡啶 (38ml)和無水EtOH (38ml)中的溶液中加入粉末化的4人分子篩( lg)。使所得混合物在 回流下加熱3h。使所得混合物通過硅藻土過濾，以除去分子篩，然后蒸發(fā)至干燥。將該固體 重新溶解于EtOAc，再用20% NaHCO3溶液萃取，然后使其干燥(MgSO4)，在真空中蒸發(fā)，得到 需要的化合物為對(duì)映體的混合物，黃色油狀物1.95g，87%產(chǎn)率。該產(chǎn)物在以下反應(yīng)中以粗 品使用。R. f. 0. 55 (DCM)，HPLC :tr = 1. 87min(90% ACN/ 水)，58%，tr = 2. 39min (90 % ACN/ 水)，29 %，LCMS :tr = 3. 30min(70% MeOH/ 水)，m/z M+H 195. 4，tr = 4. OOmin (70% MeOH/ 水)，m/z M+H 195. 3，合成1-(2_硝基-苯基)-乙胺鹽酸鹽，C8H11ClN2O2，麗202. 64。
78 使1-(2-硝基-苯基)-乙酮-0-甲基-月虧(1. 95g, 10. 05mmol)在 THF (7ml)中的 溶液冷卻至0°C，向其中加入硼烷/THF復(fù)合物(28ml，28. lmmol)，然后使所得溶液在回流下 加熱6h。然后使反應(yīng)冷卻至-20°C，再經(jīng)20min緩緩加入水(2ml)，接著加入20% KOH溶液 (2ml)。然后使所得混合物在回流下加熱另外2h，再傾入到DCM中。然后使該混合物用鹽水 萃取，干燥(MgS04)。為了形成鹽，使該產(chǎn)物重新溶解于DCM，再加入濃HCl (1.5ml)，再使該 混合物攪拌lh。通過過濾移出所得固體，用醚洗滌劑，干燥，345mg，17%產(chǎn)率。R. f. 0. 32 (己烷DCM，1:1)，LCMS :tr = 1. 33min(70% MeOH/ 水)，m/z M+H 167. 2 (free base)，HPLC :tr = 2. 09min (90 % ACN/ 水)，> 99 %，1H NMR (CDCl3, 400MHz, ) δ 1. 60 (3Η, d, J = 6. 8Hz, CH3), 4. 77-4. 80 (1Η, m, CH), 7. 63-7. 67 (1Η, m, ArH), 7. 86 (1Η, td, J=L 2,7. 6Hz, ArH), 8. 03-8. 05 (2Η, m, ArH)， 8. 72 (2Η, br. s, NH2)。合成[2- (4-氯-苯氧基)_苯基]_[I- (2-硝基-苯基)-乙基]-胺，C2tlH17ClN2O3， MW 368.81， 使乙酸鈀(15mg,IOmol % )、消旋-BINAP(45mg, IOmol % )和 1_(2_ 硝基-苯 基)_乙胺鹽酸鹽(151mg，0. 75mmol)置于經(jīng)干燥的燒瓶中，抽真空，再回充N2。然后向其中 加入(通過注射器)1-溴-2-苯氧基-4'氯苯(190mg，0.68mmOl)和甲苯(2ml)。使其在 室溫下攪拌lOmin，然后加入叔丁醇鈉(195mg，2. (Mmmol)和另一份的甲苯(2ml)。使所得 溶液加熱至回流達(dá)24h。然后將該漿液通過硅藻土過濾，再通過快速色譜法純化(0-100% DCM/己烷)，得到需要的產(chǎn)物為黃色油，120mg，48%產(chǎn)率。R. f. 0. 45(1 1，己燒DCM)，LCMS :tr = 3. 85min(90% MeOH/ 水)，m/z M-H 367. 50，1H NMR (CDCl3,400MHz, ) δ 1. 51 (3Η, d, J = 6. 8Hz, CH3), 5. 16 (1Η, q, J = 6. 4Hz, CH) ,6. 28 (1Η, dd, J = 1. 2,7. 6Hz, ArH) ,6. 56 (1Η, td, J = 1. 2,7. 6Hz, ArH) ,6. 76 (1Η, dd, J = 1. 6,8. 4Hz, ArH) ,6. 82 (1Η, td, J = 1. 2,7. 2Hz, ArH) ,6. 89-6. 93 (2Η, m, ArH), 7. 24-7. 28 (2Η, m, ArH)，7. 31-7. 35 (1Η, m, ArH)，7. 47 (1Η, td, J=L 2,7. 6Hz, ArH)， 7. 54 (1Η, dd, J=L 2,8. OHz, ArH), 7. 88 (1Η, dd, J=L 2,8. 4Hz, ArH)。合成[2- (4-氯-苯氧基)-苯基]-[1- (2-氨基-苯基)-乙基]-胺，C2tlH19ClN2O,
使用還原取代的2-硝基苯甲醇的一般操作法，但是用在回流下的更短的IOmin反 應(yīng)時(shí)間，分離出產(chǎn)物為黃色油，12mg，25%產(chǎn)率。R. f. 0. 32 (DCM),LCMS :tr = 2. 8 Imin (90% MeOH/ 水)，m/z M-H 337. 60，1H NMR(CDCl3,400MHz, ) δ 1. 53 (3Η, d, J = 6. 8Hz, CH3), 4. 06 (2Η, br. s, NH2)， 4. 21 (1Η, br. s，NH)，4. 54-4. 56 (1H, m, CH)，6. 63-6. 67 (2H, m, ArH)，6. 70-6. 77 (2H, m, ArH)，6. 81 (1H, dd，J = 0. 8，7. 6Hz, ArH)，6. 87-6. 91 (2H, m, ArH)，6. 95-6. 99 (1H, m, ArH)， 7. 07 (1H, td, J = 0. 8，7. 2Hz, ArH)，7. 19 (1H, dd, J = 1. 2，7. 6Hz, ArH)，7. 23-7. 27 (2H, m, ArH)。13C NMR(CDCl3, IOlMHz) 20. 2 (CH3), 50. 1 (CH), 113. 3,116. 6,117. 7,118. 6,118. 7, 119. 3，125. 3，126. 7 (ArCH)，127. 5，127. 7 (ArC)，128. 0，129. 6 (ArCH)，139. 5，143. 1，144. 8， 156. 2 (ArC)。手性分離R-(-)-N-(2-(l-[2_(4-氯-苯氧基)_苯基氨基]-丁-2-烯基)_苯 基)-乙酰胺，C24H23ClN2O2，MW 406. 90，
m. ρ· 139-140 °C,
LCMS (Chiracel AD-H 柱)tr = 11. 5min(80% MeOH/ 水)，m/z M-H405. 2， HPLC (Chiracel AD-H 柱):tr = 9. OOmin (80% MeOH/ 水)，> 99%， [α ]n = -155. 7， 1H NMR(CDCl3,400MHz,) δ 1. 86 (3H，s，CH3)，2. 54-2. 62 (2H，m，CH2)，4. 31 (1H，t，J =6. 4Hz,CHNH) ,4. 60 (1H，s，NH)，5. 10(lH，s，1/2CH2CH), 5. 13(lH，d，J = 5. 2Hz, 1/2CH2CH)，
5.65-5. 75 (1H, m, CHCH2) ,6. 66 (1H, d, J = 8. OHz, ArH) ,6. 77 (1H, t, J = 8. OHz, ArH),
6.87-6. 96 (4H, m, ArH), 7. 13 (1H, t, J = 7. 6Hz, ArH), 7. 26-7. 31 (4H, m, ArH), 8. 05 (1H, d, J = 8. 4Hz, ArH), 9. 40 (1H, br. s, NHCO)。
