專利名稱：作為親代謝性谷氨酸受體(mglurs)調(diào)節(jié)劑的四唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、它們在治療中的用途和含所述新化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
谷氨酸(glutamate)是哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的興奮性神 經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸與細(xì)胞表面受體結(jié)合并由此使細(xì)胞表面受體活化，從而對中樞神經(jīng)元 產(chǎn)生影響。根據(jù)受體蛋白的結(jié)構(gòu)特征、受體將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞的方式以及藥理學(xué)分布 (pharmacological profiles)，已經(jīng)將這些受體分為兩種主要的類型，即親離子性谷氨酸 受體與親代謝性谷氨酸受體。親代謝性谷氨酸受體(mGluRs, metabotropic glutamate receptors)為 G_ 蛋白 偶聯(lián)受體，這些受體使多種細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)活化，之后與谷氨酸結(jié)合。mGluRs在完整哺 乳動物神經(jīng)元中的活化引起了一種或多種下列的反應(yīng)磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水 解的增加；細(xì)胞內(nèi)鈣釋放；磷脂酶D的活化；腺苷酸環(huán)化酶的活化或抑制；環(huán)腺苷酸(cAMP) 形成的增加或減少；鳥苷酸環(huán)化酶的活化；環(huán)鳥苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂_A2的活化； 花生四烯酸釋放的增加；以及電壓-和配體-門控性離子通道活性的增加或減少。Scho印p 等人，Trends Pharmacol. Sci. 14 13 (1993) ；Schoepp, Neurochem. Int. 24 439(1994)； Pin 等人，Neuropharmacology 34:1 (1995)；和 Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59 55(1999).分子克隆已鑒定了八種不同的mGluR亞型，稱為mGluRl至mGluR8。Nakanishi， Neuron 13 1031 (1994) ；Pin 等人，Neuropharmacology 34 :1 (1995)；和 Knopfel 等人， J. Med. Chem. 38 1417 (1995)。進(jìn)一步的受體多樣性通過某些mGluR亞型的供選剪接形式的 表達(dá)發(fā)生。Pin 等人，PNAS89 10331 (1992) ；Minakami 等人，BBRC 199:1136(1994) Joly 等人，J. Neurosci. 15 3970 (1995)?；诎被嵝蛄型葱?、受體所利用的第二信使系統(tǒng)及其藥理學(xué)特征，親代謝性 谷氨酸受體亞型可再分為三組第I組、第II組和第III組mGluRs。第I組mGluR包括 mGluRl, mGluR5及其供選的剪接變體。激動劑與這些受體的結(jié)合使得磷脂酶C活化，隨后 產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)鈣的動員。神經(jīng)障礙、精神障礙和疼痛障礙闡明第I組mGluRs生理學(xué)作用時(shí)的嘗試提示，這些受體的活化引起了神經(jīng)元 興奮。不同的研究證實(shí)了第I組mGluRs激動劑在應(yīng)用至海馬、大腦皮層、小腦和丘腦以 及其它CNS區(qū)域中的神經(jīng)元時(shí)，能夠產(chǎn)生突觸后興奮。有證據(jù)表明這種興奮是由于突觸 后mGluRs的直接活化引起的，但也暗示了突觸前mGluRs活化的發(fā)生，從而導(dǎo)致了神經(jīng) 遞質(zhì)釋放的增加。 Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15 :92 (1992) ； Schoepp, Neurochem. Int. 24 439(1994) ；Pin 等人，Neuropharmacology 34 1(1995)；和 Watkins 等人，Trends Pharmacol. Sci. 15 33(1994)。親代謝性谷氨酸受體已經(jīng)牽涉在哺乳動物CNS中的多種正常過程中。已經(jīng)表明，mGluRs的活化需要誘導(dǎo)海馬長時(shí)程增強(qiáng)和小腦長時(shí)程抑制。Bashir等人，Nature 363 347(1993) ；Bortolotto 等人，Nature 368 740(1994) ；Aiba 等人，Cell 79 365(1994)； Aiba等人，Cell 79:377(1994)。mGluRs活化在傷害感受和痛覺缺失中的作用也得到了 ilE _， Meller 等人，Neuroreport 4 879(1993) ；Bordi and Ugolini, Brain Res. 871 223(1999)。此外，mGluRs的活化已經(jīng)暗示了在多種其它正常過程中起到調(diào)節(jié)性作用，這些 過程包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、凋亡神經(jīng)元死亡、突觸可塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅覺記憶、心搏 的中心控制、醒覺、運(yùn)動控制及前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuronl3 1031 (1994)； Pin 等人，Neuropharmacology 34 1 ；Knopfel 等人，J. Med. Chem. 38 1417 (1995)。此外，第I組親代謝性谷氨酸受體和特別是mGluR5已經(jīng)表明在多種病理生理學(xué) 過程和影響CNS的障礙中起作用。這些過程包括中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低 血糖、癲癇和神經(jīng)變性疾病如阿爾茲海默病和疼痛。Scho印ρ等人，Trends Pharmacol. Sci. 14 13(1993) ；Cunningham 等人，LifeSci. 54 135(1994) ；Hollman 等人，Ann. Rev. Neurosci. 17 31(1994) ；Pin 等 K, Neuropharmacology 34 1(1995) ；Knopfel 等人， J. Med. Chem. 38 1417 (1995) ；Spooren 等人，Trends Pharmacol. Sci. 22 331 (2001)； Gasparini 等)κ Curr. Opin. Pharmacol. 2 43 (2002), Neugebauer Pain 98 1(2002) 。
