專利名稱：γ-分泌酶調節(jié)劑的制作方法
Y-分泌酶調節(jié)劑相關申請參考 本發(fā)明要求2007年9月28日提交的US臨時申請序列號60/975959的權益。 發(fā)明領域本發(fā)明涉及某些雜環(huán)化合物，其可作為Y分泌酶調節(jié)劑(包括抑制劑、拮抗劑等) 使用，含有所述化合物的藥學組合物，和使用該化合物與組合物的治療方法，以治療各種疾 病，包括中樞神經系統(tǒng)病癥，例如神經變性疾病，例如阿爾茨海默氏病，和關于淀粉狀蛋白 質沉積的其它疾病。他們特別可用于降低淀粉狀蛋白β (于后文稱為Αβ)產生，其有效治 療因Αβ所造成的疾病，例如阿爾茨海默氏癥和唐氏綜合征。
背景技術：
阿爾茨海默氏病為一種特征為神經元的退化和損失，以及老人斑的形成和神經原 纖維變化的疾病。目前，阿爾茨海默氏病的治療被限制于使用以乙酰膽堿酯酶抑制劑所代 表的病征改善劑(symptom-improving agent)的征狀療法，而預防該疾病進展的基本治療 則尚未發(fā)展?？刂撇±韺W癥狀發(fā)作原因的方法必須針對建立阿爾茨海默氏病的基本治療而 開發(fā)。Αβ蛋白質，其為淀粉狀蛋白前體蛋白質(于后文稱為APP)的新陳代謝產物，被 認為是極大地涉及神經元的退化與損失，以及癡呆癥狀的發(fā)作，例如參閱Klein W L等人， Proceeding National Academy of Science USA，2003 年 9 月 2 日，100 (18)，第 10417-22 頁，指出關于可逆記憶喪失的分子基礎。Nitsch R M ^ 16 iiL 胃 ^ X, Antibodies against β -amyloid slow cognitivedecline in Alzheimer ' s disease, Neuron,2003 年 5 月 22 日，38 (4),第 547-554頁)指出Αβ蛋白質的主要成份為由40個氨基酸組成的A β 40，和在C-末端上 具有兩個額外氨基酸的Αβ 42。Αβ 40和Αβ 42傾向于聚集(例如，參閱Jarrell J T等 人，The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seedingof amyloid formation amplications for the pathogenesis of Alzheimer' sdisease, Biochemistry，1993年5月11日，32 (18)，第4693-4697頁)，且構成老人斑的主要成份 (例如，Glenner GG 等人，Alzheimer‘ s disease :initial reportof the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloidprotein, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984 年 5 月 16 日，120 (3)，第 885-90 頁。
Masters C L ^ Α Amyloid plaque coreprotein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding NationalAcademy of Science USA,1985 年 6 月，82 (12),第 4245-4249 頁)。另外，已知APP與早老蛋白基因的突變型，其被發(fā)現于家族性阿爾茨海默氏病 中，會增加Αβ 40與Αβ 42的產生(例如，參閱Gouras G K等人，Intraneuronal Aβ 142 accumulation in human brain,American Journal ofPathology, 2000 ^ 1 ^ , 156 (1), M 15-20 頁。還參閱 Scheuner D 等人，NatureMedicine, 1996 年 8 月，2 ⑶，第 864-870 頁；禾口 Forman M S 等人，Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on 旦-amyloidaccumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Journal ofBiological Chemistry,1997 年 12 月 19 日，272 (51)，第 32247-32253 頁)。因此，預期會降低A 0 40和A 0 42產生的化合物作為控制阿爾茨海默氏病的發(fā)展或預 防該疾病的藥劑。當APP被0分泌酶分裂，和接著被、分泌酶夾持時，這些A0產生?？紤]到此點， 已常識產生、分泌酶和0分泌酶抑制劑以用于降低A0產生的目的。已知的許多所述分 泌酶抑制劑為肽或模擬肽(peptidomimetics)，例如L-685，458。L-685, 458是一種天門冬 氨基?；鞍酌皋D移腐壞模擬物(stalemimic)，為淀粉狀蛋白蛋白質前體Y -分泌酶 活性的有效抑制劑(Biochemistry, 2000年8月1日，39 (30)，第8698-8704頁)。關于本發(fā)明還令人感興趣的是US 2007/0117798 (Eisai，2007年5月24日公 布)；US 2007/0117839 (Eisai，2007 年 5 月 24 日公布)；US 2006/0004013 (Eisai, 2006 年 1 月 5 日公布)；W0 2005/110422 (Boehringer Ingelheim, 2005 年 11 月 24 日公布)； W0 2006/045554 (Cellzone AG，2006 年 5 月 4 日公布)；W0 2004/110350 (Neurogenetics, 2004 年 12 月 23 日公布)；W0 2004/071431 (Myriad Genetics, 2004 年 8 月 26 日公布)； US 2005/0042284 (Myriad Genetics，2005 年 2 月 23 日公布)和 W0 2006/001877 (Myriad Genetics, 2006 年 1 月 5 日公布)。需要新穎化合物、配制劑、治療和療法以治療與A0有關聯(lián)的疾病和病癥。因此， 本發(fā)明的一個目的是提供可用于治療或預防或改善此類疾病與病癥的化合物。

發(fā)明內容
在許多具體實施方案中，本發(fā)明提供新穎雜環(huán)化合物種類，作為Y分泌酶調節(jié)劑 (包括抑制劑、拮抗劑等)，制備此類化合物的方法，包含一種或多種此類化合物的藥學組 合物，制備包含一種或多種此類化合物的藥學配制劑的方法，和使用此類化合物或藥學組 合物來治療、預防、抑制或改善一種或多種與A0有關的疾病的方法。在另一個具體實施方案中，本申請公開了化合物，或所述化合物的藥學可接受的 鹽、溶劑合物、酯類或前藥，所述化合物具有式(I)中所示的一般結構 其中R1，R8，R9，R10, B，W和X獨立地選擇，且均如下文定義。本發(fā)明提供了式⑴化合物。本發(fā)明還提供式(I)化合物的藥學可接受的鹽、酯和溶劑合物。本發(fā)明還提供呈純形式和分離形式的式(I)化合物。本發(fā)明還提供式IA至IM化合物。本發(fā)明還提供式A9al 至 A9kl，A9nl 至 Aql，A9a 至 A9u，A9ab, Bl-Bll，(+) -Bll,(-)-Bll，B12-B23, C7a 至 C7f 和 D1 化合物。本發(fā)明還提供藥學組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合 物，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，和藥學可接受的載體。本發(fā)明還提供藥學組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合 物，有效量的一種或多種(例如一種)其它藥學活性成份(例如藥物)，例如如下文所述，和 藥學可接受的載體。式(I)化合物可作為、分泌酶調節(jié)劑使用，且可用于治療和預防疾病，例如中樞 神經系統(tǒng)病癥，例如阿爾茨海默氏病和唐氏綜合征。因此，本發(fā)明還提供用于以下的方法(1)調節(jié)(包括抑制、拮抗等)分泌酶的 方法；(2)治療一種或多種神經變性疾病；(3)抑制淀粉狀蛋白質(例如淀粉狀蛋白0蛋白 質)沉積于神經組織(例如腦部)中、其上或周圍；(4)阿爾茨海默氏??；和(5)治療唐氏 綜合征；其中各方法包括對需要此類治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式 ⑴化合物。本發(fā)明還提供聯(lián)合治療，用來⑴調節(jié)分泌酶，或⑵治療一種或多種神經變 性疾病，或(3)抑制淀粉狀蛋白質(例如淀粉狀蛋白0蛋白質)沉積于神經組織(例如腦 部)中、其上或周圍，或(4)治療阿爾茨海默氏病。該聯(lián)合治療涉及包括給予一種或多種 (例如一種)式(I)化合物和給予一種或多種(例如一種)其它藥學活性成份(例如藥物) 的方法。式(I)化合物和其它藥物可分開地(即每一個以其自有的分開劑型)給予，或式 (I)化合物可與其它藥物合并在相同劑型中。本發(fā)明還提供方法，用來(1)治療輕度認知損傷；(2)治療青光眼；(3)治 療大腦淀粉狀蛋白血管??；(4)治療中風；(5)治療癡呆癥；(6)治療微神經膠質增生 (microgliosis) ； (7)治療腦部發(fā)炎；和⑶治療嗅覺功能喪失；其中各方法包括對需要此 類治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物。本發(fā)明還提供試劑盒，其在分開的容器中，在單一包裝中包含用于組合使用的藥 學組合物，其中一個容器包含處于藥學可接受的載體中的有效量的式(I)化合物，而另一 個容器(即第二個容器)包含有效量的另一種藥學活性成份(如下文所述)，該式(I)化合 物與所述另一種藥學活性成份的組合量有效地治療任何上述方法中所提及的疾病或癥狀。本發(fā)明還提供任一種上述治療方法，其中式(I)化合物選自包括說明性實施例中 的化合物。詳細描述在另一個具體實施方案中，本申請公開了化合物，或所述化合物的藥學可接受的 鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有式(I)中所示的一般結構 其中
R1，R8，R9，R1Q，B，W 和 X 獨立地選擇；B為
M . H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、=
N-0-烷基、_0R15a、= 0或=S，條件是當X為-N(R14)-或=N-，且W為-C(0)_時，B不為= 0 或=S ；W 為-C(0)_ 或-S(0)2_ ；X為-N(R14)-或_C(R6) (R7) _ (且本領域技術人員將明白的是，當對X的任選鍵結 存在時，則X為-N=或-C(R6)=或_C(R7)=)； 當B為
N , R…時
的各虛線表示任選鍵結，條件是只
有一個任選鍵結(一)存在，且當在N(R2) (R12)的氮與相鄰環(huán)碳間的任選鍵結存在時，則R 不存在(即B為=N-R2)；
R8
.的虛線表示任選鍵結，且當此任選鍵結不存在時，包括
R8、R9和R1Q的部分選自
其中各R21獨立地選擇；且當任選鍵結存在時，包括R8、R9和的部分為
的各虛線為任選鍵結，條件是任選鍵結(一)在任何特定時間下存在； R1選自H、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_和雜環(huán)烷基_，其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、芳 基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_和雜環(huán)烷 基-可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選 自下文所示的部分；R2選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-C(0)R15、-C(0)N(R15) (R16)、_S(0)N(R15) (R16)、-S(0)2N(R15) (R16)、-S(0)R15、-S(0)2R15、_C( = N0R15)R16 和-P(0) (OR15) (OR16)，且其 中各烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、烯基和炔基獨立地為未取代的或被1至5個R21基團取代；R12獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán) 基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-C(0)R15、-C(0)N(R15) (R16)、-S(0)N(R15) (R16)、-S(0)2N(R15) (R16)、-S(0)R15、-S(0)2R15、_C( = N0R15)R16 和-P(0) (OR15) (OR16)，且其 中各烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、烯基和炔基獨立地為未取代的或被1至5個R21基團取代；各R14相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯 基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-CN、-C(0)R15、-C(0)0R15、-C(0) N(R15) (R16)、-S(0)N(R15) (R16)、-S(0)2N(R15) (R16)、-S (0) R15、-S(0)2R15、_C( = N0R15)R16、 和-P(0) (OR15) (OR16)；且其中各烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基和炔基獨立地為未取代的或被1至5個R21基團取代；R6選自H、鹵基、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷 基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_和雜環(huán)烷基_，其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、 芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_和雜環(huán) 烷基-可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地 選自下文所示的部分；R7選自H、鹵基、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷 基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_和雜環(huán)烷基_，其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、 芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_和雜環(huán) 烷基-可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地 選自下文所示的部分；R8選自H、鹵基、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷 基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_和雜環(huán)烷基_，其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、 芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_和雜環(huán) 烷基_為未取代的，或任選獨立地被1-3個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選 自下文所示的部分；R9選自烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基烷基_、 雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_和雜環(huán)烷基_，其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳 烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_和雜環(huán)烷基_可 為未取代的，或任選獨立地被1-3個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自下 文所示的部分，
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R10選自鍵結、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基 院基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_、雜環(huán)烷基_和以下部分 其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基烷 基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_、雜環(huán)烷基_，以及上文關于R"1所指的部分，可為未取 代的或任選獨立地被1-3個取代基取代，這些取代基可相同或不同，各自獨立地選自下文 所示的部分；且1 153獨立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳烷基、雜芳烷 基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)基、R18-雜 環(huán)基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳烷基；R15獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳烷基、雜芳烷 基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)基、R18-雜 環(huán)基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳烷基；R16和R17獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán) 烷基烷基、R18-雜環(huán)基、R18-雜環(huán)基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳烷 基；R18為1-5個取代基，獨立選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔 基、_N02、鹵基、雜芳基、H0-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R19、-C(0)0H、_C(0) OR19、-C (0) NHR2°、-C (0) NH2、-C (0) NH2-C (0) N(烷基)2、_C (0) N(烷基)(芳基)、_C (0) N(烷 基)(雜芳基)、-SR19、-S (0) 2R2°、-S (0) NH2、-S (0) NH (烷基)、-S (0) N (烷基)(烷基)、-S (0) NH (芳基)、-S (0) 2NH2、-S (0) 2NHR19、-S (0) 2NH (雜環(huán)基)、_S (0) 2N (烷基)2、_S (0) 2N (烷基) (芳基)、-0CF3、-OH,-OR20、-0-雜環(huán)基、-0-環(huán)烷基烷基、-0-雜環(huán)基烷基、-NH2、-NHR20、-N (烷 基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(雜芳烷基)、-NHC (0) R2°、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH(烷 基)、-NHC(0)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(0)NH(烷基)、-N(烷基)C(0)N(烷基)(烷 基)、-NHS (0) 2R2。、-NHS (0) 2NH (烷基)、-NHS (0) 2N (烷基)(烷基)、_N (烷基)S (0) 2NH (烷 基)和_N(烷基)S(0)2N(烷基)(烷基)；或者，在相鄰碳上的兩個R18部分可連接在一起，以形成 R19為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基；R20為烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵基取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；其中在R1，R2，R6，R7，R8，R9，R10，R12和R14中的各烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基、雜芳烷基、烯基和炔基獨 立地為未取代的，或被1至5個R21基團取代，該R21基團獨立選自烷基、烯基、炔基、 環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵 基、-CN、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、_C(0)N(R15) (R16)、_SF5、_0SF5、-Si (R15) 3，其中各 R15 獨立地選擇，-SR15、-S(0)N(R15) (R16)、-CH(R15) (R16)、_S(0)2N(R15) (R16)、-C( = NOR15) R16、-P(0) (OR15) (OR16)、-N(R15) (R16)、-烷基 _N(R15) (R16)、_N(R15) C (0) R16、_CH2_N(R15)
C(0)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16) (R17)、-CH2-R15 ；-CH2N(R15) (R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)
S (0) 2R16、-CH2-N (R15) S (0) 2R16、-N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、-N (R15) S (0) N (R16) (R17)、_N (R15) C (0) N(R16) (R17)、-CH2-N(R15) C (0) N(R15) (R17)、_N(R15) C (0) OR16、_CH2_N(R15) C (0) OR16、_S (0) R15、=NOR15、-N3、-N02 和-S (0) 2R15 ；且其中在R21中的各烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基和炔基獨立地為未取代的，或被1至5個R22基團取代，該 R22基團獨立選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵基、_CF3、-CN、-OR15、-C(0) R15、-C (0) OR15,-烷基-C (0) OR15、C (0) N(R15) (R16)、_SF5、_0SF5、-Si (R15) 3，其中各 R15 獨立地選 擇，-SR15、-S(O)N(R15) (R16)、-S(O)2N(R15) (R16)、-C( = nor15)R16、-P(O) (OR15) (OR16)、-N(R15)