80
13C NMR (CDCl3, IOlMHz) 24. 3 (CH3), 40. 6 (CH2), 58. 9 (CH2) ,114. 9,118. O(ArCH), 119. 3 (CH2) , 119. 8, 120. 0, 123. 1, 124. 7, 125. 6 (ArCH)，128. 0 (ArC)，128. 2, 128. 2, 129. 8 (ArCH)，130. 7 (ArC)，134. 0 (CH)，136. 9，139. 3，143. 5，156. 1 (ArC)，168. 1 (CO)。下式分析計(jì)算值C24H23ClN2O2.1/2H20 C 69. 31, H 5. 82，N 6. 74%。實(shí)測值:C 68. 9， H 5. 75，N 6. 50%。HRMS 下式計(jì)算值 C24H23ClN2O2 (M+H)+407. 1521，實(shí)測值(M+H) +407. 1503。X-射線衍射晶體分析法用于測定絕對(duì)立體化學(xué)。手性分離S-(+)-N-(2-(l-[2_(4-氯-苯氧基)_苯基氨基]-丁-2-烯基)_苯 基)-乙酰胺，C24H23ClN2O2，MW 406. 90， m. ρ· 139-141 °C，LCMS (Chiracel AD-H 柱):tr = 14. 8min (80% MeOH/ 水)，m/z M-H405. 4，HPLC (Chiracel AD-H 柱)tr = 11. 50min(90% ACN/ 水)，> 99%，[α]D = +158. 0,1H NMR(CDCl3,400MHz,) δ 1. 86 (3H，s，CH3)，2. 54-2. 62 (2H，m，CH2)，4. 31 (1H，t，J =6. 4Hz, CHNH), 4. 60 (1H, s，NH)，5. 10 (1H, s, 1/2CE.H), 5. 13 (1H, d, J = 5. 2Hz, 1/2CH2CH)，
5.65-5. 75 (1H, m, CHCH2) ,6. 66 (1H, d, J = 8. OHz, ArH) ,6. 77 (1H, t, J = 8. OHz, ArH),
6.87-6. 96 (4H, m, ArH), 7. 13 (1H, t, J = 7. 6Hz, ArH), 7. 26-7. 31 (4H, m, ArH), 8. 05 (1H, d, J = 8. 4Hz, ArH), 9. 40 (1H, br. s, NHCO)。13C NMR (CDCl3,10IMHz) -.24. 3 (CH3), 40. 6 (CH2), 58. 9 (CH2) ,114. 9,118. O(ArCH), 119. 3 (CH2) , 119. 8, 120. 0, 123. 1, 124. 7, 125. 6 (ArCH)，128. 0 (ArC)，128. 2, 128. 2, 129. 8 (ArCH)，130. 7 (ArC)，134. 0 (CH)，136. 9，139. 3，143. 5，156. 1 (ArC)，168. 1 (CO)。下式分析計(jì)算值C24H23ClN2O2.1/2H20 C 69. 31, H 5. 82，N 6. 74%。實(shí)測值:C 69. 7， H 5. 74，N 6. 75%0HRMS 下式計(jì)算值 C24H23ClN2O2 (M+H)+407. 1521，實(shí)測值(M+H) +407. 1502。制備1- (3- ((2- (4-氯苯氧基)苯基氨基)甲基)_1Η_吲哚基)乙酮C23H19ClN2O2，分子量390· 86 使苯胺(250mg，l.14mmol)、l-乙?；?_3_ 叼丨哚甲醛(107mg，0. 57mmol)、 NaBH (OAc) 3 (302mg, 1. 43mmol)和 Ac0H(205mg，3. 42mmol)在 l，2_DCE(3ml)中的溶液在室溫 下攪拌16h。使反應(yīng)用碳酸氫鈉飽和水溶液(5ml)猝滅，再用EtOAc (3x 5ml)萃取。使合 并的有機(jī)物干燥(MgSO4),過濾，再在真空中濃縮，然后通過快速色譜法純化(洗脫液8 2 己烷EtOAc至EtOAc)處理，得到需要的產(chǎn)物，使其從EtOAc和己烷中重結(jié)晶，得到奶油色 固體(174. Img, 78% )。1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 2. 56 (3Η, s, CH3)，3. 77 (1H, br s，NH)，4. 47 (2H, br s, CH2),6. 65-7. 50(12H, m, ArH),8. 41ppm(lH, d, J = 7. 9Hz, ArH)。13C NMR (CDCl3, 67. 93MHz) δ 24. 1,39. 7,112. 1,117. 0,117. 6,118. 5,119. 0, 119. 6，120. 1, 123. 0，123. 7，125. 5，125. 7，128. 0，129. 7，136. 1, 140. 0，143. 5，156. 2， 168.6ppm。LCMS :1. 550min, (95% MeOH 5%水，1. Oml/min)，AP、389. 20。 HPLC :3. 410min，95. 90%純度，(等梯度，90% 乙腈:10%水，1. Oml/min)。 HRMS (MicroTOF) =C23H20ClN2O2 要求值 391. 1208，實(shí)測值 391. 1194。 M. Pt. 107-108°C。

制備1-乙?；?5-甲氧基-IH- 口引哚-3-甲醛C12H11NO3,分子量217. 22 在O °C下向5-甲氧基吲哚-3-甲醛(250mg，1. 43mmol)和三乙胺(195mg， 1. 93mmol)在DCM(14ml)中的溶液中加入乙酰氯(152mg，1. 93mmol)。然后使反應(yīng)在回流下 攪拌90min，接著冷卻至室溫，再攪拌另外14h。使該混合物傾入到2M HCl (20ml)的溶液中，再用DCM(3x 20ml)萃取。使合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過濾，再在真空下濃縮。使獲得的 黃色固體從己烷和EtOAc中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物為淡黃色固體(239mg，77% )。1H 匪R (CDCl3, 270MHz) δ 2. 72 (3Η, s, NCOCH3)，3. 88 (3H, s, OMe)，7. 00-7. 05 (1H, dd, J = 2. 7,9. 1Hz, ArH), 7. 73 (1H, d, J = 2. 5Hz, ArH), 8. 01 (1H, s, ArH), 8. 27 (1H, d, J = 9. 2Hz, ArH)，10. 08ppm(lH, s, CHO)。制備1-(3-((2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)甲基)_5_甲氧基-IH-吲哚基) 乙酮C24H21ClN2O3,分子量420· 89 接著進(jìn)行合成1-(3-((2-(4_氯苯氧基)苯基氨基)甲基)_1Η_吲哚基) 乙酮的類似操作法，但是通過快速色譜法純化該產(chǎn)物(洗脫液；8 1己烷EtOAc至 EtOAc)。