些癥狀中的多數(shù)病理學(xué)被認(rèn)為是由于谷氨酸誘導(dǎo)的CNS神經(jīng)元興奮過度引起的。因?yàn)榈贗 組mGluRs顯出通過突觸后機(jī)制和增強(qiáng)的突觸前谷氨酸釋放來增加谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興 奮，它們的活化很可能是導(dǎo)致病理學(xué)的原因。因此，第I組mGluR受體的選擇性拮抗劑在治 療上是有益的，特別是作為神經(jīng)保護(hù)藥物、鎮(zhèn)痛藥或抗驚厥劑。在闡明親代謝性谷氨酸受體(通常是并且特別是第I組受體)的神經(jīng)生理學(xué)作用 時(shí)，最新進(jìn)展已將這些受體確定為治療急性和慢性神經(jīng)障礙、急性和慢性精神障礙以及慢 性和急性疼痛障礙的有希望的藥物靶標(biāo)。胃腸道障礙食管下括約肌(LES)易于間歇性松弛。結(jié)果，由于在此時(shí)暫時(shí)失去了機(jī)械屏障，所 以來自胃的流體能夠進(jìn)入食管，下文中將該事件稱為“反流”。胃-食管反流疾病(GERD)是最普遍的上胃腸道疾病。目前的藥物治療針對減少 胃酸分泌，或針對中和食管中的酸。在反流背后的主要原理被認(rèn)為取決于低張性食管下括 約肌。然而，例如 Holloway & Dent (1990)Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19，pp. 517—535 已 經(jīng)顯示，多數(shù)反流發(fā)作在暫時(shí)性食管下括約肌松弛(TLESRs)(即，非通過吞咽觸發(fā)的松弛) 期間發(fā)生。還已經(jīng)顯示，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。本發(fā)明的新化合物被認(rèn)為可用于抑制暫時(shí)性食管下括約肌松弛(TLESRs)，并因此 可用于治療胃_食管反流障礙(GERD)。由于它們的生理和病理生理重要性，需要對mGluR亞型，特別是第I組受體亞型， 最特別是mGluR5顯示高選擇性的新的強(qiáng)效mGluR激動劑和拮抗劑。還需要不導(dǎo)致反應(yīng)性 代謝物和具有有限hERG相互作用的mGluR5拮抗劑。本發(fā)明的目的是提供在親代謝性谷氨酸受體(mGluRs)，尤其是在mGluR5受體呈 現(xiàn)活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用鹽、水合物、同工型化合物和
或?qū)τ钞悩?gòu)體 其中R1為
在一種實(shí)施方式中，式I化合物為R-對映異構(gòu)體。在另一種實(shí)施方式中，式
I化合物為S-對映異構(gòu)體。另一種實(shí)施方式是藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的作為活性成分的 式I化合物，以及一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。下面更詳細(xì)地描述的其它實(shí)施方式涉及在治療中，在治療mGluR5介導(dǎo)的障礙中， 在制造用于治療mGluR5介導(dǎo)的障礙的藥物中使用的式I化合物。其它實(shí)施方式涉及治療mGluR5介導(dǎo)的障礙的方法，該方法包括向哺乳動物給藥 治療有效量的式I化合物。在另一種實(shí)施方式中，提供了抑制mGluR5受體的活化的方法，該方法包括用有效 量的式I化合物處理含所述受體的細(xì)胞。本發(fā)明化合物可用于治療，特別是用于治療神經(jīng)障礙、精神障礙、疼痛障礙和胃腸 障礙。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)了解的是，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化形式如水合形 式以及非溶劑化形式存在。還應(yīng)了解的是，本發(fā)明包含式I化合物的所有這種溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的可藥用鹽通常使用本領(lǐng)域 熟知的標(biāo)準(zhǔn)操作來獲得，例如使足夠堿性的化合物(如烷基胺)與適當(dāng)?shù)乃?如HC1或乙 酸)反應(yīng)，得到含有生理學(xué)可接受的陰離子的鹽。也可以通過在含水介質(zhì)中，用一當(dāng)量堿金 屬或堿土金屬氫氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的堿性有機(jī)胺(例 如膽堿或葡甲胺)處理具有合適酸性質(zhì)子(例如羧酸或苯酚)的本發(fā)明化合物，接著通過 常規(guī)純化技術(shù)處理以制備相應(yīng)的堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)或堿土金屬鹽(例如 鈣鹽)。此外，可通過使烷基化試劑與例如中性胺的加成來制備季銨鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，可將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽或其溶劑化物，特 別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸
7檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。在本發(fā)明的其它實(shí)施方式中，可以將式I化合物用磺酸、1，2_乙烷二磺酸(以 1 1和2 1的形式)、乙磺酸、硝酸、2-均三甲苯磺酸、1，5_萘二磺酸(以1 1和2 1 的形式)或?qū)Χ妆交撬徂D(zhuǎn)化成它的可藥用鹽或溶劑化物。藥物組合物可將本發(fā)明化合物配制成常規(guī)的藥物組合物，其包含式I化合物或其藥用鹽或溶 劑化物以及藥用載體或賦形劑。藥用載體可為固態(tài)或液態(tài)的。固體形式制劑包括但不限于 粉劑、片齊 、可分散的顆粒齊 、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可為一種或多種物質(zhì)，其也可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮 劑、粘合劑或片劑崩解劑。固體載體也可為包膠材料(encapsulating material) 0在粉劑中，載體為微細(xì)粉碎的固體，其與微細(xì)粉碎的本發(fā)明化合物或活性成分混 合。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形 狀和尺寸。為制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)蠟(如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物)熔化， 并且通過例如攪拌，將活性成分分散在其中。然后將熔化的均相混合物倒入適宜尺寸的模 具中并使其冷卻固化。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、 黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等等。術(shù)語“組合物”也意在包括活性成分與作為載體而提供膠囊的包膠材料的制劑， 其中所述活性成分(包括或不包括其它載體)被載體包圍，所述載體由此與所述活性成分 (包括或不包括其它載體)結(jié)合。類似的，也包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如活性化合物的無菌水或丙二 醇水溶液可為適于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可用聚乙二醇水溶液以溶液的形 式配制。口服給藥的水溶液可通過將活性成分溶于水中并根據(jù)需要加入適當(dāng)?shù)闹珓?、調(diào) 味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑制得?？诜玫乃鞈覄┛赏ㄟ^將微細(xì)粉碎的活性成分與粘性物質(zhì) 一起分散在水中來制備，所述粘性物質(zhì)例如為自然合成膠質(zhì)、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉和藥物制劑領(lǐng)域已知的其它懸浮劑。