(R16)、-烷基-N (R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、_CH2_N (R15) C (0) R16、_N (R15) S (0) R16、_N (R15) S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O) 2N(R16) (R17)、-N(R15)S(O)N(R16) (R17)、-N(R15) C (0) N(R16) (R17)、-CH2"N(R15) C (0) N(R16) (R17)、_N(R15) C (0) OR16、_CH2_N(R15) C (0) OR16、_N3、= N0R15、-N02、-S (0) R15 禾口 -s (0)2R15。應該理解的是，本文所述的任何環(huán)部分獨立地可任選另外與芳基或雜芳基環(huán)稠 合，其中由于稠合所形成的環(huán)部分可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可相同或不同的 取代基取代，各取代基獨立地選自包括上文所示的R21部分。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，B為 -0R15a、= 0 或=S，條件是當 X 為-N(R14)-，且 W 為-C(0)_ 時，B 不為=0 或=S。在另一個具體實施方案中，R10選自鍵結、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、 烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_、雜環(huán)烷基_和以下部分 其中 X1 為 0、N(R14)或 S; 其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基_、環(huán)烷基烷 基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基_、雜環(huán)烷基_，以及上文關于R"1所指的部分，可為未取 代的或任選獨立地被1-3個R21取代基取代，該取代基可相同或不同，各自獨立地選自下文所示的部分。在另一個具體實施方案中，在R1、R2、R6、R7、R8、R9、R1(l、R12和R14中的各烷基、環(huán)烷 基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基、雜芳烷基、烯 基和炔基獨立地為未取代的，或被1至5個R21基團取代，該R21基團獨立選自烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 鹵基、-CN、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、_C(0)N(R15) (R16)、_SR15、-S (O)N(R15) (R16)、_CH(R15) (R16)、-S(0)2N(R15) (R16)、-C( = NOR15) R16, -P(0) (OR15) (OR16)、_N(R15) (R16)、-烷基 _N(R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、-CH2-N (R15) C (0) R16、_CH2_N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_CH2_R15 ；-CH2N (R15) (R16)、-N (R15) S (0) R16、_N (R15) S (0) 2R16、_CH2_N (R15) S (0) 2R16、_N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、_N (R15) S (0) N (R16) (R17)、-N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_CH2_N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_N (R15) C (0) OR16、-CH2-N(R15) C (0) OR16、-S (0) R15、= NOR15、_N3、_N02 和 _S (0) 2R15 ；且其中在 R21 中的各烷 基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯 基和炔基獨立地為未取代的，或被1至5個R22基團取代，該R22基團獨立選自烷基、環(huán)烷 基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-C(0) R15、-C(0) OR15、-烷基_C(0) OR15、C(0)N(R15) (R16)、-SR15、-S (0)N(R15) (R16)、_S(0)2N(R15) (R16)、-C( = NOR15) R16, -P (0) (OR15) (OR16)、-N (R15) (R16)、-烷基-N (R15) (R16)、_N (R15) C (0) R16、_CH2_N (R15) C (0) R16、_N (R15) S (0) R16、-N (R15) S (0) 2R16、-CH2-N (R15) S (0) 2R16、_N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、_N (R15) S (0) N (R16) (R17)、-N(R15)C(0)N(R16) (R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16) (r17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15) C(O)OR16、-N3、= NOR15、-NO2、-S(O)R15 和-S(O)2R15。因此，本發(fā)明的一個具體實施方案涉及式(I)化合物 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R1，R8，R9，R1Q，B，W 和 X 獨立地選擇；虛線(-------)表示任選鍵結，條件是要么對X的任選鍵結存在，要么對B的任選鍵
結存在，但不會是這兩者(即式(I)化合物是 B選自包括H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基烷基_、羥烷基-、_0R15a、=
29o、= s、= n-o-烷基和 條件是(a)當對N的任選鍵結存在(即對B的任選鍵結存在)時，則R12取代基不存在 (即 B 部分二Nr2R12為-NR2R12 或=NR2)，和(b)條件是當X為-N(R14)-或=N-，且W為-C(0)_時，則B不為=0或=S W 選自-c(o)-和-s(o)2-; X選自a)當對X的任選鍵結存在時，-N(R14)-和-C(R6)(R7)-，和 (b)當對X的任選鍵結不存在時，-n=、-C(R6)=和-C(R7)=； 當在以下部分中的任選鍵結 存在時，則所述部分為 當在以下部分中的任選鍵結 不存在時，則所述部分選自 和 其中各R21獨立地選擇(且在一個具體實施方案中，以下部分而在另一個具體實施方案中，以下部分 而在另一個具體實施方案中，以下部分 而在另一個具體實施方案中，以下部分 而在另一個具體實施方案中，以下部分 R1選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、雜芳 基、雜芳烷基_、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基_，且其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳 基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、雜芳基、雜芳烷基_、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-R1基團任選地被1-5 個獨立選擇的R21取代基取代；R2選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷 基 _、芳基、芳烷基 _、雜芳基、雜芳烷基 _、-CN、-C(0)R15、-C(0)N(R15) (R16)、-S(0)N(R15) (R16)、-S(O)2N(R15) (R16)、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C( = N0R15)R16和-P(0) (OR15) (OR16)，且其中 各所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基_、芳基、芳烷 基_、雜芳基和雜芳烷基-R2基團任選地被1-5個獨立選擇的R21取代基取代；R6選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、 雜芳基、雜芳烷基_、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基_，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷 芳基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、雜芳基、雜芳烷基_、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-R6基團任選地被1-5 個獨立選擇的R21取代基取代；R7選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、 雜芳基、雜芳烷基_、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基_，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷 芳基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、雜芳基、雜芳烷基_、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-R7基團任選地被1-5 個獨立選擇的R21取代基取代；R8選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、 雜芳基、雜芳烷基_、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基_，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、雜芳基_、雜芳烷基_、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-R8基團任選地被 1-3個獨立選擇的R21取代基取代；R9選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、 雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán) 烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-R6基團任選地被1-3個獨立 選擇的R21取代基取代；Rltl選自鍵結、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、雜 芳基、雜芳烷基_、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基_， 其中X1 為 0、N(R14)或 S;其中各所述取代基(排除鍵結)任選地被1-3個獨立選擇的R21取代基取 代；R12獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基 烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、-CN、-C(0)R15、-C(0)N(R15) (R16)、-S(0)N(R15) (R16)、-S(O)2N(R15) (R16)、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C( = N0R15)R16和-P(0) (OR15) (OR16)，且其中 各所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基_、芳基、芳烷 基_、雜芳基和雜芳烷基-R12基團任選地被1-5個獨立選擇的R21取代基取代；各R14相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、 環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基_、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基_、-CN、-C(0)R15、-C(0) OR15、-C(0)N(R15) (R16)、-S(0)N(R15) (R16)、_S(0)2N(R15) (R16)、_S (0) R15、_S(0)2R15、_C(= N0R15)R16、和-P(0) (OR15) (OR16)，且其中各所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、環(huán)烯 基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基_、芳基、芳烷基_、雜芳基和雜芳烷基-R14基團任選地被1-5個獨立 選擇的R21取代基取代；R15a獨立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳烷基-、雜芳 烷基-、芳基環(huán)烷基_、芳基雜環(huán)基_、(R18)n-烷基_、(R18)n-環(huán)烷基_、(R18)n-環(huán)烷基烷基_、 (R18)n_雜環(huán)基_、(R18)n_雜環(huán)基烷基_、(R18)n_芳基_、(R18)n_芳烷基_、(R18)n_雜芳基_和 18) -雜芳烷基-，其中1!為1至5;R15獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基_、芳烷基_、雜 芳烷基-、芳基環(huán)烷基-、芳基雜環(huán)基-、(R18)n-烷基_、(R18)n_環(huán)烷基_、(R18)n-環(huán)烷基烷 基-、(R18)n_雜環(huán)基_、(R18)n-雜環(huán)基烷基_、(R18)n-芳基_、(R18)n_芳烷基_、(R18)n-雜芳 基-和(R18)n-雜芳烷基_，其中n為1至5;R16和R17獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷 基-、芳基、芳烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、芳基環(huán)烷基-、芳基雜環(huán)基、(R18)n-烷基_、(R18) n-環(huán)烷基-、(R18)n-環(huán)烷基烷基_、(R18)n_雜環(huán)基_、(R18)n-雜環(huán)基烷基_、(R18)n-芳基_、 (R18)n-芳烷基_、(R18)n-雜芳基_和(R18)n_雜芳烷基_ ；各R18獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、芳烯基_、芳基炔基_、_N02、 鹵基、雜芳基、H0-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R19、_C(0)0H、_C(0)0R19、_C(0) NHR2°、-C (0) NH2、-C (0) NH2-C (0) N(烷基)2、-C (0) N(烷基)(芳基)、_C (0) N(烷基)(雜芳 基)、-SR19、-S(0)2R20、-S(0)NH2、-3(0)朋(烷基)、-5(0)則烷基)(烷基)、-5(0)朋(芳 基)、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、-3(0)2朋(雜環(huán)基)、-5(0)#(烷基)2、_S(0)2N (烷基)(芳 基)、-OCF3、-OH、-OR20, -0-雜環(huán)基、-0-環(huán)烷基烷基、-0-雜環(huán)基烷基、-NH2、-nhr2°、-N(烷 基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(雜芳烷基)、"NHC (0) R2°、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH(烷 基)、-NHC(0)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(0)NH(烷基)、-N(烷基)C(0)N(烷基)(烷基)、-NHS (0) 2R2。、-NHS (0) 2NH (烷基)、-NHS (0) 2N (烷基)(烷基)、_N (烷基)S (0) 2NH (烷 基)和_N(烷基)S(0)2N(烷基)(烷基)；或者，在相鄰碳上的兩個R18部分可連接在一起，以形成X)> 》°>或二 1R19選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基-和雜芳烷基R2°選自烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵基取代的芳基、芳烷基_、雜芳基或雜芳烷基各R21獨立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán) 基烷基_、芳基、芳烷基_、雜芳基、雜芳烷基_、鹵基、-CN、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、_C(0) N(R15) (R16)、-SF5、-0SF5、-Si (R15)3，其中各 R15 獨立地選擇，_SR15、_S(0)N(R15) (R16)、-CH(R15) (R16)、-S(0)2N(R15) (R16)、-C( = NOR15) R16, -P(0) (OR15) (OR16)、_N(R15) (R16)、-烷基 _N(R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、-CH2-N (R15) C (0) R16、_CH2_N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_CH2_R15 ；-CH2N (R15) (R16)、-N (R15) S (0) R16、_N (R15) S (0) 2R16、_CH2_N (R15) S (0) 2R16、_N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、_N (R15) S (0) N (R16) (R17)、-N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_CH2_N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_N (R15) C (0) or16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、= NOR15、-N3、-NO2 和-S (0) 2R15 ；且 其中在R21中的各烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基_、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基_、烯基和炔基任選地被1至5個R22基團取代，該R22基 團獨立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵基、_CF3、-CN、-OR15、-C(0) R15、-C (0) OR15,-烷基-C (0) OR15、C (0) N(R15) (R16)、_SF5、_0SF5、-Si (R15) 3，其中各 R15 獨立地選 擇，-SR15、-S(O)N(R15) (R16)、-S(O)2N(R15) (R16)、-C( = NOR15)R16、-P(O) (OR15) (OR16)、-N(R15)
(R16)、-烷基-N (R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、_CH2_N (R15) C (0) R16、_N (R15) S (0) R16、_N (R15) S(O)2R16、-ch2-n(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O) 2N(R16) (R17)、-N(R15)S(O)N(R16) (R17)、-N(R15) C (0) N(R16) (R17)、-CH2"N(R15) C (0) N(R16) (R17)、_N(R15) C (0) OR16、_CH2_N(R15) C (0) OR16、_N3、= N0R15、-N02、-S (0) R15 禾口 -s (0)2R15。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，R1(l選自鍵結、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、 烷芳基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基_、雜芳基、雜芳烷基_、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基_，
其中X1 為 0、N (R14)或S; 其中各所述Rw取代基(排除Rw鍵結)任選地被1-3個獨立選擇的R21取代基取 代。在一個具體實施方案中，各R21獨立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán) 烷基烷基_、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基_、芳基、芳烷基_、雜芳基、雜芳烷基_、鹵 基、-CN、-OR15、-C(O) R15, -C(O) OR15、-C (O)N(R15) (R16)、-SR15, -S(O)N(Ris) (R16)、-CH(R15) (R16)、-S(O)2N(Ris) (R16)、-C( = NOR15) R16、-P(O) (OR15) (OR16)、_N(R15) (R16)、-烷基 _N(R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、-CH2-N (R15) C (0) R16、-CH2-N (R15) C (0) N (R16) (R17)、-CH2-R15「CH2N (R15) (R16)、-N (R15) S (0) R16、-N (R15) S (0) 2R16、-CH2-N (R15) S (0) 2R16、-N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、-N (R15) S (0) N (R16) (R17)、-N (R15) C (0) N (R16) (R17)、-CH2-N (R15) C (0) N (R16) (R17)、-N (R15) C (0) OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、_S(0)R15、= NOR15、-N3、-NO2 和-S(O)2R15 ；且其中在 R21 中的各 烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基_、烯基和炔基任選地被1至5個R22基團取代，該R22基團獨立地選自烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15, -C(O) OR15、-烷基-C(O) OR15、C(O)N(Ris) (R16)、-SR15, -S(O)N(R15) (R16)、-S(O)2N(Ris) (R16)、-C( = NOR15)R16, -P(O) (OR15) (OR16)、-N (R15) (R16)、-alkyl-N (R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、-CH2-N (R15) C (0) R16、-N (R15) S (0) R16、-N (R15) S (0) 2R16、-CH2-N (R15) S (0) 2R16、-N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、-N (R15) S (0) N (R16) (R17)、-N(R15)C(O)N(Rie) (R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(Rie) (R17)、-N(R15)C(O) OR16, -CH2-N(Ris)
C(O)OR16、-N3、= NOR15、-NO2、-S(O)R15 和-S(O)2R15。應該理解的是，在式(I)中的各環(huán)部分取代基獨立地可任選與芳基或雜芳基環(huán)稠 合，其中由于稠合所形成的環(huán)部分可任選被1-5個獨立選擇的R21取代基取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且至少 一個(例如1至2個)R21選自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且至少 一個R21選自-SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且至少 一個 R21 選自-SF5、-OSF5 和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一選自-SF5、OSF5 和-Si (R15) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一選自-SF5、OSF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一選自-SF5、-OSF5 和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個選自-SF5、OSF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個選自-SF5、OSF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個選自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且至少 一個(例如1至2個)R21選自-SF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且至少 一個R21選自-SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且至少 一個 R21 選自-SF5 和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一選自-Si(R15)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一選自-SF5和-Si (R15) 3,和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一選自-SF5 和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個選自-SF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個選自-SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個選自-Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一為-SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個為-SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一為-OSF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個為-OSF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一為-Si(R15)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一為-Si(R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有1至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團之一為 _Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個是相同或不同的-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個是相同或不同的-Si (R15) 3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，有2至5個R21基團存在于式(I)中，且R21基 團中的兩個為_Si(CH3)3。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，對X的任選鍵結存在，對B的任選鍵結不存在，且 X 選自:-N=、-C(R6)=和-C(R7)=。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，對X的任選鍵結不存在，對B的任選鍵結存 在，且 X 選自-N(R14)-^P -C(R6) (R7)-O在一個具體實施方案中，本發(fā)明公開了化合物，其由結構式(I)表示，或其藥學可 接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中各個部分描述于上文。在式(I)的另一個具體實施方案中，當B為