一旦過柱，在該洗脫液中自然發(fā)生結(jié)晶，收集固體，再從己烷和EtOAc中重結(jié)晶， 得到標(biāo)題化合物為白色固體(HPLC,99. 21% 3. 092min(90%乙腈10%水，1. Oml/min)) Μ. Pt. 141. 5-142. 5°C。第2 批HPLC(98. 82 %,3. 099min(90 % 乙腈10 % 水，1. Oml/min))， M. Pt. 140-141 "C。1H 匪R (CDCl3, 270MHz) δ 2. 53 (3Η, s, CH3)，3. 78 (3H, s, OMe)，4. 37 (3H, br s,NH, CH2)，4. 47 (2H, br s, CH2)，6. 62-6. 68 (1H, m, ArH)，6. 80-7. 00 (6H, m, ArH)，7. 05-7. 12 (1H, m, ArH), 7. 20-7. 25 (3H, m, ArH), 8. 30ppm(lH, d, J = 9. 2Hz, ArH)。13C NMR (CDCl3, 67. 93MHz) δ 23. 8,39. 7,55. 7,101. 9, 112. 1, 113. 8,117. 6, 118. 5, 119. 6, 120. 5，123. 7，125. 5，127. 0，129. 7，129. 8，130. 5，139. 1, 142. 0，143. 5， 155. 1，156. 2，168. 6ppm。LCMS =M+Na :443· 18，1. 510min(95% MeOH，5%水，1. Oml/min)。HRMS (MicroTOF) :C24H22C1N203 要求值 421. 1313，實(shí)測值 421. 1297。制備N- (3- (1- (2- (4_氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)乙酰胺C22H21ClN2O2，MW 380. 8673
/^1
83 使2-(4-氯苯氧基)苯胺(100mg,0. 4552mmol,l. 1當(dāng)量)和N-(3-乙?；交? 乙酰胺(73mg，0.4120mmol，l當(dāng)量)在干燥的二氯甲烷(DCM)中在室溫下攪拌lOmin。向反 應(yīng)混合物中加入三異丙氧基氯化鈦(215 μ L，0. 9002mmol,2. 2當(dāng)量)，再使該混合物在室溫 下攪拌另外lOmin。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(438mg，2. 0667mmol，5當(dāng)量)和乙酸(3滴) 至該反應(yīng)混合物中，使該混合物在室溫下攪拌16h。然后使反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉 水溶液(IOOmL)中，再用DCM(120mL)萃取。有機(jī)層用鹽水(120mL)洗滌，用MgSO4干燥，過 濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物為黃色泡沫狀物。通過快速色譜法(ISCO)純化該粗產(chǎn)物，用梯度洗脫 [從100%石油醚(PE)至100% EtOAc]，得到標(biāo)題化合物(62mg，40% )為白色固體。1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 1. 45 (3Η, d, J = 7. OHz, CH3) , 2. 09 (3Η, s, CH3), 4. 39-4. 52 (2Η, m, CH+NH)，6. 41-6. 46 (1Η, m, ArH)，6. 51-6. 60 (1Η, m, ArH)，6. 75-6. 95 (5H, m, ArH)，7. 01-7. 08 (1H, m, ArH)，7. 18-7. 29 (2H, m, ArH)，7. 35-7. 42 (2H, m, ArH)，7. 70 (1H, br s, NH) ； 13C NMR(67. 5MHz, CDCl3) δ 24. 7,25. 2,53. 2，113. 0，117. 0，117. 1，118. 6，118. 8， 119. 2，121. 7，125. 3，129. 4，129. 7，138. 4，139. 4，142. 6，146. 3，156. 4，168. 5 ；LCMS (90 % MeOH 禾口 10 % H2O ；Symmetry C18 反相柱)tr = 2. 25min ； (ES)，m/z381 (35ClM-, 75 % )， 383 (37ClIT, 25% ) ；HRMS (ESI)下式計(jì)算值 C22H22ClN2O2 (M+H)+381. 1364，實(shí)測值 381. 1369。制備1-乙酰基-N- (2- (1- (2- (4_氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)哌啶_4_甲 酰胺C28H30ClN3O3, MW 492. 0091 使2-(4-氯苯氧基)苯胺(25mg，0. 1138mmol，1. 1當(dāng)量)和1_乙?；鵢N_ (2_乙酰 基苯基)哌啶-4-甲酰胺(30mg，0. 1040mmol, 1當(dāng)量)在干燥的二氯甲烷(DCM)中在室溫下 攪拌lOmin。將三異丙氧基氯化鈦(55μ L，0. 2303mmol,2. 2當(dāng)量)加至反應(yīng)混合物中，使該 混合物在室溫下攪拌另外lOmin。將三乙酰氧基硼氫化鈉(110mg，0.5190mmOl，5當(dāng)量)和 乙酸(3滴)加至反應(yīng)混合物中，再使該混合物在室溫下攪拌16h。使反應(yīng)混合物傾入到飽 和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，再用DCM(30mL)萃取。有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4 干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物為黃色油狀物。通過快速色譜法(ISCO)純化該粗產(chǎn)物，用梯 度洗脫[從100%石油醚(PE)至100% EtOAc]，得到標(biāo)題化合物(5mg，10% )為澄清油狀物。1H 匪R (270MHz，CDCl3) δ 1. 44 (3Η, d, J = 7. 5Hz, CH3)，1. 63-1. 68 (2H, m, CH2)， 1. 82-1. 98 (2H, m, CH2)，2. 02 (3H, s, CH3)，2. 38-2. 45 (1H, m, CH)，2. 65-2. 69 (2H, m, CH2)， 3. 09-3. 21 (2H, m, CH2)，4. 40-4. 48 (2H, m, CH+NH)，6. 40-6. 44 (1H, m, ArH)，6. 51-6. 58 (1H, m, ArH)，6. 74-6. 95 (4H, m, ArH)，7. 05-7. 11 (1H, m, ArH)，7. 19-7. 22 (3H, m, ArH)， 7. 35-7. 49 (3H, m, NH+ArH) ； 13C 匪R(67. 5MHz，CDCl3) δ 21. 6,25. 2,41. 0,45. 8,53. 2,60. 5, 113. 0,117. 0, 117. 1, 118. 6, 118. 