旨在用于口服的示例性組合物可包含一種或多 種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。取決于給藥模式，藥物組合物將包括約0. 05% w(重量百分?jǐn)?shù))至約99% w,或者 約0. 10% W至50% W的本發(fā)明化合物，所有的重量百分?jǐn)?shù)基于組合物的總重量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以利用已知的標(biāo)準(zhǔn)來確定實(shí)踐本發(fā)明的治療有效量，所述 標(biāo)準(zhǔn)包括個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)，并可以在正在被治療或預(yù)防的疾病的范圍內(nèi)解釋。醫(yī)藥用途本發(fā)明化合物可用于治療與mGluR5的興奮性活化相關(guān)的病癥和用于抑制由 mGluR5的興奮性活化所導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。所述化合物可用于在哺乳動物(包括人類)中 產(chǎn)生mGluR5的抑制作用。包括mGluR5的第I組mGluR受體在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中高度表達(dá)。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物充分適合用于治療mGluR5介導(dǎo)的障礙，如急性和慢性神經(jīng)障 礙、急性和慢性精神障礙、胃腸道障礙以及慢性和急性疼痛障礙。本發(fā)明涉及在上文定義的式I化合物，其用于治療。本發(fā)明涉及在上文定義的式I化合物，其用于治療mGluR5介導(dǎo)的障礙。本發(fā)明涉及在上文定義的式I化合物，其用于治療阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、 AIDS誘導(dǎo)的癡呆、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、抑 郁、焦慮、急性焦慮、眼科障礙(例如視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病、青光眼)、聽覺神經(jīng)性障 礙(auditory neuropathicdisorders)(例如耳鳴)、化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng) 痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性(tolerance)、依賴性、脆性X綜合征(Fragile X)、孤獨(dú)癥、精神發(fā) 育遲滯、精神分裂癥和唐氏綜合征。本發(fā)明涉及上面定義的式I化合物，其用于治療與偏頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛 障礙如糖尿病神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕病相關(guān)的疼痛、腰痛(low back pain)、手術(shù)后疼 痛和與各種癥狀(包括癌癥、心絞痛、腎絞痛或膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng))相關(guān)的疼痛。本發(fā)明涉及上面定義的式I化合物，其用于治療卒中、頭損傷、缺氧性和缺血性損 傷、低血糖癥、心血管疾病和癲癇。本發(fā)明還涉及在上文定義的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療 mGluR第I組受體介導(dǎo)的障礙和上面列出的任何障礙。本發(fā)明的一種實(shí)施方式涉及式I化合物在治療胃腸道障礙中的用途。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及式I化合物，該式I化合物用于抑制暫時(shí)性食管下 括約肌松弛，用于治療GERD，用于預(yù)防胃食管反流，用于治療反胃(regurgitation)，用于 治療哮喘，用于治療喉炎，用于治療肺病，用于處理發(fā)育停滯，用于治療腸易激綜合征(IBS) 和用于治療功能性消化不良(FD)。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑 制暫時(shí)性食管下括約肌松弛，用于治療GERD，用于預(yù)防胃食管反流，用于治療反胃，用于治 療哮喘，用于治療喉炎，用于治療肺病，用于處理發(fā)育停滯(failure to thrive)，用于治療 腸易激綜合征(IBS)和用于治療功能性消化不良(FD)。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及式I化合物在治療膀胱活動過度或尿失禁 (overactive bladder or urinary incontinence)中白勺用途0措辭“TLESR”，暫時(shí)性食管下括約肌松弛，在本申請中根據(jù)Mittal，R. K.， Hoi loway, R. H.，Penagini，R.，Blackshaw, L. A.，Dent，J.，1995 ；Transient loweresophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109，pp. 601-610 定義。措辭“反流”在本申請中定義為由于在此時(shí)暫時(shí)失去機(jī)械屏障，來自胃的流體能夠 進(jìn)入食管。措辭“GERD”，胃-食管反流疾病，在本申請中根據(jù)van Heerwarden，M. A.，Smout A.J.P. M. ,2000 ；Diagnosis of reflux disease. Bailliere' s Clin.Gastroenterol. 14, pp. 759-774 定義。本發(fā)明的又一種實(shí)施方式涉及式I化合物在制備用于治療咳嗽的藥物中的用 途。在一種實(shí)施方式中，進(jìn)行治療的咳嗽是久咳。在又一種實(shí)施方式中，進(jìn)行治療的咳嗽 ^ilti^nt (acute cough)。卞艮 ig Kardos P ^ A (TheGerman Respiratory Society 1s Guideline for the Diagnosis and Treatment ofPatients with Acute and Chronic Cough Medizinische Klinik2004 ；99 (8) :468_75)，將術(shù)語久咳定義為持續(xù)超過8周的咳 嗽。然而，也可以將久咳定義為持續(xù)超過3周的咳嗽或持續(xù)超過2個(gè)月的咳嗽。術(shù)語“急性 咳嗽”也根據(jù)上面的文獻(xiàn)定義為持續(xù)少于8周的咳嗽。上面式I的化合物可用于治療或預(yù)防肥胖或超重(例如，促進(jìn)體重減輕和維持 體重減輕)，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)體重增長(例如，反彈的、藥物誘導(dǎo)的或繼發(fā)于停止吸煙的體重增 長)，用于調(diào)節(jié)食欲和/或飽滿感，進(jìn)食障礙(例如，暴飲暴食(blinge eating)、食欲缺乏、 食欲亢進(jìn)和強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙)和成癖(craving)(對于藥物、煙草、酒精、任何促進(jìn)食欲的大 量營養(yǎng)素(appetizingmacronutrient)或非必需食品成癖)。