的各虛線表示任選鍵結，條件是僅
有一個任選鍵結(---)存在，且當在N(R2) (R12)的氮與相鄰環(huán)碳間的任選鍵結存在時，則R12 不存在(即B為=N-R2)。在另一個具體實施方案中，B為H。在另一個具體實施方案中，B為烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊
氧基和己氧基)。在另一個具體實施方案中，B為烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基)。在另一個具體實施方案中，B為環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán) 庚基)。在另一個具體實施方案中，B為雜環(huán)烷基(例如哌啶基與吡咯烷基)。在該具體實 施方案的一個實例中，B為哌啶基部分 在該具體實施方案的另一個實例中，B為吡咯烷基部分 在另一個具體實施方案中，B為烷氧基烷基_(例如CH3-0-CH2-、CH3-O-CH2-CH2-、 CH3-O-CH2-CH2-CH2-、和 CH3-O-CH2-CH2-CH2-CH2-)。在另一個具體實施方案中，B為羥基烷基(例如H0-CH2-、HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2-、和 HO-CH2-CH2-CH2-CH2-)。在另一個具體實施方案中，B為_0R15a。在另一個具體實施方案中，B為=O0在另一個具體實施方案中，B為=S0在另一個具體實施方案中，B為=N-O-烷基(例如=N-O-CH3)。在另一個具體實施方案中，B為=N-R2，其中R2為被-OR15取代的烷基，其中R15為 H(即 B 為=N-燒基-0H,例如 H0-CH2-N =、H0-CH2_CH2-N =、H0-CH2_CH2-CH2-N =、和
ho-ch2-ch2-ch2-ch2-n =)。在另一個具體實施方案中，B為=N-R2(例如=NH、甲氧基-N =、乙氧基N =、丙 氧基-N=、丁氧基-N =、戊氧基-N =、己氧基-N =、甲基-N =、乙基-N =、丙基-N =、 丁基-N =、戊基-N =、己基-N =、環(huán)丙基-N =、環(huán)丁基-N =、環(huán)戊基-N =、環(huán)己基-N =、環(huán)庚基-n =、= o、ch3-o-ch2-n =、ch3-o-ch2-ch2-n =、ch3-o-ch2-ch2-ch2-n =、禾口 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-n =)。在另一個具體實施方案中，B選自=NH、烷氧基-N =、烷基-N =、環(huán)烷基_N =、= 0、烷氧基烷基-N =、= S和羥烷基-N =。在另一個具體實施方案中，B選自=NH、甲氧基_N=、乙氧基N=、丙氧基_N=、 丁氧基-N=、戊氧基-N =、己氧基-N =、甲基-N =、乙基-N =、丙基-N =、丁基-N =、 戊基-N =、己基-N =、環(huán)丙基-N =、環(huán)丁基-N =、環(huán)戊基-N =、環(huán)己基-N =、環(huán)庚基-N
=、ho-ch2-n =、ho-ch2-ch2-n =、ho-ch2-ch2-ch2-n =、ho-ch2-ch2-ch2-ch2-n =、= 0、 ch3-o-ch2-n =、ch3-o-ch2-ch2-n =、ch3-o-ch2-ch2-ch2-n =、和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-n =。在另一個具體實施方案中，B選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基、=0、烷氧基烷基-、= S和羥烷基-。在另一個具體實施方案中，B選自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧 基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚
基、ho-ch2-、ho-ch2-ch2-、ho-ch2-ch2-ch2-、ho-ch2-ch2-ch2-ch2-、 = 0、ch3-o-ch2-、 ch3-o-ch2-ch2-、ch3-o-ch2-ch2-ch2-、和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-。在另一個具體實施方案中，X為-N(R14)-(例如X為-NH-)。在另一個具體實施方案中，X為-N=。在另一個具體實施方案中，X為-C(R6) (R7)-(例如X為-CH2)。在另一個具體實施方案中，X為-C(R6)=或_C(R7)=(例如X為-CH =)。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，且B為=N-R2。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，且W為_C(0)_。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，且W為_S(0)2_。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，且R2為烷基。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，R2為烷基，且W為_C(0)_。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，R2為烷基，且W為_S(0)2_。在另一個具體實施方案中，X為-NH_，B為=N-R2，且R2為環(huán)烷基。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，R2為環(huán)烷基，且W為_C(0)_。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，R2為環(huán)烷基烷基，且W 為-s(0)2-。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，且B為=N-烷基-0H (即B為=N-R2，其中 R2為被-OR15取代的烷基，且其中R15為H)。在另一個具體實施方案中，X為-NH_，B為=N-烷基-0H，且W為-C(0)-。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-烷基-0H，且W為-S (0) 2_。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，且R2為烷氧基烷基_。
在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為= N_R2，R2為烷氧基烷基_，且W 為-c(0)-。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為= N_R2，R2為烷氧基烷基_，且W 為-s(0)2-。在另一個具體實施方案中，X為-N =，且B為烷氧基。在另一個具體實施方案中，X為-N =，B為烷氧基，且W為-C(0)-。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為烷氧基，且W為-S(0)2_。在另一個具體實施方案中，X為-N =，且B為雜環(huán)烷基。在另一個具體實施方案中，X為-N =，B為雜環(huán)烷基，且W為-C (0) _。
在另一個具體實施方案中，X為-N =，B為雜環(huán)烷基，且W為-S (0) 2_。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，且B為=N-0-烷基。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-0-烷基，且W為_C (0)-。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-0-烷基，且W為_S (0) 2_。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，且R2為H。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，R2為H，且W為_C(0)_。在另一個具體實施方案中，X為-NH-，B為=N-R2，R2為H，且W為_S(0)2_。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且R21基團中的至少一個 (例如1至2個)選自-3&、-(^5和-510 15)3，其中各1 15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且R21基團中的至少一個 (例如1至2個)選自-5&、-(^5和-51(1 15)3，且各1 15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且R21基團中的至少一個 (例如 1 至 2 個)選自-SF5、-0SF5 和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且一個R21選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且一個R21選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且一個R21選 自-SF5、-0SF5* -Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且兩個R21基團選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且兩個R21基團選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且兩個R21基團選 自-SF5、-0SF5*-Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且一個R21為_SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且兩個R21基團為_SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且一個R21為_0SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且兩個R21基團為_0SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且一個R21為-Si (R15)3，其
39中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且一個R21為-Si (R15)3，和 各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且一個R21為-Si (CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且R21基團中的兩個是相 同或不同的-Si (R15)3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且R21基團中的兩個是相 同或不同的-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且R21基團中的兩個 為-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為芳基，和該芳基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22基團選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為芳基，和該芳基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22基團選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為芳基，和該芳基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22基團選 自-SF5、-0SF5* -Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22基團選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22基團選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22基團選 自-SF5、-0SF5* -Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基團 為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團之一選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基團 為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團之一選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3, 和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基團 為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團之一選自-SF5、-0SFjn-Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21 基團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團中的兩個選自-SF5、-0SF5 和-Si(R15)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21
40基團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團中的兩個選自-SF5、-OSF5 和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21 基團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團中的兩個選自-SF5、-OSF5 和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團之一為_SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團中的兩個為_SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團之一為-0SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團中的兩個為-0SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團之一為-Si (R15)30在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團之一為-Si (R15) 3,和各R15是相 同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團之一為-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團中的兩個為-Si (R15)30在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基團 為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團中的兩個為-Si (R15) 3,和各R15是 相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且該R21基 團為苯基，和該苯基被一個或多個R22基團取代，且R22基團中的兩個為-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且至少一個 (例如1至2個)R21基團選自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且至少一個 (例如1至2個)R21基團選自-SF5、-OSF5和-Si (R15)3,和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且至少一個 (例如 1 至 2 個)R21 基團選自-SF5、-OSF5 和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和至少一個(例如1至2個)R21基團選自:-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨 立地選擇。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和至少一個(例如1至2個)R21基團選自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3,且各R15是 相同或不同的烷基。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和至少一個(例如1至2個)R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 的至少一個(例如1或2個)R21基團選自-3&、-(^5和-510 15)3，其中各1 15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 的至少一個(例如1或2個)R21基團選自-5&、-(^5和-51(1 15)3，和各1 15是相同或不同 的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 的至少一個(例如1或2個)R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 之一個R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 之一個R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3,和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 之一個 R21 基團選自-SF5、-0SF5 和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少兩個(例如2至3個，或2個，或3個)R21基團取代，且在該苯基 上的兩個R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少兩個(例如2至3個，或2個，或3個)R21基團取代，且在該苯基 上的兩個R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少兩個(例如2至3個，或2個，或3個)R21基團取代，且在該苯基 上的兩個R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 之一個R21基團為-SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 之一個R21基團為-0SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 之一個R21基團為-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。
42
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 之一個R21基團為-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在該苯基上 之一個R21基團為-Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少兩個(例如2至3個)R21基團取代，且在該苯基上的兩個R21基 團為-sf5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少兩個(例如2至3個)R21基團取代，且在該苯基上的兩個R21基 團為-osf5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少兩個(例如2至3個)R21基團取代，且在該苯基上的兩個R21基 團為-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少兩個(例如2至3個)R21基團取代，且在該苯基上的兩個R21基 團為-Si(R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被R21基團取代的芳烷基_，且該芳基部 分為苯基，和該苯基被至少兩個(例如2至3個)R21基團取代，且在該苯基上的兩個R21基 團為-Si(CH3)3。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明公開了化合物，或所述化合物的藥學可接受的 鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有式(I)中所示的一般結構，其中在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1被R21基團取代，且R21基團中的兩個 是-Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為芳基，且所述芳基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22基團選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為芳基，且所述芳基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22基團選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，且各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為芳基，且所述芳基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22基團選 自-SF5、-0SF5* -Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21 基團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22選 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21 基團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22選