8, 119. 2, 119. 3, 119. 4, 119. 6，125. 3，129. 5，129. 7， 129. 8，139. 4，142. 6，146. 3，168. 5，172. 3 ；LCMS (90 % MeOH 和 10 % H2O ；Symmetry C18 反相 柱)tr = 2. 38min ； (ES)，m/z 492 (35ClIT，75% ), 494 (37ClIT，25% ) ；HRMS (ESI)下式計(jì)算值 C28H31ClN3O3 (M+H)+492. 2048，實(shí)測值 492. 2038。制備1-乙?；?N- (3- (1- (2- (4_氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)哌啶_4_甲 酰胺C28H30ClN3O3, MW 492. 0091 使2-(4-氯苯氧基)苯胺(137mg,0. 6237mmol,l. 1當(dāng)量)和1_乙酰基-N-(3-乙 ?；交?哌啶-4-甲酰胺(160mg，0. 5549mmol，l當(dāng)量)在干燥的二氯甲烷(DCM)中在室 溫下攪拌lOmin。將三異丙氧基氯化鈦(295 μ L，1. 2351mmol,2. 2當(dāng)量)加至反應(yīng)混合物 中，使該混合物在室溫下攪拌另外lOmin。將三乙酰氧基硼氫化鈉(590mg，2. 7838mmol，5當(dāng) 量)和乙酸(3滴)加至反應(yīng)混合物中，再使該混合物在室溫下攪拌16h。使反應(yīng)混合物傾 入到飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOmL)中，再用DCM(SOmL)萃取。有機(jī)層用鹽水(IOOmL)洗滌， 用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物為黃色油狀物。通過快速色譜法(ISCO)純化該粗產(chǎn) 物，用梯度洗脫[從100%石油醚(PE)至100% EtOAc]，得到標(biāo)題化合物(48mg，18% )為 澄清油狀物。1H 匪R (270MHz，CDCl3) δ 1. 43 (3Η, d, J = 7. OHz，CH3)，1. 60-1. 95 (4H, m, 2 X CH2)， 2. 07 (3H, s, CH3)，2. 38-2. 52 (1H, m, CH)，2. 55-2. 72 (2H, m, CH2)，3. 01-3. 15 (2H, m, CH2)， 4. 36-4. 50(2H, m, CH+NH)，6. 40-6. 48(1H, m, ArH)，6. 52-6. 60(1H, m, ArH)，6. 75-6. 95(4H, m, ArH)，7. 04-7. 09 (1H, m, ArH)，7. 19-7. 28 (3H, m, ArH)，7. 35-7. 50 (2H, m, ArH)，7. 78 (1H, brs, NH) ；13C NMR(67. 5MHz, CDCl3) δ 21. 6,25. 2,41. 0,45. 8,53. 3,60. 5，113. 0,117. 0， 117. 1, 118. 6, 118. 8, 119. 2, 119. 4, 119. 6，125. 3，129. 4，129. 7，138. 4，139. 4，142. 6， 146. 4，156. 3，169. 1，172. 5 ；LCMS (90 % MeOH 禾口 10 % H2O ； Symmetry C18 反相柱)tr = 2. 32min ； (ES)，m/z 492 (35ClM-, 75 % )，494 (37ClIT, 25 % ) ；HRMS (ESI)下式計(jì)算值
85C28H31ClN3O3 (M+H)+492. 2048，實(shí)測值 492. 2051。制備N-(3-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)_N_甲基乙酰胺C23H23ClN2O2，MW 394. 8939 使2-(4-氯苯氧基)苯胺(95mg，0.4314mmOl，l. 1當(dāng)量)和N-(3-乙?；?基)-N-甲基乙酰胺(75mg，0.3922mmol，l當(dāng)量)在干燥的二氯甲烷(DCM)中在室溫下攪 拌lOmin。將三異丙氧基氯化鈦(187. 4μ L，0. 7844mmol，2當(dāng)量)加至反應(yīng)混合物中，使該 混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(332. 4mg, 1. 568mmol,4當(dāng)量) 加至反應(yīng)混合物中，再在室溫下攪拌另外24h。使反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液 (IOOmL)中，再用DCM(120mL)萃取。有機(jī)層用鹽水(120mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮， 得到粗產(chǎn)物為黃色油狀物。通過快速色譜法(ISCO)純化該粗產(chǎn)物，用梯度洗脫[從100% 二氯甲烷(DCM)至5% MeOH/二氯甲烷]，得到(26mg，17%)為灰白色固體。Mp 127-131°C ；1H 匪R(270MHz，CDCl3) δ 1. 45 (3Η, d, J = 7. OHz, CH3)，1. 72 (3Η, s, CH3), 3. 22 (3Η, s, NCH3), 4. 51-4. 60 (2Η, m, CH 禾口 NH) 6· 37 (1Η，d, J = 6. 7Hz, ArH)，
6.59 (1Η, dt, J = 1. 3,6. 7Hz ArH)，6. 75-6. 97 (4Η, m, ArH)，6. 90-7. 10 (2H, m, ArH)，
7.22-7. 39 (4H, m, ArH) ；13C NMR (67. 5MHz, CDCl3) δ 22. 1,25. 2, 37. 3,53. 5，112. 9， 117. 2，118. 8，119. 2，124. 5，125. 0，125. 2，125. 4，129. 8，130. 0，134. 1，138. 9，142. 8， 145. 0，147. 1，156. 2，170. 5LCMS (90 % MeOH 和 10 % H2O ； Symmetry C18 反相柱)tr = 2. 58min ； (ES+)，m/z 395. 3 (35ClM: 75 % ), 383 (37ClIT，25 % ) ；HRMS (ESI)下式計(jì)算值 C23H23ClN2O2(M+H)+395. 1507，實(shí)測值 395. 1511。下式分析計(jì)算值 C23H23ClN2O2 ；N 7. 09，C 69. 95，H 5. 87%，實(shí)測值 N 6. 81，C 69. 8，H 6. 13% 0制備N-(3-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)-N-乙基乙酰胺C24H25ClN2O2，MW 408. 9205 使2-(4-氯苯氧基)苯胺(200mg，0.9107mmOl，l. 1當(dāng)量)和N-(3-乙?；?基)-N-乙基乙酰胺(169mg，0.827mmOl，l當(dāng)量)在干燥的二氯甲烷(DCM)中在室溫下攪拌 IOmin0將三異丙氧基氯化鈦(395 μ L，1. 