本發(fā)明還提供了治療在患有mGluR5介導(dǎo)的障礙和上面列出的任何障礙的患者中 或處于mGluR5介導(dǎo)的障礙和上面列出的任何障礙的危險(xiǎn)中的患者中的所述病癥的方法， 所述方法包括向所述患者給藥有效量的在上文定義的式I化合物。治療性或預(yù)防性地處理具體障礙所需要的劑量必然地根據(jù)治療主體、給藥途徑和 所治療的疾病的嚴(yán)重性而改變。在本說明書的上下文中，術(shù)語“治療”和“處理”包括防止或預(yù)防，除非有相反的特 定指示。術(shù)語“治療的”和“治療地”應(yīng)作相應(yīng)地解釋。在本說明書中，除非另外指出，術(shù)語“拮抗劑”和“抑制劑”應(yīng)表示無論通過任何方 法，部分或完全地阻滯通過配體產(chǎn)生響應(yīng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物。除非另外指出，術(shù)語“障礙”表示與親代謝性谷氨酸受體活性相關(guān)的任何病癥和疾 病。非醫(yī)藥用途式I化合物及其鹽除了它們在治療藥物中的用途外，還可用作體外和體內(nèi)測試系 統(tǒng)開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化的藥理學(xué)工具，用于評價(jià)mGluR相關(guān)活性的抑制劑在實(shí)驗(yàn)動物中的作用， 以作為尋找新治療劑的部分，所述動物包括，例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。
具體實(shí)施例方式制備方法中間體的合成
R2 = OH, NHNH2(viii)R2 = OH :S0C12、4-乙基-3-硫代氨基脲、NaOH、MeI ；R2 = NHNH2 異硫氰酸甲酯、NaOH、MeI ；(ix)mCPBA 或 KMnO4最終化合物的合成 (i)NaNO2, HCl,2-氯-3-氧代丁酸乙酯、NaOAc ； (ii)NH3xH20、THF ；(iii)NaN02、Ac0H、85°C ；(iv) MeMgBr/EtN3、甲苯；(v)NaBH4, MeOH ； (vi)Novozyme 435 、乙酸乙烯酯、甲苯；(vii) LiOH 水溶液、THF 一般方法所有起始材料可商購獲得或更早地描述在文獻(xiàn)中。1H和13C NMR在Bruker 300、 Brucker DPX400光譜儀(對于1H NMR,分別在300和400MHz操作)上記錄，使用TMS或殘 留溶劑信號作為參照，以氘代氯仿作為溶劑，除非另外指明。所有報(bào)告的化學(xué)位移在S標(biāo) 度上(on the delta-scale)以ppm表示，信號的微細(xì)裂分如記錄中所示(s 單峰，br s 寬 單峰，d 雙峰，t 三重峰，q 四重峰，m 多重峰)。在由Alliance 2795 (LC)和ZQ單四極質(zhì)譜儀組成的Waters LCMS上記錄分析型 在線液相色譜分離以及隨后的質(zhì)譜檢測。所述質(zhì)譜儀配有以正離子模式和/或負(fù)離子模 式操作的電噴射離子源。離子噴射電壓為士3kV，質(zhì)譜儀在m/z 100-700范圍內(nèi)以0.8s的 掃描時(shí)間掃描。將線性梯度施用至柱，X-Terra MS, Waters, C8，2. 1 X 50mm，3. 5mm，所述線 性梯度為在IOmM乙酸銨(水溶液)中或在0. TFA(水溶液)中的5%至100%的乙腈。 制備型反相色譜在具有二極管陣列檢測器的Gilson自動制備型HPLC上，使用柱XterraMS C819X300mm，7mm進(jìn)行。產(chǎn)物的純化也通過快速色譜法，在硅膠填充玻璃柱中進(jìn)行。縮寫目錄Aq.水溶液mCPBA 間氯過苯甲酸Novozyme 435 與聚合物結(jié)合的 Candida antartica lipase (polymerbound Candida antartica lipase) iltJSi·Tflft示$實(shí)施例中間體的合成實(shí)施例1 :(2Z)_氯[(3-甲基苯基)亞胼基]乙酸乙酯 如Farmaco Ed. Sci. 1985，40 (4)，259-271 中所述合成(2Ζ)-氯[(3-甲基苯基) 亞胼基]乙酸乙酯。棚列2:(2Ζ)_ 「3-·絲)■細(xì) ZJfi酉旨 一邊攪拌，一邊將氫氧化銨水溶液(20% ) (768mL)歷時(shí)50分鐘添加至(2Z)-氯 [(3-甲基苯基)-亞胼基]乙酸乙酯(256g，1064mmol)在四氫呋喃(1024mL)中的溶液。在40分鐘后，添加石油醚(250mL)和乙酸乙酯(250mL)的溶劑混合物。在攪拌15分鐘后，將 兩個(gè)層分離并用乙酸乙酯(2X150mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(150mL)洗滌，經(jīng) 硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到標(biāo)題產(chǎn)物(200g，85% )。1H NMR (400MHz) :7· 14 (m，1H)，6· 98 (m，1H)，6· 88 (m，1H)，6· 74 (m，1H)，6· 61 (br. s， 1H)，4. 38 (m, 4H)，2. 32 (s, 3H)，1. 39 (m, 3H)。13C NMR(100MHz) 162. 3,145. 2,139. 1,135. 9,129. 0,122. 1,114. 8,111. 4,62. 3, 21. 5，14. 2。實(shí)施例3 2-(3-甲基苯基)-2H_四唑_5_羧酸乙酯 一邊攪拌，一邊將乙酸(207mL，3. 62mol)添加至(2Z)-氨基[3-甲基苯基)-亞胼 基]乙酸乙酯在四氫呋喃(2170mL)中的溶液并將混合物加熱至85°C。歷時(shí)3小時(shí)添加亞 硝酸鈉(74. 8g，1. 08mol)在水(226mL)中的溶液。在攪拌20分鐘后，將混合物冷卻至室溫。 濃縮混合物，并向殘留物添加乙酸乙酯(750mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)。將各層分 離并用乙酸乙酯(250mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(250mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥， 過濾并濃縮以得到標(biāo)題產(chǎn)物(176g，84% )。1H NMR (400MHz) :7. 99 (m，2H)，7. 44 (t，1H)，7. 34 (m，1H)，4. 56 (q，2H)，2. 45 (s， 3H)，1. 48(t，3H)。13C NMR (100MHz) :157. 8，157. 7，140. 2，136. 3，131. 3，129. 6，120. 8，117. 4，62. 7， 21. 3，14. 2。實(shí)施例4 :1-「2-(3-甲基苯基)-2H_四唑基1乙酮在-10°C，歷時(shí)5小時(shí)，一邊攪拌，一邊將在三乙胺(520mL，3. 74mol)中的甲基溴化 鎂(1070mL, 1. 50mol, 1. 4M，在四氫呋喃/甲苯中)通過加料漏斗(addition funnel)添加 至2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-羧酸乙酯在無水甲苯(IOOOmL)中的溶液。在_10°C將混合 物持續(xù)攪拌過夜。歷時(shí)2小時(shí)20分鐘添加鹽酸(37%，500mL)和水(500mL)的冷卻(+3°C ) 溶液。將各層分離并用水(500mL)和鹽水(2X250mL)洗滌有機(jī)層。用甲苯(3x500mL)萃 取水層并用鹽水(2X250mL)洗滌甲苯。將合并的有機(jī)萃取液濃縮并在硅膠上使用二氯甲 烷作為洗脫劑進(jìn)行純化。將濃縮產(chǎn)物殘留物用石油醚研磨，過濾并在減壓下于室溫干燥，以 得到標(biāo)題產(chǎn)物(90. 86g,60% )01H NMR(400MHz) :7. 99 (m，2H)，7. 45 (t，1H)，7. 35 (m，1H)，2. 83 (m，3H)，2. 48 (s， 3H)。 13C NMR (100MHz) :188. 1，162. 6，140. 4，136. 5，131. 6，129. 8，121. 0，117. 6，28. 3，