43自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3，且各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且至少一個(例如1至2個)R22選 自-SF5、-OSF5 和-Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21 基團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團之一選自-SF5、-OSF5 和-Si(R15)315在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21 基團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團之一選自-SF5、-OSF5 和-Si (R15)3，且各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21 基團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團之一選自-SF5、-OSF5 和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所 述R21基團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團中的兩個選 自-SF5、-OSF5 和-Si(R15)3O在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所 述R21基團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團中的兩個選 自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3，且各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所 述R21基團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團中的兩個選 自-SF5、-OSF5 和-Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團之一是_SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團中的兩個是-SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團之一是-0SF5。 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團中的兩個是-0SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團之一是-Si (R15)3O在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團之一是-Si (R15) 3,且各R15 是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團之一是-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團中的兩個是-Si (R15)30
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團中的兩個是-Si (R15) 3,且 各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被一個或多個R22基團取代，且所述R22基團中的兩個是-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且至少一個 (例如1至2個)R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且至少一個 (例如1至2個)R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3,且各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且至少一個 (例如 1 至 2 個)R21 基團選自-SF5、-0SF5 和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且所述芳基 部份為苯基，且至少一個(例如1至2個)R21基團選自-SF5、-0SFjn-Si(R15)3，其中各R15 獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，且至少一個(例如1至2個)R21基團選自:-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3,且各R15是 相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，且至少一個(例如1至2個)R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且且在 所述苯基上的至少一個(例如1或2個)R21基團選自-SF5、-0SFjn -510 15)3，其中各櫨 獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且且在 所述苯基上的至少一個(例如1或2個)R21基團選自-5&、-(^5和-51(1 15)3，且各1 15是 相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且且在 所述苯基上的至少一個(例如1或2個)R21基團選自:-SF5、-0SFj -Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在所 述苯基上的一個R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在所 述苯基上的一個R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3,且各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在所 述苯基上的一個R21基團選自-SF5、-0SF5和-Si (CH3) 3。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少兩個(例如2至3個，或2個，或3個)R21基團取代，且在 所述苯基上的兩個R21基團選自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少兩個(例如2至3個，或2個，或3個)R21基團取代，且在 所述苯基上的兩個R21基團選自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3,且各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少兩個(例如2至3個，或2個，或3個)R21基團取代，且在 所述苯基上的兩個R21基團選自-SF5、-OSF5和-Si (CH3) 3。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在所 述苯基上的一個R21基團是-SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在所 述苯基上的一個R21基團是-0SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在所 述苯基上的一個R21基團是-Si (R15)3,其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在所 述苯基上的一個R21基團是-Si (R15)3,且各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少一個(例如1至3個，或1至2個)R21基團取代，且在所 述苯基上的一個R21基團是-Si (CH丄。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少兩個(例如2至3個)R21基團取代，且在所述苯基上的兩 個R21基團是-SF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少兩個(例如2至3個)R21基團取代，且在所述苯基上的兩 個R21基團是-OSF5。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少兩個(例如2至3個)R21基團取代，且在所述苯基上的兩 個R21基團是-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基-，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少兩個(例如2至3個)R21基團取代，且在所述苯基上的兩 個R21基團是-Si (R15)3,且各R15是相同或不同的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1是被R21基團取代的芳烷基_，且所述芳基 部份為苯基，以及所述苯基被至少兩個(例如2至3個)R21基團取代，且在所述苯基上的兩 個 R21 基團是-Si(CH3)315
在另一個具體實施方案中，本發(fā)明公開了化合物，或所述化合物的藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有式(I)中所示的一般結構，其中X 為-N(R14)-;W 為-C (0) _ ；R8為H或甲基；R10為芳基-，且所述芳基_被1-3個取代基取代，該取代基可相同或不同，各自獨 立地選自鹵基、烷基、-CN、-NH2、-NH (烷基)、-N (烷基)2、羥基和烷氧基；R9為雜芳基，其被1-3可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自鹵基、烷 基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羥基和烷氧基；且R1獨立地選自烷基、烷基-OH、 在另一個具體實施方案中，R10為 在另一個具體實施方案中，R9為4-甲基-咪唑-1-基 在另一個具體實施方案中，R1獨立地選自烷基、烷基-0H、未取代的芳烷基_、其中 芳烷基_的芳基_部份被1-3個鹵素取代的所述芳烷基，未取代的芳基_和其中芳基_被 1-3個鹵素取代的所述芳基。在另一個具體實施方案中，R10選自芳基和被一個或多個R21基團取代的芳基，且所 述R9選自雜芳基和被一個或多個R21基團取代的雜芳基，其中各R21獨立地選擇。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，Rltl為被一個R21基團取代的芳基，其中 所述R21基團為-OR15。在一個實例中，R15為烷基。在另一個實例中，R15為甲基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，Rltl為被一個R21基團取代的苯基，其中 所述R21基團為-OR15。在一個實例中，R15為烷基。在另一個實例中，R15為甲基。在另一個具體實施方案中，Rki為被一個R21基團取代的苯基，且所述R9為被一個 R21基團取代的咪唑基，其中各R21獨立地選擇。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R10為雜芳基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為雜芳基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為被一個或多個(例如一個)獨立 選擇的R21基團取代的雜芳基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為被一個或多個(例如一個)獨立 選擇的R21基團取代的雜芳基，其中各R21基團是相同或不同的烷基(例如甲基)。
在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為被一個R21基團取代的雜芳基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為被一個R21基團取代的雜芳基，其 中R21為烷基(例如甲基)。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為咪唑基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為被一個或多個(例如一個)獨立 選擇的R21基團取代的咪唑基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為被一個或多個(例如一個)獨立 選擇的R21基團取代的咪唑基，其中各R21基團是相同或不同的烷基(例如甲基)。在式⑴化合物的另一個具體實施方案中，R9為被一個R21基團取代的咪唑基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為被一個R21基團取代的咪唑基，其 中R21為烷基(例如甲基)。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為任選被一個或多個R21基團取代的 雜芳基，且R"1為任選被一個或多個(例如一個)R21基團取代的芳基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為任選被一個R21基團取代的雜芳 基，且R"1為任選被一個R21基團取代的芳基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為任選被一個或多個R21基團取代的 雜芳基，且R"1為任選被一個或多個(例如一個)R21基團取代的苯基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為任選被一個R21基團取代的雜芳 基，且R"1為任選被一個R21基團取代的苯基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為任選被一個或多個R21基團取代的 咪唑基，且R"1為任選被一個或多個(例如一個)R21基團取代的芳基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為任選被一個R21基團取代的咪唑 基，且R"1為任選被一個R21基團取代的芳基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為任選被一個或多個R21基團取代的 咪唑基，且R"1為任選被一個或多個(例如一個)R21基團取代的苯基。在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R9為任選被一個R21基團取代的咪唑 基，且R"1為任選被一個R21基團取代的苯基。在另一個具體實施方案中，R9-R10-部份為 其中q為0，1或2，例如
其中R15為烷基(例如甲基)，例如

在另一個具體實施方案中，R9-R10-部份為
在另一個具體實施方案中，R9-R10-部份為
其中r9-R1(i-部份為


在另一個具體實施方案中，r9-R10-部份為

在另一個具體實施方案中，R9-R10-部份為 在另一個具體實施方案中，R9-R10-部份為 在另一個具體實施方案中，R9-R10-部份為 在另一個具體實施方案中，R9-R10-部份為 在另一個具體實施方案中，R9-R10-部份為 在另一個具體實施方案中，R1基團為 其中R21為未取代的，或被一個或多個獨立選擇的R22基團取代。在另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳 基；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基為苯基，且所 述烷基為甲基或乙基；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基被一個或多個 R22基團取代；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基被一個或多個 R22基團取代，其中各R22基團是相同或不同的鹵基；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基被一個或兩個 R22鹵基取代；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基被一個或兩個 R22鹵基取代，其中鹵基為F。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個或多個R22基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個或多個R22基團取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一、二或三個R22鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一、二或三個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為芳基，和所述芳基被一個或多個R22基團取代。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為芳基，和所述芳基被一個或多個R22基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個或多個R22基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個或多個R22基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一、二或三個R22鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一、二或三個R22鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一、二或三個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一、二或三個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個R22鹵基取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個R22鹵基取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被一個r22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被兩個相同或不同的R22鹵基取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被兩個相同或不同的R22鹵基取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被兩個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，且所述苯基被兩個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被三個相同或不同的R22鹵基取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被三個相同或不同的R22鹵基取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被三個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基 團為苯基，和所述苯基被三個R22F基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為被一個或多個獨立選擇的R21基團取代 的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為 其中各R21獨立地選擇，且各R21獨立地為未取代的，或被一個或多個獨立選擇的 R22基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為 其中一個R21為未取代的或經取代的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為 其中一個R21為未取代的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為 其中一個R21為經取代的烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為 其中一個R21為未取代的或經取代的烷基，而另一個R21為未取代的或經取代的芳基(例如苯基)。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為 且R21為未取代的或被一個或多個獨立選擇的R22基團取代。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1為 且R21為未取代的芳基(例如苯基)或被一個或多個獨立選擇的R22基團取代的芳 基(例如苯基)。式(I)化合物的其它具體實施方案涉及R1為被一個R21基團取代的烷基的任何一
個具體實施方案，其中所述烷基為 式(I)化合物的其它具體實施方案涉及R1為被一個R21基團取代的烷基的任何一 個具體實施方案，其中所述烷基為 式(I)化合物的其它具體實施方案涉及R1為被一個R21基團取代的烷基的任何一
個具體實施方案，其中所述烷基為 式(I)化合物的其它具體實施方案涉及R1為被一個R21基團取代的烷基的任何一
個具體實施方案，其中所述烷基為 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一個具體實施方案中，R1是 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 在另一個具體實施方案中，R1選自
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 在另一個具體實施方案中，R1選自 \rS^T0SF5 和1在另一個具體實施方案中，R1選自 在另一個具體實施方案中，R1選自 在另一個具體實施方案中，R10選自雜芳基和被一個或多個R21基團取代的雜芳基， 且所述R9基團選自雜芳基(例如咪唑基)和被一個或多個(例如一個或兩個，或一個)R21 基團(例如烷基，例如甲基)取代的雜芳基(例如咪唑基)，且其中各R21獨立地選擇。在另一個具體實施方案中，(1)
R1為被一個R21基團取代的烷基，或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團被一個或多個獨立選擇的R22基 團取代，和R1(l選自芳基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的芳基，且R9選自雜芳基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的雜芳基。在另一個具體實施方案中，(2)R1為被一個苯基取代的烷基，或R1為被一個苯基取代的烷基，且所述苯基被一個或多個獨立選擇的R22基團取代， 和R1(l選自苯基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的苯基，且R9選自咪唑基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的咪唑基。在另一個具體實施方案中，(3)R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，或R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一個或多個獨立選擇的鹵基取 代，和R10選自苯基和被一個或多個獨立選擇的-OR15基團取代的苯基，且R9選自咪唑基和被一個或多個獨立選擇的烷基取代的咪唑基。在另一個具體實施方案中，(4)R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，或R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一個或兩個獨立選擇的鹵基取 代，和R1(l選自苯基和被一個或兩個獨立選擇的-OR15基團取代的苯基，其中R15為烷基， 且R9選自咪唑基和被一個或兩個獨立選擇的烷基取代的咪唑基。在另一個具體實施方案中，(5)R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，或R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一個或兩個F取代，和R1(l選自苯基和被一個或兩個獨立選擇的-OR15基團取代的苯基，其中R15為甲基， 且R9選自咪唑基和被一個或兩個獨立選擇的甲基取代的咪唑基。在另一個具體實施方案中，(6)R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，或R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一個或兩個F取代，和R10為被一個-OR15基團取代的苯基，其中R15為甲基，且R9選自咪唑基和被一個甲基取代的咪唑基。在另一個具體實施方案中，(7)R1 選自 其中R9-Rlt1-部分為

/-n^V^ 或
y n^
燒基ο在另一個具體實施方案中，(8)R1 選自
酬 其中R9-Riq-部分為或 ^νΑ^1 在另一個具體實施方案中，R1選自 其中R9-Riq-部分為 或 在另一個具體實施方案中，R1選自
其中R9-R1Q-部分為
且
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
R9-R10-部分為 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 及且R9-R10-部分為 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 且
OSF5 ,F R9-R10-部分為或 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
r9-r10-部分為 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10－部分為