654mmol,2當(dāng)量)加至反應(yīng)混合物中，使該混合物 在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(700mg，3.308mmol，4當(dāng)量)加至反應(yīng) 混合物中，再在室溫下攪拌另外24h。使反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOmL) 中，再用DCM(120mL)萃取。有機(jī)層用鹽水(120mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗 產(chǎn)物為黃色油狀物。通過快速色譜法(ISCO)純化該粗產(chǎn)物，用梯度洗脫[從25%乙酸乙酯 /石油醚至50%乙酸乙酯/石油醚]，得到(87mg，26%)為白色固體。1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 1. 05 (3Η, t, J = 8. 1Hz, CH3) , 1. 49 (3Η, d, J = 6. 4Hz CH3), 1. 67 (3Η, s, CH3) ,3. 68 (2Η, q, J = 8. IHz, CH2), 4. 45-4. 60 (2Η, m, NH 和 CH) 6. 37 (1Η, d, J = 8. 2Hz, ArH), 6. 57 (1Η, dt, J=L 4,8. 2Hz ArH), 6. 75-7. 06 (6Η, m, ArH), 7. 23-7. 39 (4Η, m, ArH) ； 13CNMR(67. 5MHz, CDCl3) δ 13. 1,22. 8,25. 0,43. 8,52. 8， 112. 0，112. 9，117. 2，118. 7，119. 3，125. 0，126. 1，126. 5，128. 0，129. 8，130. 0，138. 0， 139. 1，142. 8，147. 1，156. 5，169. 9LCMS (90 % MeOH 禾口 10 % H2O ； Symmetry C18 反相柱)tr =2. 88min ； (ES+)，m/z 409. 2 (35ClIT，75 % ), 383 (37ClM: 25 % ) ；HRMS (ESI)下式計(jì)算值 C24H25ClN2O2 (M+H)+409. 1605，實(shí)測值 409. 1689. 99. 48% 純度。制備1-乙酰基-N- (3- (1- (2- (4_氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)-N-乙基哌 啶-4-甲酰胺。C30H34ClN3O3, MW 520. 0623 使2-(4_氯苯氧基)苯胺(95mg，0.431mmol，l當(dāng)量)和1_乙酰基-N-(3_乙?；交?-N-乙基哌啶-4-甲酰胺(150mg，0. 474mmol, 1. 1當(dāng)量)在干燥的二氯甲烷(DCM) (2mL)中在室溫下攪拌lOmin。將三異丙氧基氯化鈦(206 μ L，1. 654mmol，2當(dāng)量)加至 反應(yīng)混合物中，使該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(365mg， 1. 724mmol,4當(dāng)量)加至反應(yīng)混合物中，再在室溫下攪拌另外24h。使反應(yīng)混合物傾入到 飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOmL)中，再用DCM(120mL)萃取。有機(jī)層用鹽水(120mL)洗滌，用 MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物為黃色油狀物。通過快速色譜法(ISCO)純化該粗產(chǎn)物， 用梯度洗脫 W-10% MeOH/DCM]，得到淡黃色油。1H NMR(270MHz, CDCl3) δ 0. 98 (3Η, dt, J =3. 1,7. OHz, CH3)，1. 25 (1Η, m, CH2)，1. 50 (3H, d, J = 6. 2Hz CH3)，1. 50-1. 71 (3H, m, CH2)， 1. 95 (3H, d, J = 7. 2Hz) 2. 05-2. 20 (2H, m, CH2)，2. 40 和 2. 65 (1H, m, CH)，3. 50-3. 72 (3H, m, CH2), 4. 30-4. 61 (3H, m, CH 禾口 NH)，6. 32 (1H, d, J = 7. 8Hz, ArH), 6. 55 (1H, q, J = 7. 3Hz, Ar)，6. 70-6. 90 (4H, m, Ar)，6. 95-7. 05 (2H, m, Ar)，7. 20-7. 42 (4H, m, Ar) ；LCMS (90 % MeOH 和 10% H2O ；Symmetry C18 反相柱)tr = 2. 38min ； (ES+)，m/z 520. 3 ；HRMS (ESI)下式計(jì)算值 C30H35ClN3O3 (M+H) +520. 2289，實(shí)測值 520. 2343. HPLC99. 49% 純度。制備1-乙?；?N- (3- (1- (2- (4_氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)-N-甲基哌 啶-4-甲酰胺。
使2-(4_氯苯氧基)苯胺(118mg，0.541mmol，l當(dāng)量)和1-乙?；鵢N_(3-乙 ?；交?-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(180mg，0. 595mmol,l. 1當(dāng)量)在干燥的二氯甲烷 (DCM) (2mL)在室溫下攪拌lOmin。將三異丙氧基氯化鈦(284yL，l. 19mmol,2當(dāng)量)加至 反應(yīng)混合物中，使該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(504mg， 2.38mmol，4當(dāng)量)加至反應(yīng)混合物中，再在室溫下攪拌另外24h。然后將反應(yīng)混合物傾入 到碳酸氫鈉水溶液(IOOmL)中，再用DCM(120mL)萃取。有機(jī)層用鹽水(120mL)洗滌，用 MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物為黃色油狀物。通過快速色譜法(ISCO)純化該粗產(chǎn)物， 用梯度洗脫