21. 5。實(shí)施例5 :1-[2-(3_甲基苯基)-2H_四唑-5-基]乙醇 將在甲醇(IOOOmL)中的1-[2_(3_甲基苯基)-2H-四唑_5_基]乙酮(96. 89g， 479mmol)在冰/水浴中冷卻。歷時(shí)1小時(shí)30分鐘添加硼氫化鈉(29g，767mmol)。在攪拌 40分鐘后，添加乙酸水溶液(70%，20mL)并濃縮混合物。將二氯甲烷(400mL)添加至殘留 物并用飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)萃取。用二氯甲烷(170mL)萃取水層，并將合并的有 機(jī)層依次用鹽酸水溶液(0. 5M，250mL)和碳酸氫鹽水溶液(aqueous hydrogen carbonate) (280mL)洗滌，然后用鹽水(500mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到標(biāo)題產(chǎn)物(95g， 97% )。1H NMR(400MHz) :7. 88 (m，2H)，7. 40 (t，1H)，7. 28 (m，1H)，5. 29 (m，1H)，3. 15 (m， 1H)，2· 44(s，3H)，1. 74(m，3H)。實(shí)施例6 乙酸(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙基酯 緩慢地?cái)嚢?-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇(93g，460mmol)和 Novozyme 435 (IOg)在無水甲苯(4800mL)中的混合物。添加乙酸乙烯酯(39. 2g， 460mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將Novozyme 435 過濾并用甲苯(IOOmL)洗滌。 將濾液濃縮并在硅膠上使用石油醚/乙酸乙酯(6 1)作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn) 物(47. 92g,42% )。1H NMR (400MHz) :7. 89 (m，2H)，7. 39 (t，1H)，7. 26 (m，1H)，6. 27 (m，1H)，2. 44 (s， 3H)，2· 13(m，3H)，1. 77 (m, 3H)。實(shí)施例7 : (IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2H_四唑-5-基]乙醇 一邊攪拌，一邊將氫氧化鋰一水合物(16. 68g,400mmol)添加至(1R)-1_[2_(3-甲 基苯基)-2H-四唑-5-基]乙酸乙酯(46. 6g，190mmol)在四氫呋喃/水(1 l，750mL)中的溶液。在反應(yīng)3小時(shí)后，將混合物濃縮至一半體積。添加鹽水(IOOmL)并用乙酸乙 酯(3xl00mL)萃取混合物。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到標(biāo)題產(chǎn)物 (38. 18g,99% )。1H NMR (400MHz) :7· 89 (m，2H)，7· 42 (t，1H)，7· 28 (m，1H)，5· 29 (m，1H)，2· 72 (br. s， 1H)，2. 46(s，3H)，1. 75 (m, 3H)。13C NMR (100MHz) :169. 3，139. 9，136. 7，130. 5，129. 4，120. 4，117. 1，62. 9，22. 3，
21. 3。(4-甲基-5-甲基硫基-4H_1，2，4-三唑-3-基)_芳基化合物的制備 方法1:將相應(yīng)的芳基羧酸(n mmol)吸收在亞硫酰氯(nX 1. 05mL)中并回流4h。將過量的 亞硫酰氯在減壓下除去并用吡啶(nXO. 52mL)替換。分批添加4-乙基-3-硫代氨基脲(1當(dāng) 量，用nXO. 16mL/mmol 二氯甲烷漂洗/刮擦)，同時(shí)在冰浴上冷凍。移除冰浴并將反應(yīng)混合 物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將吡啶在減壓下除去并用NaOH水溶液(1Ν，ηΧ3. 16mL)代替，將所 得的混合物在70-80°C攪拌4小時(shí)。在冷卻至室溫后，歷時(shí)20分鐘滴加在乙醇(nXO. 42mL) 中的碘甲烷(1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6h。用二氯甲烷(2X(nX4.2mL))萃 取產(chǎn)物。真空除去溶劑并實(shí)施快速色譜法(硅膠，在氯仿中的3%甲醇)，得到標(biāo)題化合物。用方法1合成了以下化合物 方法2:實(shí)施例8.3 2~甲基-5-「4-甲基_5_(甲基硫基)-4H-1, 2,4_三唑基1吡嗪 將甲醇(25mL)添加至異硫氰酸甲酯(1. 052g，14. 4mmol)和5-甲基吡嗪_2_碳 酰胼(carbohydrazide) (2. 192g, 14. 4mmol)的混合物。將所得的混合物在60°C加熱Ih, 并真空濃縮。將殘留物溶解在氫氧化鈉水溶液(0.8M，20mL，16mmol)中并將所得的溶液在 60°C加熱19h，然后冷卻至室溫。添加NaOH水溶液(6M，2. 6mL, 15. 6mmol)，接著添加在乙醇 (3ImL)中的碘甲烷(1.24mL，19.8mm0l)以及另外的水(5mL，用于漂洗)，并將所得的混合物 在室溫?cái)嚢?小時(shí)。使產(chǎn)物在水(添加的30mL)和二氯甲烷(300mL)之間分配。用二氯甲 烷(4X IOOmL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用水(75mL)和鹽水(75mL)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干 燥。真空除去溶劑，接著實(shí)施快速色譜法(硅膠，在二氯甲烷中的2-3%甲醇)，得到標(biāo)題化 合物(2. 559g,80% )。1H NMR (300MHz) :9. 40 (s，1H)，8. 46 (s，1H)，3. 95 (s，3H)，2. 80 (s，3H)，2. 65 (s， 3H)。用類似的方式合成了以下化合物 實(shí)施例8. 5 3-(4~甲基_5_甲基硫基-4Η_1，2，4_三嗶基)吡啶 3-(4-甲基-5-甲基硫基-4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶如W02005/080379中所述合成。[4-甲基_5-(甲基磺酰基)-4Η_1，2，4-三唑-3-基]-芳基化合物的制備 方法1 歷時(shí)20分鐘將間氯過氧苯甲酸(77%，2.5當(dāng)量)分批添加至相應(yīng)的(4_甲 基-5-甲基硫基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-芳基(n mmol)在二氯甲烷(nX6. 25mL)中的 冷溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。添加飽和碳酸氫鈉(nX6. 25mL)并將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷(2X(nX12.5mL))中。快速色譜法(硅膠，在氯仿中的2%甲醇)得到標(biāo)題 化合物。用方法1合成了以下化合物 方法2:實(shí)施例9.3 2~甲基-5-「4-甲基_5_(甲基磺酰基)-4H-1, 2,4_三唑基1吡 塵 將高錳酸鉀(3. 