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
R9-Riq-部分為 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-Riq-部分為 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 其中R9-R1q-部分為

烷基。 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 其中R9-Rlt1-部分為 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 其中R9-Riq-部分為
烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 其中R9-Riq-部分為

在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
且
烷基
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 及 R9-R10-部分為
烷基。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為 在另一個具體實施方案中，W為-C(0)-。在另一個具體實施方案中，W為-S(0)2_。
A R12在另一個具體實施方案中，B選自B* ^NN' -0R15a、=0或=S
的組。在另一個具體實施方案中，本申請公開了化合物，或所述化合物的藥學可接受的
鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下文所示的一般結構 和 在另一個具體實施方案中，本申請公開了化合物，或所述化合物的藥學可接受的 鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下文所示的一般結構 和 在另一個具體實施方案中，本申請公開了化合物，或所述化合物的藥學可接受的
鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下文所示的一般結構 和 另一個具體實施方案涉及式(IA)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(IB)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(IC)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(ID)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(IE)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(IF)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(IG)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(I)H化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(II)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(IJ)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(IK)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。
另一個具體實施方案涉及式(IL)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(IM)化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。另一個具體實施方案涉及式(IA)化合物。另一個具體實施方案涉及式(IB)化合物。另一個具體實施方案涉及式(IC)化合物。另一個具體實施方案涉及式(ID)化合物。另一個具體實施方案涉及式(IE)化合物。另一個具體實施方案涉及式(IF)化合物。另一個具體實施方案涉及式(IG)化合物。另一個具體實施方案涉及式(IH)化合物。另一個具體實施方案涉及式(II)化合物。另一個具體實施方案涉及式(IJ)化合物。另一個具體實施方案涉及式(IK)化合物。另一個具體實施方案涉及式(IL)化合物。另一個具體實施方案涉及式(IM)化合物。在另一個具體實施方案中，X為-N (R14)-，且式⑴化合物選自IB、ID、IF、IH和
Uo在另一個具體實施方案中，X為-N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II和 IKo在另一個具體實施方案中，X為-N=，且式⑴化合物為(IA)。在另一個具體實施方案中，X為-N(R14)-，且式⑴化合物為(IB)。在另一個具體實施方案中，X為-N=，且式⑴化合物為(IC。在另一個具體實施方案中，X為-N(R14)-，且式⑴化合物為(ID)。在另一個具體實施方案中，X為-N=，且式⑴化合物為(IE)。在另一個具體實施方案中，X為-N(R14)-，且式⑴化合物為(IF)。在另一個具體實施方案中，X為-N=，且式⑴化合物為(IG)。在另一個具體實施方案中，X為-N(R14)-，且式⑴化合物為(IH)。在另一個具體實施方案中，X為-N=，且式⑴化合物為(II)。在另一個具體實施方案中，X為-N(R14)-，且式⑴化合物為(IJ)。在另一個具體實施方案中，X為-N =且式⑴化合物為(IK)。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為或^^^^^^且
敘基，X 為-N (R14)-，且式(I)化合物選自:IB、ID、IF、IH*IJ。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
R9-R10-部分為
r15oY^A且 X 為-N (R14)-，且式(I)化合物選自IB、ID、IF、IH 和 IJ。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 及且R9-R10-部分為
X 為-N (R14)-，且式(I)化合物選自IB、ID、IF、IH 和 I J。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
R9-R10-部分為且 X 為-N (R14)-，且式(I)化合物選自IB、ID、IF、IH*IJ。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
-部分為X 為-N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II 和 IK0在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 及1且 ，R9-R10-部分為
且
烷基，X 為-N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II 和 IK。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為 X 為-N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II 和 IK。在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
部分為
且
且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II 和 IKC 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為
X 為-N(R14)-，且式(I)化合物選自:IB、ID、IF、IH 和 IJc 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為
r15O、
且
V
且
烷基
？
X 為-N(R14)-，且式(I)化合物選自:IB、ID、IF、IH 和 IJc 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
R9-R10-部分為
且
且
X 為-N(R14)-，且式(I)化合物選自:IB、ID、IF、IH 和 IJc 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R1ci_ 部分為 > X 為-N(R14)-，且式(I)化合物選自IB、ID、IF、IH 和 IJC在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
R9-R10-部分為 X為-N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II和IK。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自

R9-R1Q-部分為
且
烷基
且
X為-N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II和IKc 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自R9-R1q_ 部分為
且
且 X 為 _N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II 和 IKC
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為
h3co、
且

X為-N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II和IKc 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自
R9-R1Q-部分為 X 為-N(R14)-，且式(I)化合物選自:IB、ID、IF、IH 和 IJ. 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為 X 為-N(R14)-，且式(I)化合物選自:IB、ID、IF、IH 和 IJ. 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為
X 為-N(R14)-，且式(I)化合物選自:IB、ID、IF、IH 和 IJc 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為
X 為-N(R14)-，且式(I)化合物選自:IB、ID、IF、IH 和 IJc 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為
X為-N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II和IK。 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R1ci_ 部分為 R15O X為-N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II和IK。
在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為
且
X為-N=，且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II和IKc 在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，R1選自 R9-R10-部分為
且式(I)化合物選自IA、IC、IE、IG、II和IKc 本發(fā)明的代表性化合物包括但不限于
本發(fā)明的代表性化合物包括但不限于 及 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥. 本發(fā)明的代表性化合物包括但不限于
及 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9al化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9bl化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9cl化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9dl化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9el化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9H化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9gl化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9hl化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9il化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9jl化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9kl化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9nl化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9ol化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9pl化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
劑合物。
本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9ql化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9a化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9b化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9c化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9d化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9e化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9f化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9g化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9h化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9i化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9j化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9k化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A91化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9m化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9n化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9o化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9p化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9q化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9i 化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶
本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9s化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9t化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9u化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9ab化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B1化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑 合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B2化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑 合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B3化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑 合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B4化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑 合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B5化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑 合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B6化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑 合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B7化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑 合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B8化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑 合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B9化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑 合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B10化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B11化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(+)_B11化合物，或其藥學可接受的鹽、酯 或溶劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(-)-Bll化合物，或其藥學可接受的鹽、酯 或溶劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B12化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B13化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B14化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B15化合物，或其藥學可接受的鹽、酯 或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B16化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B17化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B18化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B19化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B20化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B21化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B22化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B23化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7a化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7b化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7c化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7d化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7e化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7f化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶 劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式Dl化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或溶劑 合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9al化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9bl化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9cl化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9dl化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9el化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9fl化合物。
本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9gl化合物 。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9hl化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9il化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9jl化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9kl化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9nl化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9ol化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9pl化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9ql化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9a化合物。