，得到(167mg,61% )為白色泡沫狀物。1H NMR(270MHz, CDCl3) δ 1. 2-1. 38 (2Η, m, CH2)，1. 50 (3H, d, J = 6. IHz, CH3)，1. 55-1. 80 (2H, m, CH2)， 1. 90 (3H, d, J = 6. 7Hz CH3)，2. 10-2. 30 (2H, m, CH2)，2. 39 和 2. 65 (1H, m, CH2)，3. 15 (3H, s, NCH3)，3. 69 和 3. 49 (1H, d, J = 13. 4Hz, CH)，4. 25-4. 60 (3H, m, NH 禾口 CH)，6. 30 (1H, d, J = 8. OHz，Ar) 6. 55 (1H, q, J = 7. OHz，ArH) ,6. 75-6. 95 (4H, m, ArH), 7. 00-7. 15 (2H, m, ArH)， 7. 23-7. 51 (4H, m, ArH) ；LCMS (90% MeOH 禾口 10% H2O ；Symmetry C18 反相柱)tr = 2. 15min ；(ES+)，m/z 506. 4HRMS (ESI)下式計(jì)算值 C29H32ClN3O3 (M+H)+505. 2132，實(shí)測值 506. 2193. HPLC 100%純度。制備1-(3-(1-(2-(4-氯苯氧基)苯基氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮。C24H23ClN2O2，MW 406. 9041 使2-(4_氯苯氧基)苯胺(245mg，l. 118mmol,l當(dāng)量)和1_乙?；鵢N_(3-乙 ?；交?-N-乙基哌啶-4-甲酰胺(250mg，1.230mmOl，l. 1當(dāng)量)在干燥的二氯甲烷 (DCM) (2mL)在室溫下攪拌lOmin。將三異丙氧基氯化鈦(534 μ L，2. 236mmol,2當(dāng)量)加 至反應(yīng)混合物中，使該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(947mg， 4.472mmol，4當(dāng)量)加至反應(yīng)混合物中，再在室溫下攪拌另外24h。然后將反應(yīng)混合物傾入 到飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOmL)中，再用DCM(120mL)萃取。有機(jī)層用鹽水(120mL)洗滌， 用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物為黃色油狀物。通過快速色譜法(ISCO)純化該粗產(chǎn) 物，用梯度洗脫
，得到(437mg,91%)為淡黃色油狀物。1H NMR(270MHz, CDCl3) δ 1. 45(3H，d，J = 8. IHzjCH3) ,2. 02-2. 18 (2H，m，CH2)，2. 58(2H，t，J = 10. 8Hz，CH2)， 3. 77 (2H, t, J = 9. 7Hz, CH2)，4. 50 (2H, m, NH 和 CH)，6. 47-6. 62 (2H, m, Ar) 6. 77-6. 96 (4H, m, Ar)，7. 09 (1H, d, J = 8. IHz, Ar)，7. 22-7. 32 (3H, m, Ar)，7. 48 (1H, dd, J = 2. 4，8. IHz, Ar)， 7. 59 (1H, m, Ar). LCMS (90% MeOH 禾口 10% H2O ；Symmetry C18 反相柱)tr = 2. 73min ； (ES+)， m/z 407. 2. HPLC 98. 56% 純度。生物學(xué)分析試驗(yàn)方法-調(diào)節(jié)劑存在時(shí)的17 β _羥基類固醇脫氫酶3型活性穩(wěn)定轉(zhuǎn)染17i3-HSD 3型的293-EBNA細(xì)胞以50，OOO細(xì)胞/孔置于完全生長培養(yǎng)基 的24孔板中。48小時(shí)后，加入2-3nM3H-雄甾烯二酮的分析介質(zhì)(500ml DMEM介質(zhì)，5mlIOOx L-谷氨酰胺和5ml 7.5%碳酸氫鈉溶液)溶液，用或不用測試化合物(1. 5ml/孔，一式三 份)，再使細(xì)胞在37°C孵育。2小時(shí)以后，從各孔中移除Iml介質(zhì)，并置于125x16mm玻璃試管中，該試管中含有 25 μ 1的復(fù)原溶液(5000dpm 14C-睪丸酮和25 μ g未標(biāo)記睪丸酮)。加入醚(4ml)，再使該試 管高速渦旋2x30秒。樣品沉降成兩相之后，在干冰/甲醇浴中使它們急速冷凍。使上部有 機(jī)相傾入到75x12mm試管中，再在40°C和空氣流下使用樣品濃縮器(TECHNE)蒸發(fā)至干燥。 使樣品重新混懸于醚(8滴，然后再3滴)中，點(diǎn)樣到硅膠60F25420Cmx20Cm TLC板上，再使 用4 lv/v 二氯甲烷乙酸乙酯流動(dòng)相分離。[1009]板干燥之后，在UV燈下標(biāo)記主要斑點(diǎn)，切出，再置于單個(gè)含有0. 5ml甲醇的閃爍瓶 中。然后使其輕輕振搖，再放置15min，然后向每個(gè)管中加入IOml的EcoScint A(閃爍液) 以及0. 5ml分析介質(zhì)，在閃爍光譜儀(Beckman)中使用二元[3H/14C]同位素的程序計(jì)數(shù)。然 后使用庫爾特計(jì)數(shù)儀(Beckman)計(jì)數(shù)每孔細(xì)胞數(shù)。然后評(píng)價(jià)測試化合物的抑制活性(％抑制)，其方式是計(jì)算形成的產(chǎn)物量，在有和 無抑制劑之間校正同位素計(jì)數(shù)、回收率、稀釋度和非酶性降解(fmol/hr/百萬細(xì)胞)。抑制數(shù)據(jù)上文合成化合物的代表性實(shí)例的結(jié)構(gòu)和獲得的數(shù)據(jù)給于下文表中。對(duì)于人17 β -HSD3的抑制作用，用典型的 200，000至300，000人293-ΕΒΝΑ細(xì)胞 /孔，以10 μ M測試化合物。使用以上試驗(yàn)方法以10 μ M測試17 β -HSD3抑制作用顯示> 60%的化合物在表中以㈧標(biāo)注，使用相同試驗(yàn)方法以1(^11測試17 3-把03抑制作用顯 示20至60%的那些化合物在表中以⑶標(biāo)注，使用相同試驗(yàn)方法以10 μ M測試17 β -HSD3 抑制作用顯示小于20%的那些化合物在以下表中以(C)標(biāo)注。
90[1015] a結(jié)果得自TLC分析。至少2次測定的平均值，典型的SD為士5%， 以上說明書中提到的所有出版物均通過引用并入本文。本發(fā)明所述方法和系統(tǒng) 的各種修改和變型對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，而不會(huì)脫離本發(fā)明的精神和范 圍。雖然結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解，要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)過度局 限于這些具體實(shí)施方案。事實(shí)上，為實(shí)施發(fā)明而對(duì)所述方式所進(jìn)行的對(duì)于化學(xué)或相關(guān)領(lǐng)域 的技術(shù)人員來說顯而易見的各種修改均將落入下面的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