38g，17. Ommo 1)在水(95mL)中的溶液添加至2_甲基_5-[4_甲 基-5-(甲基硫基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]吡嗪(1.853g,11.52mmol)在冰乙酸(45mL) 中的溶液。將所得的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。分份加入固體硫酸氫鈉，直到暗褐色消失，得 到透明無色溶液。使產(chǎn)物在氯仿(350mL)和水(50mL)之間分配，并用氯仿(3X150mL)萃 取水層。用NaOH水溶液(40mL，6M)和飽和碳酸氫鈉(250mL)中和合并的有機(jī)層，直到氣體 停止逸出和PH為約7。將有機(jī)層用鹽水(IOOmL)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得 到標(biāo)題化合物(2. 715g,93%,白色固體)。1H NMR (300MHz) :9· 44 (s，1H)，8. 55 (s，1H)，4. 36 (s，3H)，3. 62 (s，3H)，2. 69 (s， 3H)。用類似的方式合成了以下化合物 實(shí)施例9. 5 :3_ (5-甲磺?；良谆?4H-1,2,4-三唑基)-吡啶 3-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑_3_基)-吡啶如W02005/080356中所 述合成。最終化合物的合成實(shí)施例10. 1 2-(4~甲基-5-丨(lR)-l-「2_(3-甲基苯基)_2H_四唑基1乙氧, 基丨-4H-1, 2,4-三唑-3-基)嘧啶 將(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇(251mg，1.23mmol)、2_[4_ 甲 基_5_(甲基磺?；?-4Η-1，2，4-三唑-3-基]嘧啶(239mg, 1. OOmmol)和碳酸銫(911mg， 2. 80mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(IOmL)中的混合物在65°C攪拌15h。在冷卻至室溫后，使 產(chǎn)物在乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)之間分配。將有機(jī)層用水(3X50mL)和鹽水(50mL) 洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。真空濃縮溶劑?？焖偕V法(硅膠，在二氯甲烷中的2-3%甲醇) 得到標(biāo)題化合物(265mg，73 %，油)。1H NMR(300MHz) :8.85(d，2H) ；7. 93 (m, 2H) ；7. 42 (t, 1H) ；7. 29(m，2H) ；6.68 (q， 1H) ；3.88(bs，3H) ；2. 46 (bs,3H) ;2.03(d，3H)。LC-MS (Μ++1)364。用類似的方式合成了以下化合物 生物學(xué)評價(jià)在表達(dá)mGluR5D的細(xì)胞系中進(jìn)行mGluR5拮抗作用的功能評價(jià)可以使用用于藥理學(xué)活性的標(biāo)準(zhǔn)測定來分析本發(fā)明化合物的性質(zhì)。谷氨酸受體 測定的實(shí)例是本領(lǐng)域公知的，如在例如Aramori等人的Neuron8 =757(1992)、Tanabe等人 的 Neuron 8 169(1992)、Miller 等人的 J. Neurosciencel5 6103(1995)、Balazs 等人的 J. Neurochemistry 69:151(1997)中所述。將這些出版物中所述的方法引入本申請作為參 考。適宜的是，本發(fā)明化合物可以通過測量在表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)鈣[&21動 員的測定(FLIPR)或另一種測量肌醇磷酸轉(zhuǎn)換的測定(IP3)進(jìn)行研究。FLIPR 測定將如W097/05252中所述表達(dá)人類mGluR5d的細(xì)胞以100，000個(gè)細(xì)胞/每孔的密 度接種在膠原涂覆的，底部透明的96-孔板(具有黑色側(cè)面)上，并且在接種24小時(shí)后進(jìn) 行實(shí)驗(yàn)。所有測定在含 127mM NaCl、5mM KCl、2mMMgCl2、0. 7mM NaH2PO4,2mM CaCl2、0. 422mg/ ml NaHCO3,2. 4mg/mlHEPES、1. 8mg/ml 葡萄糖禾口 lmg/ml BSA 第 IV 級份(Fraction IV) (pH 7. 4)的緩沖液中進(jìn)行。將96-孔板中的細(xì)胞培養(yǎng)物在上述緩沖液中加載60分鐘，該緩沖液 含有在0. 01% pluronic acid(專有的非離子表面活性劑多元醇醇-CAS號9003-11-6)中 的4μΜ的焚光 丐指示劑Fluo-3(Molecular Probes, Eugene, Oregon)的乙酷氧基甲基酉旨 形式。在裝載期后，將Fluo-3緩沖液除去并用新鮮測定緩沖液替換。使用具有0.800W和 0. 4秒CCD照相機(jī)快門速度的激光裝置(激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為488nm和562nm)進(jìn) 行FLira實(shí)驗(yàn)。用160μ 1存在于細(xì)胞板的每個(gè)孔中的緩沖液引發(fā)每一實(shí)驗(yàn)。加入來自拮 抗劑板的40 μ 1添加物，然后加入來自激動劑板的50 μ L添加物。以30分鐘的間隔分開拮 抗劑和激動劑的加入。在兩次添加的每一次之后，立即以1秒的間隔采樣熒光信號50次， 接著以5秒的間隔采樣3次。按照對激動劑響應(yīng)的峰高之間的差(扣除采樣期間的背景熒 光)來測量響應(yīng)。使用線性最小二乘法擬合程序確定IC5(I。IP3 測定對mGluR5d的另外的功能測定描述于W097/05252中，并且基于磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換。 受體活化刺激磷脂酶C活性并導(dǎo)致形成的肌醇1，4，5_三磷酸酯(IP3)增加。將穩(wěn)定地表達(dá)人類mGluR5d的GHEK以40 X IO4細(xì)胞/孔接種到含1 μ Ci/孔[3Η]肌醇的培養(yǎng)基中的24孔聚-L-賴氨酸涂覆的板上。將細(xì)胞孵育過夜(16h)，然后洗滌三遍 并在補(bǔ)充有1單位/ml谷丙轉(zhuǎn)氛Bl (glutamate pyruvatetransaminase)禾口 2mM丙麗酸鹽 (pyruvate)的 HEPES 緩沖鹽水(146mM NaCl, 4. 2mM KC1,0. 5mM MgCl2,0. 1 %葡萄糖，20mM HEPES, ρΗ 7. 4)中于37°C孵育1小時(shí)。將細(xì)胞在HEPES緩沖鹽水中洗滌一遍并在含IOmM LiCl的HEPES緩沖鹽水中預(yù)孵育10分鐘。將化合物一式兩份在37°C孵育15分鐘，然后添 加谷氨酸(glutamate) (80 μ M)或DHPG(30 μ Μ)，并且再孵育30分鐘。通過添加在冰上的 (on ice)0. 5ml高氯酸(5% )終止反應(yīng)，并且在4°C孵育至少30分鐘。將樣品收集在15ml 聚丙烯管中，并使用離子交換樹脂(DowexAGl-XS甲酸鹽形式，200-400目，BI0RAD)柱分離 肌醇磷酸。肌醇磷酸分離通過以下方法進(jìn)行首先用8ml 30mM甲酸銨洗脫甘油磷脂酰肌 醇。接著，用8ml 700mM甲酸銨/IOOmM甲酸洗脫全部肌醇磷酸并收集在閃爍瓶中。然后， 使該洗脫液與8ml閃爍體混合并通過閃爍計(jì)數(shù)測定[3H]肌醇結(jié)合。繪制來自一式兩份樣 品的DPM數(shù)，并使用線性最小二乘法擬合程序確定IC5(I。
