專利名稱：6-、7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的組合物及其使用方法
6-、7_或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的組合物及其
使用方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及喹唑啉酮衍生物。本發(fā)明還公開了含有所述化合物的藥物組合物和用 于治療、預(yù)防和控制各種紊亂的方法。2.
背景技術(shù)：
2. 1癌癥和其他疾病的病理學(xué)癌癥的主要特點在于來源于給定正常組織的異常細(xì)胞數(shù)量上的增加、這些異常細(xì) 胞對臨近組織的侵入、或惡性細(xì)胞向局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處部位的淋巴源性或血液源性擴散 (轉(zhuǎn)移)。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研究指出癌癥是多階段過程，這個過程開始于微小的腫 瘤發(fā)生前的變化，這些變化在某些情況下可能發(fā)展為腫瘤。腫瘤損傷可能克隆性形成并形 成增加的侵入、生長、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性能力，尤其是在腫瘤細(xì)胞脫離宿主免疫監(jiān)視的情況下。 Roitt, I. , Brostoff, J and Kale, D. , Immunology, 17. 1-17. 12 (第三版，Mosby, St. Louis, Mo. ，1993)。在醫(yī)學(xué)文獻中詳細(xì)描述了很多種類的癌癥。實例包括肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列 腺癌、乳癌、腦癌和腸癌。隨著總體人口的老齡化，隨著新癌癥的出現(xiàn)、以及隨著易感人群 (例如感染AIDS的人或過度暴露于日照的人)的增長，癌癥發(fā)病率持續(xù)攀升。然而，治療癌 癥的選則受到限制。例如，對于血癌(例如多發(fā)性骨髓瘤)，能夠使用的治療選擇很少，特別 是當(dāng)常規(guī)化療失效并且不能使用骨髓移植時。因此極為需要能夠用于治療癌癥患者的新方 法和組合物。許多類型的癌癥與新血管形成(被稱作血管生成的過程)有關(guān)。已經(jīng)闡明了在 腫瘤誘導(dǎo)的血管生成中涉及的幾種機制。這些機制中最直接的機制是腫瘤細(xì)胞分泌具有 血管生成特性的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的實例包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(a， b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和TNF-α?；蛘?，腫瘤細(xì)胞通過生成蛋白酶 并隨后裂解儲存某些細(xì)胞因子(如b-FGF)的細(xì)胞外基質(zhì)而釋放血管生成肽。血管生成也可 以通過募集炎癥性細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)并隨后釋放血管生成細(xì)胞因子(例如TNF-α、 b-FGF)而間接地誘導(dǎo)。各種其他疾病和紊亂也和不希望有的血管生成有關(guān)或其特點是不希望有的血管 生成。例如，增強或不受調(diào)控的血管生成意味著很多疾病和醫(yī)學(xué)病癥，其包括但不限于眼部 新生血管疾病、脈絡(luò)膜新生血管疾病、視網(wǎng)膜新生血管疾病、虹膜發(fā)紅(角新生血管)、病毒 性疾病、遺傳疾病、炎性疾病、過敏性疾病和自身免疫性疾病。這樣的疾病和紊亂的實例包 括但不限于糖尿病視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶體后 纖維增生癥、關(guān)節(jié)炎和增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。因此，能夠控制血管生成或抑制某些細(xì)胞因子包括TNF-α產(chǎn)生的化合物可用于 治療和預(yù)防各種疾病和紊亂。2. 2治療癌癥的方法當(dāng)前的癌癥治療包括根除患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的手術(shù)、化療、激素治療和/或放療(例如參見，Stockdale, 1998, Medicine，第 3 卷，Rubenstein 和 Federman，編輯，第 12 章，第IV部分)。最近，癌癥治療還包括生物治療或免疫治療。所有這些方法對于患者而言 均具有重大缺陷。例如手術(shù)可能由于患者健康的原因而是不適當(dāng)?shù)幕虿槐换颊咚邮?。?外，手術(shù)可能無法徹底去除腫瘤組織。放療只有在腫瘤組織相對于正常組織對放射表現(xiàn)出 更高的敏感性時才有效。放療還經(jīng)?？赡芤饑?yán)重的副作用。激素治療很少作為單一治療 劑給予。雖然激素治療可能有效，但是經(jīng)常在其他治療去除大部分癌細(xì)胞后將其用于防止 或延遲癌癥的復(fù)發(fā)。生物治療和免疫治療數(shù)量有限而且可能產(chǎn)生副作用例如皮疹或腫脹、 流行性感冒樣癥狀(包括發(fā)燒、寒戰(zhàn)和疲勞)，消化道問題或過敏反應(yīng)。關(guān)于化療，有許多種化療劑可用于治療癌癥。大部分癌癥化療直接或間接通過 抑制三磷酸脫氧核糖核苷酸前體的生物合成來抑制DNA合成，從而防止DNA復(fù)制和并 發(fā)的細(xì)胞分裂° Gilman 等人，Goodman andGilman' s :The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版.(McGrawHi11, New York)。盡管可得到許多種化療劑，但是化療有很多缺點。Stockdale，Medicine，第3卷， Rubenstein和Federman編輯，第12章第10節(jié)，1998。幾乎所有化療劑都是有毒的，而且化 療會引起顯著的、通常是危險的副作用，包括嚴(yán)重的惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使 用化療劑的聯(lián)合，許多腫瘤對化療劑是耐受的或會發(fā)展出耐受性。實際上，那些對治療方案 中使用的特定化療劑耐受的細(xì)胞經(jīng)常證明對其他藥物也是耐受的，即使那些治療劑以與在 所述特定治療中使用的那些治療劑不同的機制起作用。