式I化合物式I其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自(a)H；(b)R13、 OC(R13)3、 OCH(R13)2、 OCH2R13、 C(R13)3、 CH(R13)2或 CH2R13其中R13是鹵素；(c) CN；(d)任選取代的烷基、(e)任選取代的雜烷基；(f)任選取代的芳基；(g)任選取代的雜芳基；(h)任選取代的芳基烷基；(i)任選取代的雜芳基烷基；(j)羥基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m) SO2 烷基；和(n) N(R14)C(O)R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自H和烴基，其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任選取代基選自C1 6烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、C1 6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；喕酋０被?、芳基和雜芳基；其中n和p獨(dú)立地選自0和1；X是任選的基團(tuán)，其選自O(shè)、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18獨(dú)立地選自H和烴基，R10選自H和烴基，R11選自CR19R20和C＝O，其中R19和R20獨(dú)立地選自H和烴基，R12選自取代的5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子并任選具有與其稠合的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。FPA00001139968000011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中各禮、R2、R3>R4> R5> R6> R7> R8和R9獨(dú)立地選自(a)H 和(b)R13、-OC (R13) 3、-OCH (R13) 2、-0CH2R13、-C (R13) 3、-CH (R13) 2 或-CH2R13,其中 R13 是鹵素。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R13是Cl或F。
4.權(quán)利要求1、2 或 3 的化合物，其中(b)是 F、Cl、-OCF3> -OCHF2, -OCH2F, -CF3> -CHF2CH2F。
5.前述權(quán)利要求任--項(xiàng)的化合物，其中(b)是？、(1或00&。
6.前述權(quán)利要求任--項(xiàng)的化合物，其中R1是11或Cl。
7.前述權(quán)利要求任--項(xiàng)的化合物，其中R2是H。
8.前述權(quán)利要求任--項(xiàng)的化合物，其中R3是Cl或OCF3。
9.前述權(quán)利要求任--項(xiàng)的化合物，其中R4是H。
10.前述權(quán)利要求任-一項(xiàng)的化合物，其中R5是H。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R6是H。
12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R7是H。
13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R8是H或F。
14.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H或Cl，R3是Cl或OCF3,R8是H或F，以 及R2、R4、R5、R6和R7各自是H。
15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中η是0。
16.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中ρ是0。
17.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中η是0，并且ρ是0
18.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R16、R17和R18獨(dú)立地選自H、烷基和?；?。
19.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中X是0。
20.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中η是0，ρ是0，并且X是0。
21.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中Rltl選自H、烷基和?；鶊F(tuán)。
22.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中Rltl選自H、甲基(-CH3)和乙?；?-C0-CH3)。
23.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R11是CR19R2tl，其中R19和R2tl獨(dú)立地選自H和 經(jīng)基。
24.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R11是C= 0。
25.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R19和R2tl獨(dú)立地選自H、烷基、烯基和烷基芳基基團(tuán)。
26.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R19和R2tl獨(dú)立地選自H、CV6烷基、C1^6烯基和 (V6燒基苯基基團(tuán)。
27.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R19和R2tl獨(dú)立地選自 H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH = CH2 和-CH2-Ph。
28.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2tl是H并且R19選自H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH =CH2 和-CH2-Ph。
29.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2tl是H并且R19選自-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH =CH2 和-CH2-Ph。
30.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R12是取代的芳基環(huán)，該芳基環(huán)任選具有與其 稠合的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。
31.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R12是取代的碳環(huán)，該碳環(huán)任選具有與其稠合 的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。
32.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R12是取代的6員碳環(huán)，該碳環(huán)任選具有與其 稠合的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。
33.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R12是取代的苯環(huán)，該苯環(huán)任選具有與其稠合 的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。