本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9b化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9c化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9d化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9e化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9f化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9g化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9h化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9i化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9j化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9k化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A91化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9m化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9n化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9o化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9p化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9q化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9r化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9s化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9t化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9u化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式A9ab化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式Bl化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B2化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B3化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B4化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B5化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B6化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B7化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B8化合物。[1010]本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B9化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式BlO化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式Bll化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(+)_B11化合物。 本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(-)-Bll化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B12化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B13化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B14化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B15化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B16化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B17化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B18化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B19化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B20化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B21化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B22化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式B23化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7a化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7b化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7c化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7d化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7e化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式C7f化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式Dl化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供藥學組合物，其包含(a)治療有效量的至少一種式(I)化合物，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或 前藥，和至少一種藥學可接受的載體；或(b)治療有效量的至少一種式(I)化合物，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或 前藥，和至少一種藥學可接受的載體，以及治療有效量的選自膽堿酯酶抑制劑、Αβ抗體抑 制劑、Y分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑的一種或多種化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療中樞神經系統(tǒng)病癥的方法，其包括(a)對需要此類治療的患者給予治療有效量的至少一種式(I)化合物；或(a)給予治療有效量的藥學組合物，其包含治療有效量的至少一種式(I)化合物， 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和至少一種藥學可接受的載體；或(b)給予治療有效量的藥學組合物，其包含治療有效量的至少一種式(I)化合物， 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和至少一種藥學可接受的載體，以及治療有效 量的選自膽堿酯酶抑制劑、Αβ抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑的一種或 多種化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括[1042](a)對需要此類治療的患者給予治療有效量的至少一種式(I)化合物；或(b)對需要此類治療的患者給予治療有效量的至少一種式(I)化合物，結合治療 有效量的BACE抑制劑。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療唐氏綜合征的方法，其包括對需要此 類治療的患者給予治療有效量的至少一種式I化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供方法，其(a)調節(jié)Y分泌酶活性，其包括對 需要此類治療的患者給予有效量的至少一種式(I)化合物；或(b)抑制β淀粉狀蛋白質的沉積，其包括對需要此類治療的患者給予有效量的至 少一種式(I)化合物；或 [1047](c)治療一種或多種神經變性疾病，其包括對需要此類治療的患者給予有效量的 至少一種式(I)化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供用于調節(jié)(包括抑制、拮抗等)Y-分泌 酶的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合 物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供用于調節(jié)(包括抑制、拮抗等)Y-分泌 酶的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即治療有效)量的式(I)化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供治療一種或多種神經變性疾病的方法， 其包括對需要治療的患者給予有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供治療一種或多種神經變性疾病的方法， 其包括對需要治療的患者給予有效(即治療有效)量的式(I)化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供抑制淀粉狀蛋白質(例如淀粉狀蛋白β 蛋白質)沉積于神經組織(例如腦部)中、其上或周圍的方法，其包括對需要治療的患者給 予有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供抑制淀粉狀蛋白質(例如淀粉狀蛋白β 蛋白質)沉積于神經組織(例如腦部)中、其上或周圍的方法，其包括對需要治療的患者給 予有效(即治療有效)量的式(I)化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對 需要治療的患者給予有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對 需要治療的患者給予有效(即治療有效)量的式(I)化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對 需要治療的患者給予有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物，結合有效(即治療 有效)量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如(士)-2，3_二氫-5，6_二甲氧基-2-[[1-(苯 基甲基)-4_哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊(don印ezil)鹽酸鹽，可以 Aricept 品牌的多奈哌齊鹽酸鹽獲得)。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給 予有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物，結合有效(即治療有效)量的一種 或多種化合物，選自Aβ抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供組合，其包含有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物，結合有效(即治療有效)量的一種或多種化合物，選自膽堿酯 酶抑制劑(例如(士)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4_哌啶基]甲 基]-IH-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可以Aric^pt 品牌的多奈哌齊鹽酸鹽獲 得)、Αβ抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括 對需要治療的患者給予有效(即治療有效)量的式(I)化合物，結合有效(即治療有 效)量的一種或多種(例如一種)膽堿酯酶抑制劑(例如(士)_2，3-二氫-5，6-二甲氧 基-2-[[1-(苯基甲基)-4_哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可以 Aricept 品牌的多奈哌齊鹽酸鹽獲得)。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供治療唐氏綜合征的方法， 其包括對需要 治療的患者給予有效(即治療有效)量的式(I)化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供治療唐氏綜合征的方法，其包括對需要 治療的患者給予有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物，結合有效(即治療有 效)量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如(士)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯 基甲基)-4_哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可以Aric^pt 品 牌的多奈哌齊鹽酸鹽獲得)。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供治療唐氏綜合征的方法，其包括對需要 治療的患者給予有效(即治療有效)量的式(I)化合物，結合有效(即治療有效)量的一種 或多種(例如一種)膽堿酯酶抑制劑(例如(士)-2，3_ 二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯 基甲基)-4_哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可以Aric^pt⑧品 牌的多奈哌齊鹽酸鹽獲得)。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(I)化合物的藥學可接受的鹽。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(I)化合物的藥學可接受的酯。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(I)化合物的溶劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及呈分離形式的式(I)化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及呈純形式的式(I)化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及選自式IA至IM化合物的式(I)化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(I)化合物，選自式A9al至A9kl、A9nl至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+) -BlU (-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f 和 Dl 化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及選自式IA至IM化合物的化合物的藥學可接受 的鹽。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及選自式IA至IM化合物的化合物的藥學可接受 的酯。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及選自式IA至IM化合物的化合物的溶劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及選自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、 A9ab、Bl-Bl 1、(+) -BlU (-)-Bll、B12-B23、C7a至C7f和Dl化合物的化合物的藥學可接受的鹽。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及選自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、 A9ab、Bl-Bl 1、(+) -BlU (-)-Bll、B12-B23、C7a至C7f和Dl化合物的化合物的藥學可接受的酯。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及選自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、 A9ab、Bl-Bll、(+)-Bll、(-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f 和 D1 化合物的化合物的溶劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及化合物，選自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+) -Bll, (-)_Bll、B12_B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物，呈純與分離形式。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及化合物，選自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+) -B1U (-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物，呈純形式。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及化合物，選自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物，呈分離形式。另一個具體實施方案涉及藥學組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種) 式(I)化合物，和藥學可接受的載體。而在一個實例中，式(I)化合物選自式A9al至A9cl、 A9el 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和D1化合物。另一個具體實施方案涉及藥學組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種) 式(I)化合物的藥學可接受的鹽，和藥學可接受的載體。而在一個實例中，所述藥學可接 受的鹽是選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a至C7f、和D1化合物的化合物的鹽。另一個具體實施方案涉及藥學組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種) 式(I)化合物的藥學可接受的酯，和藥學可接受的載體。而在一個實例中，所述藥學可接 受的酯是選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a至C7f、和D1化合物的化合物的酯。另一個具體實施方案涉及藥學組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種) 式(I)化合物的溶劑合物，和藥學可接受的載體。而在一個實例中，所述溶劑合物是選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和D1化合物的化合物的溶劑合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及藥學組合物，其包含有效量的一種或多種(例 如一種)式(I)化合物，和有效量的一種或多種(例如一種)其它藥學活性成份(例如藥 物)(例如，如下文所述)，和藥學可接受的載體。所述其它藥學活性成份的實例包括但不限 于選自以下的藥物(a)可用于治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)可用于抑制淀粉狀蛋白質 (例如淀粉狀蛋白0蛋白質)沉積于神經組織(例如腦部)中、其上或周圍的藥物，(c)可 用于治療神經變性疾病的藥物，和(d)可用于抑制分泌酶的藥物。而在一個實例中，式 (I)化合物選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及藥學組合物，其包含有效量的一種或多種(例 如一種)式(I)化合物，和有效量的一種或多種BACE抑制劑，和藥學可接受的載體。而在 一個實例中，式(I)化合物選自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、A9ab、Bl-Bll、 (+)-Bll、(-)-811、812-823、07&至07廠和01 化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及藥學組合物，其包含有效量的一種或多種(例
120如一種)式(I)化合物，和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰基-和/或丁 酰基膽堿酯酶抑制劑)，和藥學可接受的載體。而在一個實例中，式(I)化合物選自式A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+)-BlU (-)_Bll、B12_B23、C7a 至 C7f、和 Dl化合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及藥學組合物，其包含有效量的一種或多種(例 如一種)式(I)化合物，和有效量的一種或多種蠅蕈堿拮抗劑(例如!^或叫拮抗劑)，和 藥學可接受的載體。而在一個實例中，式(I)化合物選自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+) -BlU (-)-B11、B12-B23、C7a 至 C7f、和 Dl 化合物。本發(fā)明還提供聯(lián)合治療，由于(1)調節(jié)Y-分泌酶，或(2)治療一種或多種神經變 性疾病，或(3)抑制淀粉狀蛋白質(例如淀粉狀蛋白β蛋白質)沉積于神經組織(例如腦 部)中、其上或周圍，或(4)治療阿爾茨海默氏病。所述聯(lián)合治療涉及包括給予一種或多種 (例如一種)式(I)化合物和給予一種或多種(例如一種)其它藥學活性成份(例如藥物) 的方法。式(I)化合物和其它藥物可分開地(即每一個以其自有的分開劑型)給予，或式 (I)化合物可與其它藥物組合在同一劑型中。而在一個實例中，式(I)化合物選自式A9al 至 A9k 1、A9n 1 至 Aq 1、 A9a 至 A9u、A9ab、B1 -B 11、(+) -B 11、(-) -B 11、B12-B23、C7a 至 C7f、和 Dl化合物。因此，本發(fā)明的其它具體實施方案涉及本文中所述的任一種治療方法或抑制方 法，其中與式(I)化合物聯(lián)合使用有效量的一種或多種其它藥學活性成份，選自BACE抑制 劑(β分泌酶抑制劑)；蠅蕈堿拮抗劑(例如!^或叫拮抗劑)；膽堿酯酶抑制劑(例如乙 酰基_和/或丁?；憠A酯酶抑制劑)；Y分泌酶抑制劑；Y分泌酶調節(jié)劑；HMG-CoA還原 酶抑制劑；非類固醇消炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑；抗_淀粉狀蛋白抗體；維 生素E ；煙堿乙酰膽堿受體激動劑；CBl受體逆激動劑或CBl受體拮抗劑；抗生素；生長激素 促分泌素；組胺Η3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAa逆激動劑；淀粉狀蛋白聚集的 抑制劑；糖原合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進劑；PDE-IO抑制劑和膽固醇吸收 抑制劑(例如依澤替米貝(ezetimibe))。而在一個實例中，式(I)化合物選自式A9al至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+) -BlU (-)_Bll、B12_B23、C7a 至 C7f、和 Dl 化合物。因此，本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對 需要此類治療的患者給予一種或多種(例如一種)式(I)化合物，結合有效量的一種或多 種其它藥學活性成份，選自BACE抑制劑(β分泌酶抑制劑)；蠅蕈堿拮抗劑(例如Hi1或 m2拮抗劑)；膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰基-和/或丁?；憠A酯酶抑制劑)；Y分泌酶抑 制劑；Y分泌酶調節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非類固醇消炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸鹽 受體拮抗劑；抗-淀粉狀蛋白抗體；維生素E ；煙堿乙酰膽堿受體激動劑；CBl受體逆激動劑 或CBl受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺Η3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制 劑；GABAa逆激動劑；淀粉狀蛋白聚集的抑制劑；糖原合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性 的促進劑；PDE-IO抑制劑和膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝)。而在一個實例中，式 (I)化合物選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+) -BlU (-) -BlU B12-B23、C7a 至 C7f、和 Dl 化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給予有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)式⑴化合物，結合有效(即治療有效) 量的一種或多種BACE抑制劑。