這個現(xiàn)象被稱為多效耐藥性或多藥 耐受性。由于藥物的耐受性，對于標(biāo)準(zhǔn)的化療方案而言證明許多癌癥是難于治愈的。與不希望有的血管生成有關(guān)的或其特點是不希望有的血管生成的其他疾病或病 癥也是難于治療的。但是已提出某些化合物例如魚精蛋白、肝素(h印ain)和留族化合物 對于某些特定疾病的治療是有益的。Taylor等人，Natute 297 =307(1982) ；Folkman等人， Science 221:719(1983)；以及美國專利 5，001，116 和 4，994，443。仍極為需要治療、預(yù)防和控制癌癥以及其他疾病和病癥，包括用標(biāo)準(zhǔn)治療例如手 術(shù)、放療、化療和激素治療難于治愈的疾病，同時減少或避免與常規(guī)治療有關(guān)的毒性和/或 副作用的有效方法。3.發(fā)明概述本發(fā)明提供了喹唑啉酮化合物和其可藥用鹽、溶劑化物(例如，水合物)、前藥、包 合物或立體異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了治療和控制各種疾病或紊亂的方法。所述方法包括給予需要這種 治療或控制或具有這種疾病或紊亂的患者治療有效量的本發(fā)明所提供的化合物或其可藥 用鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了預(yù)防各種疾病和紊亂的方法，所述方法包括給予需要這種預(yù)防或 具有這種疾病或紊亂風(fēng)險的患者預(yù)防有效量的本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑 化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、前藥、包合 物或立體異構(gòu)體的藥物組合物、單一單位劑型、給藥劑量方案和藥盒。4.發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明提供了喹唑啉酮化合物和其可藥用鹽、溶劑化物、前
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在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療、控制和預(yù)防各種疾病和紊亂的方法，所 述方法包括給予患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化 物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。疾病和紊亂的例子如本文所述。在其他實施方案中，本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、前藥、包合 物或立體異構(gòu)體與另一種藥物(“第二活性試劑")或治療聯(lián)合施用。第二活性試劑包括 小分子和大分子(例如，蛋白和抗體)，本文中提供了它們的例子，以及干細(xì)胞?？梢耘c本發(fā) 明所提供的化合物聯(lián)合施用的方法或治療包括但不限于手術(shù)、輸血、免疫治療、生物治療、 放療以及其他目前用于治療、預(yù)防或控制本文所述的各種紊亂的非藥物基治療。本發(fā)明還提供了可在本文公開的方法中使用的藥物組合物(例如，單一單位劑 型)。在一個實施方案中，藥物組合物包含本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 前藥、包合物或立體異構(gòu)體以及任選的第二活性試劑。4. 1化合物在一個實施方案中，藥物組合物和方法中使用的本發(fā)明所提供的化合物具有式 ⑴
權(quán)利要求
式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R1是氫；每個R2、R3和R4獨立地是氫；鹵素； (CH2)nOH；(C1 C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代；(C1 C6)烷氧基，任選用一個或多個鹵素取代；或 (CH2)nNHRa，其中Ra是氫；(C1 C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代； (CH2)n (6至10元芳基)； C(O) (CH2)n (6至10元芳基)或 C(O) (CH2)n (6至10元雜芳基)，其中所述芳基或雜芳基任選用以下取代基中的一個或多個取代鹵素； SCF3；(C1 C6)烷基，所述烷基本身任選用一個或多個鹵素取代；或(C1 C6)烷氧基，所述烷氧基本身任選用一個或多個鹵素取代； C(O) (C1 C8)烷基，其中所述烷基任選用一個或多個鹵素取代； C(O) (CH2)n (C3 C10 環(huán)烷基)； C(O) (CH2)n NRbRc，其中Rb和Rc每一個獨立地是氫；(C1 C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代；(C1 C6)烷氧基，任選用一個或多個鹵素取代；或6至10元芳基，任選用以下取代基中的一個或多個取代鹵素；(C1 C6)烷基，其本身任選用一個或多個鹵素取代；或(C1 C6)烷氧基，其本身任選用一個或多個鹵素取代； C(O) (CH2)n O (C1 C6)烷基；或 C(O) (CH2)n O (CH2)n (6～10元芳基)；或R1 R4中的兩個一起形成5或6元環(huán)，該環(huán)任選用以下取代基中的一個或多個取代鹵素；(C1 C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代；和(C1 C6)烷氧基，任選用一個或多個鹵素取代；R5是氫； (CH2)nOH；苯基； O (C1 C6)烷基；或(C1 C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代；R6是氫；或(C1 C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代；和n是0、1或2。