34.權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)的化合物，其中R12是取代的雜環(huán)，該雜環(huán)任選具有與其稠 合的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中所述雜環(huán)含有碳和氮。
36.權(quán)利要求34的化合物，其中所述雜環(huán)含有碳和一個(gè)氮。
37.權(quán)利要求34的化合物，其中所述雜環(huán)含有碳和唯一一個(gè)氮。
38.權(quán)利要求34的化合物，其中R12是取代的吡咯環(huán)，該吡咯環(huán)任選具有與其稠合的其 它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。
39.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中該R12的任選稠合的環(huán)選自取代的5或6元碳 環(huán)，該碳環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和0的雜原子。
40.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中該R12選自取代的5或6元碳環(huán)，其中該一個(gè) 或多個(gè)取代基選自酰胺基、烷基、烷氧基和鹵素。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NR21-CO-R22W1,烷基、C1, 烷氧基和鹵素，其中R21和R22獨(dú)立地選自H和烴基。
42.權(quán)利要求40的化合物，其中該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NR21-C0-R22、CV3烷基、CV3 烷氧基和鹵素，其中R21和R22獨(dú)立地選自H和烴基。
43.權(quán)利要求41或42的化合物，其中R21和R22獨(dú)立地選自H、苯基和C1,烷基。
44.權(quán)利要求41或42的化合物，其中R21和R22獨(dú)立地選自H、甲基和苯基。
45.權(quán)利要求40的化合物，其中該一個(gè)或多個(gè)取代基選自-NH-C0-Me、-NH-C0-Ph、-NMe -C0-Me、-OMe、-Me 禾口 -Cl。
46.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式II的化合物
47.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式III的化合物
48.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式IV的化合物
49.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式V的化合物
50.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式VI的化合物
51.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式VII的化合物
52.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式VIII的化合物
53.一種藥物組合物，其包含任選地與藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑混合 的權(quán)利要求1至52任一項(xiàng)的化合物。
54.用于醫(yī)藥的權(quán)利要求1至52任一項(xiàng)的化合物。
55.用于治療雄激素依賴性疾病或雌激素依賴性疾病的權(quán)利要求1至52任一項(xiàng)的化合物。
56.用于治療選自下列的病癥或疾病前列腺癌、雄激素依賴性瘤、良性前列腺增生、 前列腺上皮內(nèi)瘤、雄激素性脫發(fā)、多毛癥、多囊性卵巢綜合征和痤瘡的權(quán)利要求1至52任一 項(xiàng)的化合物。
57.用于治療與17β -HSD相關(guān)的病癥或疾病的權(quán)利要求1至52任一項(xiàng)的化合物。
58.用于治療與與不利的17β -HSD水平相關(guān)的病癥或疾病的權(quán)利要求1至52任一項(xiàng) 的化合物。
59.用于調(diào)節(jié)17β -HSD活性的權(quán)利要求1至52任一項(xiàng)的化合物。
60.用于抑制17β -HSD活性的權(quán)利要求1至52任一項(xiàng)的化合物。
61.權(quán)利要求57至60任一項(xiàng)所述的發(fā)明，其中17β -HSD是17β -HSD3型。
62.基本上如上文所述任-
63.基本上如上文所述任-
64.基本上如上文所述任-
65.基本上如上文所述任--實(shí)施例所述的化合物。 -實(shí)施例所述的組合物t -實(shí)施例所述的方法。 -實(shí)施例所述的用途。
全文摘要
本文提供了式I化合物，其中各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自(a)H；(b)R13、-OC(R13)3、-OCH(R13)2、-OCH2R13、-C(R13)3、-CH(R13)2或-CH2R13其中R13是鹵素；(c)-CN；(d)任選取代的烷基；(e)任選取代的雜烷基；(f)任選取代的芳基；(g)任選取代的雜芳基；(h)任選取代的芳基烷基；(i)任選取代的雜芳基烷基；(j)羥基；(k)烷氧基；(l)芳氧基；(m)-SO2-烷基；和(n)-N(R14)C(O)R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自H和烴基，其中(d)(e)(f)(h)和(i)的任選取代基選自C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、羧基烷基、羧酰胺、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、磺?；?、亞磺酰氨基、芳基和雜芳基；其中n和p獨(dú)立地選自0和1；X是任選的基團(tuán)，其選自O(shè)、S、S＝O、S(＝O)2、C＝O、S(＝O)2NR16、C＝ONR17、NR18，其中R16、R17和R18獨(dú)立地選自H和烴基，R10選自H和烴基，R11選自CR19R20和C＝O，其中R19和R20獨(dú)立地選自H和烴基，R12選自取代的5或6元碳環(huán)，該碳環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子并任選具有與其稠合的其它環(huán)，并且其中所述一個(gè)或多個(gè)取代基選自烴基。式I
文檔編號(hào)C07D211/58GK101918352SQ200880116978
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月20日
發(fā)明者A·普羅希特, B·V·L·波特, H·V·拜利, J·M·戴, N·維克, W·希頓 申請(qǐng)人:斯特里克斯有限公司