而在一個實例中，式(I)化合物選自式A9al至A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療輕度認知損傷的方法，其包括對需要 治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物。而在一個實例中，式(I) 化合物選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療青光眼的方法，其包括對需要治療的 患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物。而在一個實例中，式(I)化合物 選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、 C7a至C7f、和D1化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療大腦淀粉狀蛋白血管病的方法，其包 括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物。而在一個實 例中，式(I)化合物選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+)_B11、 (-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療中風的方法，其包括對需要治療的患 者給予有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物。而在一個實例中，式(I)化合物 選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、 C7a至C7f、和D1化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療癡呆癥的方法，其包括對需要治療的 患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物。而在一個實例中，式(I)化合物 選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、 C7a至C7f、和D1化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療微神經膠質增生的方法，其包括對需 要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物。而在一個實例中，式 (I)化合物選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療腦部發(fā)炎的方法，其包括對需要治療 的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物。而在一個實例中，式(I)化合 物選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+)_B11、(-) _B11、B12_B23、 C7a至C7f、和D1化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供治療嗅覺功能喪失的方法，其包括對需要 治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物。而在一個實例中，式(I) 化合物選自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供藥學組合物，其包含以下的組合有效量 的一種或多種(例如一種)式(I)化合物，結合有效量的一種或多種化合物，選自膽堿酯酶 抑制劑、A3抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和3分泌酶抑制劑。該藥學組合物還包含藥學 可接受的載體。而在一個實例中，式⑴化合物選自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、A9ab、Bl-Bl 1、(+) -BlU (-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和 Dl 化合物。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明還提供組合(即藥學組合物)，其包含有效(即 治療有效)量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物，結合有效(即治療有效)量的一種 或多種化合物，選自膽堿酯酶抑制劑(例如(士)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基 甲基)-4-哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可以Aric印t 品牌的 多奈哌齊鹽酸鹽獲得)、Αβ抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑。該藥學組 合物還包含藥學可接受的載體。而在一個實例中，式(I)化合物選自式A9al至A9kl、A9nl 至 Aq 1、A9a 至 A9u、A9ab、B1 -B 11、(+) -B 11、(-) -B 11、B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。本發(fā)明還提供試劑盒，其在分開的容器中，于單個包裝中包含藥學組合物以便組 合使用，其中一個容器包含有效量的處于藥學可接受的載體中的式(I)化合物，而另一個 容器(即第二個容器)包含有效量的另一藥學活性成份(如上文所述)，該式(I)化合物與 另一藥學活性成份的組合量有效(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制淀粉狀蛋白質(例 如淀粉狀蛋白β蛋白質)沉積于神經組織(例如腦部)中、其上或周圍，或(c)治療神經 變性疾病，或(d)調節(jié)Y-分泌酶的活性。而在一個實例中，式(I)化合物選自式A9al至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+) -BlU (-)_Bll、B12_B23、C7a 至 C7f、和 Dl 化合物。式(I)化合物包括式認至11\^931至491^1、49111至491、493至4911、49313、81-811、(+)-BlU (_)-811、812-823、07&至07廠和01 的化合物。因此，式IA至IM化合物可在針對式(I)化合物的任何一個具體實施方案中代替 式(I)化合物使用。而且，式A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+) -BlU (_)_B11、 B12-B23、C7a至C7f、或D 1化合物可在針對式(I)化合物的任何一個具體實施方案中代替 式(I)化合物使用。膽堿酯酶抑制劑的實例為他克林(tacrine)、多奈哌齊、利斯的明 (rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、吡斯的明(pyridostigmine)和新斯的明，其中 優(yōu)選他克林、多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏。Hi1激動劑的實例為本領域中已知。m2拮抗劑的實例也為本領域中已知；特別是， m2 拮抗劑公開于美國專利 5，883，096 ；6，037, 352 ；5，889，006 ；6，043, 255 ；5，952，349 ； 5，935，958 ；6，066，636 ；5，977，138 ；6，294，554 ；6，043，255 ；和 6，458，812 中;以及 WO 03/031412中，其全部均以引用方式并入本文。BACE抑制劑的實例包括以下中所述那些US2005/0119227，公開于 06/02/2005 (還參見 W02005/016876，公開于 02/24/2005) ；US2005/0043290,公開 于 02/24/2005 (還參見 W02005/014540,公開于 02/17/2005) ；W02005/058311,公開于 06/30/2005 (還參見 US2007/0072852,公開于 03/29/2007) ；US2006/0111370,公開于 05/25/2006 (還參見 W02006/065277，公開于 06/22/2006) ；US 申請序列號 11/710582， 提交于 02/23/2007 ；US2006/0040994,公開于 02/23/2006 (還參見 W02006/014762,公 開于 02/09/2006) ；W02006/014944,公開于 02/09/2006 (還參見 US2006/0040948,公開 于 02/23/2006) ；W02006/138266,公開于 12/28/2006 (還參見 US2007/0010667,公開于 01/11/2007) ；W02006/138265,公開于 12/28/2006 ；W02006/138230,公開于 12/28/2006 ；W02006/138195,公開于 12/28/2006 (還參見 US2006/0281729,公開于 12/14/2006)； W02006/138264,公開于 12/28/2006 (還參見 US2007/0060575,公開于 03/15/2007)； W02006/138192,公開于 12/28/2006 (還參見 US2006/0281730,公開于 12/14/2006)； W02006/138217,公開于 12/28/2006 (還參見 US2006/0287294，公開于 12/21/2006)； US2007/0099898,公開于 05/03/200 (還參見 W02007/050721,公開于 05/03/2007)； W02007/053506,公開于 05/10/2007 (還參見 US2007/099875，公開于 05/03/2007)； U.S.申請序列號11/759336，提交于06/07/2007 ;U. S.申請序列號60/874362，提交于 12/12/2006 ；以及U.S.申請序列號60/874419，提交于12/12/2006，各公開內容以引用方式 并入本文。當于上文和在整個本公開內容中使用時，下列術語，除非另有指出，否則應該理解 為具有下述意義“有效量”表示治療有效量。“一種(個)或多種(個)”表示有一種(個)或多于一種(個)(例如1-3種 (個)，或1-2種(個)，或1種(個))?！爸辽僖环N(個)”表示有至少一種(個)或超過一種(個)(例如1-3種(個)， 或1-2種(個)，或1種(個))?！盎颊摺卑ㄈ祟惻c動物兩者?！安溉閯游铩北硎救祟惡推渌溉閯游?。應注意的是，本文式(I)和其它化學式中的碳可被1至3個硅原子替換，只要滿足 所有價鍵要求即可?！巴榛北硎局鍩N基，其可為直鏈或支鏈的，且在鏈中包含約1至約20個碳原 子。優(yōu)選烷基在鏈中含有約1至約12個碳原子。更優(yōu)選烷基在鏈中含有約1至約6個碳 原子。支鏈的表示一個或多個低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，附著至線性烷基鏈?！暗?碳烷基”表示基團，在鏈中具有約1至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈的?！巴榛笨蔀槲?取代的或任選被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自鹵基、烷基、 芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如=N-0H)、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷 基)、-N (烷基)2、-0-C (0)-烷基、-0-C (0)-芳基、-0-C (0)-環(huán)烷基、羧基和-C (0) 0-烷基。 適當烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基?！跋┗北硎竞兄辽僖粋€碳-碳雙鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈的，并在 鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子；且更優(yōu)選在 鏈中為約2至約6個碳原子。支鏈的表示一個或多個低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，附 著至線性烯基鏈?！暗吞枷┗北硎驹阪溨屑s2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈的。“烯 基”可為未取代的或任選被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自 鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-s(烷基)。適當烯基的非限制性實例包括乙烯 基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。“亞烷基”表示通過從上文所定義的烷基移除氫原子所獲得的雙官能性基團。亞烷 基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基?！叭不北硎竞兄辽僖粋€碳-碳三鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或支鏈的，并在鏈 中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；且更優(yōu)選在鏈中為約2至約4個碳原子。支鏈的表示一個或多個低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，附著至線性炔基鏈。“低碳炔基”表示在鏈中約2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈的。適當 炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基?！叭不笨蔀槲慈〈?的或任選被一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自烷基、芳基和環(huán)焼基?！胺蓟北硎痉甲鍐苇h(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)體系，包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選為約6 至約10個碳原子。芳基可任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，其可相同或不同，且均 如本文定義。適當芳基的非限制性實例，包括苯基和萘基?！半s芳基”表示芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)體系，包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選為約 5至約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子為碳以外的其它元素，例如氮、氧或硫，單獨或 組合。優(yōu)選雜芳基含有約5至約6個環(huán)原子?！半s芳基”可任選被一個或多個“環(huán)體系取 代基”取代，其可相同或不同，且均如本文定義。雜芳基字根名稱前的前綴氮、氧或硫，分別 表示至少一個氮、氧或硫原子存在作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化成其相應的 N-氧化物。“雜芳基”還可包括稠合至如上文定義的芳基的如上文定義的雜芳基。適當雜 芳基的非限制性實例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代 的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、 1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、噁吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪 唑并[2，l-b]噻唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、 咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、 苯并氮雜吲哚基、1，2，4_三嗪基、苯并噻唑基等?！半s芳基”一詞還指部分飽和的雜芳基部 分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等?！胺纪榛被颉胺蓟榛北硎痉蓟?烷基_，其中芳基與烷基均如前文所述。優(yōu)選 芳烷基包含低碳烷基。適當芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。對母 體部分的鍵結經過烷基?！巴榉蓟北硎就榛鵢芳基_，其中烷基與芳基均如前文所述。優(yōu)選烷芳基包含低 碳烷基。適當烷芳基的非限制性實例為甲苯基。對母體部分的鍵結經過芳基?！碍h(huán)烷基”表示非芳族單_或多環(huán)狀環(huán)體系，包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選為約 5至約10個碳原子。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個 “環(huán)體系取代基”取代，其可相同或不同，且均如上文定義。適當單環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實 例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當多環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫 萘基、降水片基、金剛烷基等?！碍h(huán)烷基烷基”表示經由烷基部分(上文所定義)連接至母體核心的如上文定義的 環(huán)烷基部分。適當環(huán)烷基烷基的非限制性實例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等?！碍h(huán)烯基”表示非芳族單或多環(huán)狀環(huán)體系，包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選為約5 至約10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。 環(huán)烯基可任選被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，其可相同或不同，且均如上文定義。適 當單環(huán)狀環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。適當多環(huán) 狀環(huán)烯基的非限制性實例為降冰片烯基。“環(huán)烯基烷基”表示經由烷基部分(上文所定義)連接至母體核心的如上文定義的環(huán)烯基部分。適當環(huán)烯基烷基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等?！胞u素”表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。“鹵基”指氟基、氯基、溴基或碘基。“環(huán)體系取代基”表示連接至芳族或非芳族環(huán)體系的取代基，其例如替換環(huán)體系上 的可取用氫。環(huán)體系取代基可相同或不同，各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 芳烷基、烷芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、 芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；⑸袒?、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基 羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、 雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-O-C (O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-c(= N-CN) -NH2、-C ( = NH) -NH2、-C ( = NH) -NH (烷基)、肟(例如=N-OH) ,Y1Y2N-^Y1Y2N-烷基-、 Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1與Y2可相同或不同，且獨立選自氫、烷基、芳基、 環(huán)烷基和芳烷基?！碍h(huán)體系取代基，，還可表示單一部分，其同時替換環(huán)體系的兩個相鄰碳原 子上的兩個可取用氫(一個H在各碳上)。此類部分的實例為亞甲基二氧基、亞乙基二氧 基、-C (CH3)2-等，其形成部分，例如 “雜芳烷基”表示經由烷基部分(上文所定義)連接至母體核心的如上文定義的雜 芳基部分。適當雜芳基的非限制性實例，包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”表示非芳族飽和單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)體系，包含約3至約10 個環(huán)原子，優(yōu)選為約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)體系中的一個或多個原子為碳以外的 其它元素，例如氮、氧或硫，單獨或為組合形式。沒有相鄰氧和/或硫原子存在于此環(huán)體系 中。優(yōu)選雜環(huán)基含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基字根名稱前的前綴氮、氧或硫，分別表 示至少一個氮、氧或硫原子存在作為環(huán)原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可經保護存在，例如成 為-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等；此類保護也被視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選 被一個或多個“環(huán)體系取代基”取代，其可相同或不同，且均如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫 原子可任選被氧化成其相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S- 二氧化物。適當單環(huán)狀雜環(huán)基 環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1，4_ 二 氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、內酰胺、內酯等。雜環(huán)基還包括其中=0替換相同 碳原子上的兩個可取用氫的環(huán)(即雜環(huán)基包括在環(huán)中具有羰基的環(huán))。此類雜環(huán)基環(huán)的實 例為吡咯烷酮 “雜環(huán)基烷基”或“雜環(huán)烷基烷基”表示經由烷基部分(上文所定義)連接至母體 核心的如上文定義的雜環(huán)基部分。適當雜環(huán)基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。 [1134]“雜環(huán)烯基”表示非芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)體系，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選 為約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)體系中的一個或多個原子為碳以外的其它元素，例如 氮、氧或硫原子，單獨或以組合形式，且其含有至少一個碳_碳雙鍵或碳_氮雙鍵。沒有相 鄰氧和/或硫原子存在于此環(huán)體系中。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán) 烯基字根名稱前的前綴氮、氧或硫，分別表示至少一個氮、氧或硫原子存在作為環(huán)原子。雜 環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)體系取代基取代，其中“環(huán)體系取代基”如上文定義。雜環(huán)烯 基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S- 二氧化物。適當雜 環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2，3，4_四氫吡啶基、1，2_ 二氫吡啶基、1，4_ 二氫吡啶基、1， 2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2- 二氫吡咯基、3- 二氫吡咯基、2- 二氫咪唑基、 2- 二氫吡唑基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4- 二氫-2H-吡喃 基、二氫呋喃基、氟基二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)并[2. 2. 