縮寫 BSA CCD CRC
牛血清白蛋白 電荷耦合器件 濃度響應(yīng)曲線 3，5-二羥基苯基甘氨酸 每分鐘衰變次數(shù) 乙二胺四乙酸 熒光成像板讀數(shù)器 含GLAST的人胚腎 谷氨酸/天冬氨酸運(yùn)載體 HEPES 4-(2_羥基乙基)-1_哌嗪乙磺酸(緩沖劑)IP3
肌醇三磷酸
通常，所述化合物在上面的測定中具有活性，其IC5tl值小于ΙΟΟΟΟηΜ。在本發(fā)明的 一個(gè)方面，IC50值小于1 μ M0在本發(fā)明的又一方面，IC50值小于ΙΟΟηΜ。
篩選具有抗TLESR活性的化合物
使用雄性和雌性的成年拉布拉多獵犬，經(jīng)訓(xùn)練，能夠在巴普洛夫吊索(Pavlov sling)中站立。形成粘膜到皮膚的食管造口(Mucosa-to-skinesophagostomies)，并在進(jìn) 行任何實(shí)驗(yàn)前使狗完全恢復(fù)。運(yùn)動性測量簡而言之，在禁食約17小時(shí)(自由地供應(yīng)水(free supply of water))后，通過食 管造 口引入多腔套 / 側(cè)孔組合件(multilumen sleeve/sideholeassembly) (Dentsleeve, Adelaide, South Australia)，以測量胃、食管下括約肌(LES)和食管的壓力。使用低順應(yīng)性 測壓灌注泵(low-compliance manometricperfusion pump) (Dentsleeve, Adelaide, South Australia)給該組合件灌注水。將空氣灌注管(air-perfused tube)沿口腔方向通入以測 量吞咽(swallows)，并使用在LES上方3cm處的銻電極監(jiān)測pH。將所有信號放大并在個(gè)人 計(jì)算機(jī)上以IOHz獲取。當(dāng)獲得無禁食的胃/LESIII 期運(yùn)動活動(fasting gastric/LES phase IIImotor activity)的基線測量時(shí)，在前肢靜脈中將安慰劑(0.9% NaCl)或測試化合物靜脈內(nèi)給藥 (靜脈內(nèi)，0.5ml/kg)。在靜脈內(nèi)給藥10分鐘后，將營養(yǎng)餐(10%胨，5% D-葡萄糖，5%英脫 利匹特(Intralipid)，pH 3.0)通過所述組合件的中心腔以lOOml/min注入到胃中，達(dá)到 30ml/kg的最終體積。在注入營養(yǎng)餐后，以500ml/min的速率注入空氣，直到獲得10 士 ImmHg 的胃內(nèi)壓。然后，使用注入泵進(jìn)一步注入空氣或從胃排出空氣，以便在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間將壓力 維持在該水平。從開始營養(yǎng)物注入至空氣注入結(jié)束的實(shí)驗(yàn)時(shí)間為45分鐘。該操作已經(jīng)被 確認(rèn)為觸發(fā)TLESRs的可靠方法。將TLESRs定義為食管下括約肌壓力(相對于胃內(nèi)壓)以>lmmHg/s的速率 降低。松弛不應(yīng)在發(fā)作之前晚于咽信號< 2s，在這種情況中將松弛歸為吞咽誘發(fā)的 (swallow-induced)。在LES和胃之間的壓力差應(yīng)小于2mmHg，以及完整松弛的持續(xù)時(shí)間長 于Is。
權(quán)利要求
式I化合物或其可藥用鹽、水合物、同工型化合物或?qū)τ钞悩?gòu)體，其中R1為FPA00001142192700011.tif,FPA00001142192700012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為S-對映異構(gòu)體。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為R-對映異構(gòu)體。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自2-(4-甲基-5-{(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2Η_ 四唑 _5_ 基]乙氧基}-4Η-1，2，4-三 唑-3-基)嘧啶；5-(4-甲基-5-{(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2Η_ 四唑 _5_ 基]乙氧基}-4Η-1，2，4-三 唑-3-基)嘧啶；2-甲基-5-(4-甲基-5-{(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2Η-四唑-5-基]乙氧基}_4Η_1， 2，4-三唑-3-基)吡嗪；2-甲基-4-(4-甲基-5-{(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2Η-四唑-5-基]乙氧基}_4Η_1， 2，4-三唑-3-基)吡啶；禾口3-{4-甲基-5-[(IR)-I-(2-(3-甲基苯基-2Η-四唑_5_ 基)-乙氧基]_4Η_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶；或它們的可藥用鹽、水合物或同工型。
5.如權(quán)利要求1-4中的任意一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療。
6.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的如權(quán)利要求1-4中的任意一項(xiàng)所述的化合 物，以及在藥理上和藥學(xué)上可接受的載體。
7.如權(quán)利要求1-4中的任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或光學(xué)異構(gòu)體在制備用 于治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙的藥物中的用途。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述障礙是神經(jīng)障礙。
9.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述障礙是精神障礙。
10.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述障礙是胃腸道障礙。
11.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述障礙是以下障礙中的任何一種胃食管反流疾 病、腸易激綜合征、功能性消化不良、咳嗽、肥胖癥、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、抑郁、焦慮、 急性焦慮、強(qiáng)迫性障礙、眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病、青光眼；聽覺神經(jīng)性 障礙，例如耳鳴；化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性、依賴性、成 癮和成癖性障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙，包括脆性X綜合征、孤獨(dú)癥、精神發(fā)育遲滯、精神分裂癥和 唐氏綜合征；與偏頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛障礙如糖尿病神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕病 相關(guān)的疼痛、腰痛、手術(shù)后疼痛、與各種癥狀相關(guān)的疼痛，所述癥狀包括心絞痛、腎絞痛或膽 絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)；卒中、頭損傷、缺氧性和缺血性損傷、低血糖癥、心血管疾病和癲 癇。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述障礙是慢性疼痛障礙。