FPA00001141448600011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(II)的結(jié)構(gòu)或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R7是氫；商素；-(CH2)n0H ； (C「C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代；(C1-C6)烷氧基， 任選用一個或多個鹵素取代；或 -(CH2)nNHRd,其中 Rd 是 氫；(C1-C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代； -(CH2)n-(6 10 元芳基)；-C (0) - (CH2) n- (6 10 元芳基)或-C (0) - (CH2) n- (6 至 10 元雜芳基)， 其中所述芳基或雜芳基任選用以下取代基中的一個或多個取代鹵素；-SCF3 ； (C1-C6) 烷基，其本身任選用一個或多個鹵素取代；或(C1-C6)烷氧基，其本身任選用一個或多個鹵 素取代；-C(O)-(C1-C8)烷基，其中所述烷基任選用一個或多個鹵素取代；-C (O)-(CH2) n-(C3-Cltl-環(huán)烷基)；-C (0) - (CH2)n_NReRf，其中Re和Rf每一個獨立地是氫；(C1-C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代； (C1-C6)烷氧基，任選用一個或多個鹵素取代；或6至10元芳基，任選用以下取代基中的一個或多個取代鹵素；(C1-C6)烷基，其本身任 選用一個或多個鹵素取代；或(C1-C6)烷氧基，其本身任選用一個或多個鹵素取代； -C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基；或 -C (0) - (CH2) n-0" (CH2) n- (6 10 元芳基)；R8是氫；-(CH2)nOH ；苯基；-O-(C1-C6)烷基；或(CX6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代；R9是氫；或(C1-C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代；和 η是0、1或2。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式(III)的結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Rki是鹵素、甲基或羥基t
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R11是氫或甲基。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R12是氫或甲基。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其是
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式(IV)的結(jié)構(gòu)
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中Rg是氫。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中Rg是-C(O)-(C1-C6)烷基。
11.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中Rg是-C(O)-苯基，任選用甲基、鹵素和(C1-C6) 烷基中的一個或多個取代。
12.如權(quán)利要求8所述的化合物，其是
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(V)的結(jié)構(gòu)
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R15是鹵素或甲基。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R15是-(CH2)nNHt
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中屮是氫或-C(O)-O-(C1-C6)烷基。
17.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R16是氫或甲基。
18.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R17是氫或甲基。
19.如權(quán)利要求13所述的化合物，其是
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(VI)的結(jié)構(gòu)
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R18是鹵素、甲基、羥基或-CF3。
22.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R19是氫或甲基。
23.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R2tl是氫。
24.如權(quán)利要求20所述的化合物，其是
25.式(VII)的化合物
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其是
27.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1、2、3、8、13、20或25所述的化合物或其可藥用鹽、 溶劑化物或立體異構(gòu)體。
28.治療、控制或預(yù)防疾病或紊亂的方法，其包括給予患者如權(quán)利要求1、2、3、8、13、20 或25所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中所述疾病或紊亂是癌癥、與血管生成相關(guān)的疾病、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺病、石棉相關(guān)疾病、寄生 性疾病、免疫缺陷疾病、CNS紊亂、CNS損傷、動脈硬化癥或相關(guān)紊亂、不良睡眠或相關(guān)紊亂、 血紅蛋白病或相關(guān)紊亂或者TNFa相關(guān)紊亂。
全文摘要
本發(fā)明提供了喹唑啉酮化合物和其可藥用鹽、溶劑化物、包合物、立體異構(gòu)體和前藥。還公開了這些化合物的使用方法和藥物組合物。
文檔編號C07D401/04GK101952272SQ200880117819
公開日2011年1月19日 申請日期2008年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月26日
發(fā)明者喬治·W·穆勒, 漢華·曼 申請人:細(xì)胞基因公司