13.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述障礙是急性疼痛障礙。
14.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述障礙是焦慮。
15.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述障礙是抑郁。
16.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述障礙是帕金森病。
17.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述疼痛障礙是神經(jīng)性疼痛障礙。
18.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述疼痛障礙是偏頭痛。
19.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述疼痛障礙是炎性疼痛。
20.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述障礙是胃食管反流疾病。
21.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述障礙是咳嗽。
22.用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的障礙的方法，其中向需要該治療或預(yù)防的受試 者給藥有效量的如權(quán)利要求1-4中的任意一項(xiàng)所述的化合物。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述障礙是神經(jīng)障礙。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述障礙是精神障礙。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述障礙是以下障礙中的任何一種障礙胃食管 反流疾病、腸易激綜合征、功能性消化不良、咳嗽、肥胖癥、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、 AIDS誘導(dǎo)的癡呆、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、抑 郁、焦慮、急性焦慮、強(qiáng)迫性障礙、眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病、青光眼；聽 覺神經(jīng)性障礙，例如耳鳴；化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性、依 賴性、成癮和成癖性障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙，包括脆性X綜合征、孤獨(dú)癥、精神發(fā)育遲滯、精神 分裂癥和唐氏綜合征；與偏頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛障礙如糖尿病神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)炎和 類風(fēng)濕病相關(guān)的疼痛、腰痛、手術(shù)后疼痛、與各種癥狀相關(guān)的疼痛，所述癥狀包括心絞痛、腎 絞痛或膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)；卒中、頭損傷、缺氧性和缺血性損傷、低血糖癥、心血管 疾病和癲癇。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述障礙是慢性疼痛障礙。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述障礙是急性疼痛障礙。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述障礙是焦慮。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述障礙是抑郁。
30.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述障礙是帕金森病。
31.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述疼痛障礙是神經(jīng)性疼痛障礙。
32.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述疼痛障礙是偏頭痛。
33.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述疼痛障礙是炎性疼痛。
34.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述障礙是胃食管反流疾病。
35.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述障礙是咳嗽。
36.化合物，其選自(2Z)-氨基[3-甲基苯基)亞胼基]乙酸乙酯； 2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-羧酸乙酯；1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙酮；乙酸(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙基酯； (IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇；2-[4-甲基_5-(甲基硫基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]嘧啶； 5-[4-甲基_5-(甲基硫基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]嘧啶；2-甲基-5-[4-甲基_5-(甲基硫基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]吡嗪； 2-甲基-4-[4-甲基-5-(甲基硫基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]吡啶； 2-[4-甲基_5-(甲基磺?；?-4Η-1，2，4-三唑-3-基]嘧啶； 5-[4-甲基_5-(甲基磺?；?-4Η-1，2，4-三唑-3-基]嘧啶； 2-甲基-5-[4-甲基_5-(甲基磺酰基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]吡嗪；和 2-甲基-4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]吡啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、它們在制備用于治療mGluR5受體介導(dǎo)的障礙的藥物中的用途，式(I)為其中R1為或
文檔編號C07D403/14GK101896480SQ200880117981
公開日2010年11月24日 申請日期2008年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者厄萬·阿澤爾, 唐納德·A·麥克勞德, 梅思文·艾薩克, 路易絲·愛德華茲, 辛淘, 阿卜杜馬利克·斯拉西 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司