1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代吡 喃基等。“雜環(huán)烯基”還包括其中=O替換相同碳原子上的兩個可取用氫的環(huán)(即雜環(huán)烯基 包括在環(huán)中具有羰基的環(huán))。此類雜環(huán)烯基環(huán)的實例為吡咯烷酮 “雜環(huán)烯基烷基”表示經由烷基部分(上文所定義)連接至母體核心的如上文定義 的雜環(huán)烯基部分。應注意的是，在本發(fā)明的含有雜原子的環(huán)體系中，沒有羥基在鄰近N、0或S的碳原 子上，以及沒有N或S基團在鄰近另一個雜原子的碳上。因此，例如，在以下環(huán)中 沒有-OH直接連接至標示為2和5的碳。還應注意的是，互變異構形式，例如以下部分 或[1143] 在本發(fā)明的某些具體實施方案中，被視為等價?！叭不榛北硎救不?烷基_，其中炔基與烷基均如前文所述。優(yōu)選炔基烷基含 有低碳炔基與低碳烷基。對母體部分的鍵結經過烷基。適當炔基烷基的非限制性實例包括 炔丙基甲基?！半s芳烷基”表示雜芳基-烷基_，其中雜芳基與烷基均如前文所述。優(yōu)選雜芳烷 基含有低碳烷基。適當芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基與喹啉-3-基甲基。對母體 部分的鍵結經過烷基?！傲u烷基”表示H0-烷基_，其中烷基如前文定義。優(yōu)選羥烷基含有低碳烷基。適 當羥烷基的非限制性實例包括羥甲基與2-羥乙基。“?；北硎綡-C (0) _、烷基-C (0)-或環(huán)烷基-C (0)-基團，其中各種基團均如前文 所述。對母體部分的鍵結經過羰基。優(yōu)選?；械吞纪榛＿m當?；姆窍拗菩詫嵗?括甲?；?、乙?；捅；！胺减；北硎痉蓟?C(0)_基團，其中芳基如前文所述。對母體部分的鍵結經過羰 基。適當基團的非限制性實例包括苯甲?；?-萘甲?；??！巴檠趸北硎就榛?0-基團，其中烷基如前文所述。適當烷氧基的非限制性實例 包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。對母體部分的鍵結經過醚氧。“芳氧基”表示芳基-0-基團，其中芳基如前文所述。適當芳氧基的非限制性實例 包括苯氧基與萘氧基。對母體部分的鍵結經過醚氧。“芳烷氧基”表示芳烷基-0-基團，其中芳烷基如前文所述。適當芳烷氧基的非限 制性實例包括芐氧基與1-或2-萘甲氧基。對母體部分的鍵結經過醚氧。“烷硫基”表示烷基-S-基團，其中烷基如前文所述。適當烷硫基的非限制性實例 包括甲硫基與乙硫基。對母體部分的鍵結經過硫?！胺蓟蚧北硎痉蓟?S-基團，其中芳基如前文所述。適當芳基硫基的非限制性 實例包括苯硫基和萘基硫基。對母體部分的鍵結經過硫。“芳烷硫基”表示芳烷基-S-基團，其中芳烷基如前文所述。適當芳烷硫基的非限 制性實例為芐硫基。對母體部分的鍵結經過硫?！巴檠豸驶北硎就榛?0-C0-基團。適當烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基 和乙氧羰基。對母體部分的鍵結經過羰基?！胺佳趸驶北硎痉蓟?0-C (0)-基團。適當芳氧基羰基的非限制性實例包括苯 氧基羰基和萘氧基羰基。對母體部分的鍵結經過羰基?！胺纪檠趸驶北硎痉纪榛?0-C(0)-基團。適當芳烷氧基羰基的非限制性實例 為芐氧羰基。對母體部分的鍵結經過羰基?！巴榛酋；北硎就榛鵢S(02)_基團。優(yōu)選基團為其中烷基為低碳烷基的那些。 對母體部分的鍵結經過磺?；?。“芳基磺?；北硎痉蓟?S (02) _基團。對母體部分的鍵結經過磺?；?。[1161]“取代”一詞表示在所指定原子上的一個或多個氫被選自所指出的基團替換，條件 是在不超過所指定原子現有情況下的正常價鍵，且此取代會造成穩(wěn)定化合物。取代基和/ 或變量的組合，只有在此類組合會造成穩(wěn)定化合物下才可允許。所謂“穩(wěn)定化合物”或“穩(wěn) 定結構”表示化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存，分離至有用純度，和配制成有效 治療劑?！叭芜x取代” 一詞表示以特定基團、原子團或部分的任選取代。關于化合物的“純化”、“呈純化形式”或“呈分離和純化形式”術語，指所述化合物 自合成方法(例如自反應混合物)或天然來源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，關于化 合物的“純化”、“呈純化形式”或“呈分離與純化形式”術語，指所述化合物在得自本文中所 述或本領域技術人員所公知的一種或多種純化方法(例如色譜法、重結晶作用等)后的物 理狀態(tài)，呈可通過本文中所述或本領域技術人員所公知的標準分析技術特征鑒定的足夠純 度。還應注意的是，在本文的上下文、圖式、實施例和表中具有未滿足價鍵的任何碳以及雜原子，被假定具有足夠數目的氫原子以滿足該價鍵。當化合物中的官能團被稱為“經保護”時，這表示該基團為經改性形式，以在使化 合物經歷反應時，在經保護位置處阻止不期望的副反應。適當保護基將由本領域一般技術 人員以及參考標準教科書而明白，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis (1991)，Wiley, NewYork。當任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何成份中或在式(I)中出現超過一次 時，其在各存在處的定義與其在每一個其它存在處的定義無關。于本文中使用的“組合物” 一詞，意欲涵蓋以特定量包含特定成份的產物，以及直 接或間接由特定成份以特定量組合所形成的任何產物。本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物也意欲涵蓋在本文中。前藥的討論被提供于 T. Higuchi禾口V.Stella，Pro_drugs as Novel Delivery Systems,(1987)A. C. S. Symposium Series 的 14，禾口在 Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987) Edward B· Roche 編 輯，American Pharmaceutical Association andPergamon Press 中?！扒八帲?，一詞表不化合 物(例如藥物前體)，其于活體內被轉變以產生式(I)化合物，或此化合物的藥學可接受的 鹽、水合物或溶劑合物。該轉變可通過各種機制(例如通過代謝或化學過程)發(fā)生，例如在 血液中經過水解作用。前藥用途的討論是由T. Higuchi和W. Stella,"Pro-drugs asNovel Delivery Systems", A. C. S. Symposium Series 的第 14 卷，禾口在 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編輯，美 AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中提供。例如，若式(I)化合物或此化合物的藥學可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧 酸官能團，則前藥可包含經由以基團替換酸基的氫原子所形成的酯，所述基團例如(C1-C8) 烷基、(C2-C12)烷?；趸谆?、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10 個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)_乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具 有4至7個碳原子的1_(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧 羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子 的1-(N_(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基(phthalidyl)、4_巴豆內酯基、Y-丁內酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基 甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基，和哌啶子基、吡咯烷 并_或嗎啉代(C2-C3)烷基等。類似地，若式⑴化合物含有醇官能團，則前藥可經由以基團替換醇基的氫 原子而形成，所述基團例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、l-GCi-C；)烷酰氧基)乙基、1-甲 基-l-((crc6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲 基、琥珀?；?C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基?；挺?氨基酰基或α-氨 基?；鵢 α “氨基?；?，其中各α -氨基酰基獨立地選自天然存在的L-氨基酸類，P (0) (OH)2^-P(O) (O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基 團)等。若式(I)化合物并入胺官能團，則前藥可經由以基團替換氨基中的氫原子而形成，所述基團例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自獨立為(C1-Cltl)烷基、 (C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或R-羰基為天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基?；?C (OH) C(O)OY1, 其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基，-C (OY2)Y3,其中Y2為(C1-C4)烷基，且Y3為(C1-C6)烷基、 羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者單N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C (Y4)Y5, 其中Y4為H或甲基，且Y5為單-N-或二 -N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯 焼-]_-基等ο一種或多種本發(fā)明化合物可以非溶劑合的以及由藥學可接受的溶劑溶劑合的形 式存在，所述溶劑例如水、乙醇等，且本發(fā)明意欲涵蓋溶劑合與未溶劑合形式兩者?！叭軇┖?物”表示本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。此物理締合涉及不同程度的離 子和共價鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如當一個或多個溶劑分子 被并入結結晶固體的晶格中時。“溶劑合物”涵蓋溶液相與可分離的溶劑合物兩者。適當溶 劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”為溶劑合物，其中溶劑分子為 H2O?！N或多種本發(fā)明化合物可任選被轉化成溶劑合物。溶劑合物的制備為一般已 知。因此，例如 Μ. Caira 等人，J. Pharmaceutical Sci.，93 (3)，601-611 (2004)描述了抗 真菌劑氟康唑(fluconazole)在乙酸乙酯中以及自水的溶劑合物的制備。溶劑合物、半溶 劑合物、水合物等的類似制備是由E. C. vanTonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，論文 12(2004)；和 A. L Bingham 等人，Chem. Commun.，603-604 (2001)描述。典型的非限制方法 涉及使本發(fā)明化合物在高于環(huán)境溫度下，溶解于所需要量的所需溶劑(有機或水或其混合 物)中，并使該溶液在足以形成結晶的速率下冷卻，然后通過標準方法分離。分析技術，例 如I. R.光譜學，顯示溶劑(或水)存在于結晶中，作為溶劑合物(或水合物)?！坝行Я俊被颉爸委熡行Я俊币庥枋霰景l(fā)明化合物或組合物有效抑制上文所指出 疾病，且因此產生所需治療、改善、抑制或預防作用的量。式(I)化合物可形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內。應該理解，對于本文式(I)化合 物的指稱，包括指稱其鹽，除非另有指出。當于本文中采用時，“鹽”一詞表示與無機和/或 有機酸類形成的酸性鹽，以及與無機和/或有機堿類形成的堿性鹽。此外，當式(I)化合 物含有堿性部分例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸兩者時，兩性離 子(“內鹽”)可以形成且被包含在如本文中使用的“鹽”一詞內。藥學可接受(即無毒性、生理學可接受)的鹽為優(yōu)選的，但是也可其它鹽使用。式(I)化合物的鹽可例如經由使式 (I)化合物與一定量的酸或堿，例如等量，在介質中反應，例如鹽會在其中沉淀的介質，或在 含水介質中，接著凍干而形成。例舉性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、 硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸 鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(還稱為 甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般被認為適合由堿性藥學化合物形成藥學上可 使用鹽的酸類，例如由 P. Stahl 等人，Camille G(編輯)Handbook ofPharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, (2002)Zurich :ffiley-VCH ；S.Berge 等 人’ Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)66(1) 1~19 ；P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217 ；Anderson 等 人’ The Practice of Medicinal Chemistry (1996), AcademicPress, New York ； 以 及 The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D. C.，在其網站上)中討論。所述公開內容以引用方式并入 本文。例舉性的堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣和鎂 鹽，與有機堿(例如有機胺類)例如二環(huán)己基胺類、叔丁基胺類的鹽，和與氨基酸的鹽，該氨 基酸例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團可以由試劑季銨化，所述試劑例如低碳烷基鹵化 物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基 和二丁基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳 烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)等。所有此類酸鹽和堿鹽意欲成為本發(fā)明范圍內的藥學可接受的鹽，且對本發(fā)明的目 的而言，所有酸和堿鹽被認為等價于相應化合物的游離態(tài)形式。本發(fā)明化合物的藥學可接受的酯類包括下組(1)通過羥基的酯化作用所獲得的 羧酸酯類，其中酯基團的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正丙 基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基 (例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，任選被例如鹵素、cv4烷基或cv4烷氧基或氨基取 代)；⑵磺酸酯類，例如烷基_或芳烷基磺?；?例如甲烷磺?；?；⑶氨基酸酯類(例 如L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)膦酸酯類，和(5)單_、二-或三磷酸酯類。磷酸酯 類可進一步被例如C^醇或其反應性衍生物，或被2，3- 二 _(C6_24)?；视王セ?。式⑴化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構形式存在(例如作 為酰胺、烯醇、酮基或亞氨基醚)。所有此類互變異構形式意欲被涵蓋在本文中，作為本發(fā)明 的一部分。式(I)化合物可含有不對稱或手性中心，因此以不同立體異構形式存在。所意欲 的是，式(I)化合物的所有立體異構形式，以及其混合物，包括外消旋混合物，構成本發(fā)明 的一部分。此外，本發(fā)明包含所有幾何和位置異構體。例如，若式(I)化合物并入雙鍵或稠 合環(huán)，則順式-和反式-形式兩者，以及混合物，被包含在本發(fā)明的范圍內。非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，通過本領域技術人員所公知的方 法，例如通過色譜法和/或分級結晶，被分離成其個體非對映異構體。對映異構體可經由使對映異構體混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適當的光學活性化合物 (例如手性輔助劑，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反應，分離非對映異構體，和使個體非對 映異構體轉化(例如水解)成為其相應的純對映異構體。一些式(I)化合物還可為阻轉異 構體(例如經取代的聯(lián)芳基類)，且被認為是本發(fā)明的一部分。對映異構體還可利用手性 HPLC柱分離。式(I)化合物還可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式被包含在本發(fā)明的 范圍內。例如，所述化合物的所有酮基_烯醇和亞胺_烯胺形式，也被包含在本發(fā)明中。 [1184]本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑合物、酯類和前藥，以及前藥的鹽、溶 劑合物和酯類)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體等)，例如可由于不同取 代基上的不對稱碳所致而存在的那些，包括對映異構體形式(其甚至可在不存在不對稱碳 的情況下存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體和非對映異構形式，意圖涵蓋在本發(fā)明的范圍 內，作為位置異構體(例如4-吡啶基與3-吡啶基)。(例如，若式⑴化合物并入雙鍵或 稠合環(huán)，則順式_和反式_形式兩者，以及混合物，被包含在本發(fā)明的范圍內。例如，所述化 合物的所有酮基_烯醇與亞胺_烯胺形式還被包含在本發(fā)明中)。本發(fā)明化合物的各個立 體異構體，可例如基本上不含其它異構體，或可經混合，例如作成外消旋物，或與所有其它 或其它經選擇的立體異構體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建議所定義 的S或R構型。術語“鹽”、“溶劑合物”、“酯”、“前藥”等的使用，意欲同樣地適用于本發(fā)明 化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或前藥 的鹽、溶劑合物、酯和前藥。本發(fā)明還包含以同位素方式標識的本發(fā)明化合物，其與本文所列舉的那些相同， 但是以下事實除外一個或多個原子被一個具有原子質量或質量數不同于通常在天然上所 發(fā)現的原子質量或質量數的原子所替換?？杀徊⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素，其實例包括 氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2h、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和 36C1。某些以同位素方式標識的式⑴化合物(例如以3H與14C標識的那些)可用于化 合物和/或底物組織分布檢驗(assay)中。因其易于制備與可檢測性，特別優(yōu)選的是氚化的 (即3H)和碳-14(即14C)同位素。另外，以較重同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于較 大代謝穩(wěn)定性所造成的某些治療利益(例如，增加的活體內半衰期或降低的劑量需要量)， 且因此在一些情況中可能優(yōu)選。以同位素方式標識的式(I)化合物一般可按照類似下文圖 式和/或實施例中所公開的程序制成，其方式是以適當經同位素方式標識的試劑取代未以 同位素方式標識的試劑。式(I)化合物的多晶形式，和式(I)化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶形式， 欲被包含于本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物可具有藥理學性質；特別是，式(I)化合物可為Y分泌酶的調節(jié) 劑(包括抑制劑、拮抗劑等)。更具體地，式(I)化合物可用于治療多種中樞神經系統(tǒng)病癥，例如包括但不限于 阿爾茨海默氏病、AIDS相關的癡呆癥、帕金森癥、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、脊柱 肌肉萎縮和腦退化等。本發(fā)明的另一方面為治療具有中樞神經系統(tǒng)的疾病或癥狀的哺乳動物(例如人類)的方法，其方式是對該哺乳動物給予治療有效量的至少一種式(I)化合物，或所述化合 物的藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。優(yōu)選劑量為約0.001至500毫克/千克體重/天的式(I)化合物。尤其優(yōu)選的劑 量為約0. 01至25毫克/千克體重/天的式(I)化合物，或所述化合物的藥學可接受的鹽 或溶劑合物。本發(fā)明化合物還可與一種或多種上文列舉的其它藥劑聯(lián)合使用(一起地或相繼 地給予)。本發(fā)明化合物還可與一種或多種選自A0抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和日分 泌酶抑制劑的化合物聯(lián)合使用(一起地或相繼地給予)。若被配制成固定劑量，則此類組合產物采用本發(fā)明化合物在本文中所述的劑量范 圍內，而其它藥學活性劑或治療法在其劑量范圍內。因此，在一方面，本發(fā)明包括組合，其包含一定量的至少一種式(I)化合物，或其 藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和一定量的上文列舉的一種或多種其它藥劑，其中 所述化合物的量/治療導致所需的治療作用。本發(fā)明化合物的藥理學性質可通過許多藥理學檢驗確認。某些檢驗稍后在本文件 中舉例。本發(fā)明還涉及藥學組合物，其包含至少一種式(I)化合物，或所述化合物的藥學 可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和至少一種藥學可接受的載體。為了從本發(fā)明所述的化合物制備藥學組合物，惰性的、藥學可接受的載體可為 固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉末和 片劑可包含約5至約95%的活性成份。適當固體載體是本領域中已知的，例如碳酸鎂、 硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊可作為適于口服給藥的固體劑型 使用。藥學可接受的載體的實例和制造各種組合物的方法，可參閱A. Gennaro (編輯)， Remington’ sPharmaceutical Sciences，第 18 片反(1990)，Mack Publishing Co.，Easton， Pennsylvania0液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液。作為實例，可提及水或水-丙二醇溶液用 于非經腸注射，或添加增甜劑和遮光劑，用于口服溶液、懸浮液和乳液。液體形式制劑還可 包括供鼻內給藥的溶液。適用于吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和呈粉末形式的固體，其可與藥學可接受的 載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮組合。還包括的是固體形式制劑，其意欲在使用之前不久，被轉化成液體形式制劑，用于 口服或非經腸給藥。此類液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。本發(fā)明化合物還可以經皮方式傳輸。經皮組合物可采取霜劑、洗劑、氣霧劑和/或 乳液的形式，并可被包含在基質或儲器型的經皮貼劑中，如本領域中常規(guī)用于該目的的方 式。本發(fā)明化合物還可以皮下方式傳輸。化合物優(yōu)選以經口方式給藥。該藥學制劑優(yōu)選為單位劑型。在此類形式中，制劑被再分成適當大小的單位劑量， 含有適當量的活性成份，例如達到所需目的的有效量。[1206]活性化合物在單位劑量制劑中的量，可以改變或調整，根據特定應用，從約1毫克 至約100毫克，優(yōu)選為約1毫克至約50毫克，更優(yōu)選為約1毫克至約25毫克。所采用的實際劑量可根據患者的需要和所治療癥狀的嚴重性而改變。測定對于特 定狀況的適當劑量方案，在本領域的技術范圍內。為方便起見，可按需要將總日服劑量劃 分，并在一天期間內分次給予。本發(fā)明化合物和/或其藥學可接受的鹽的給藥量和頻率根據負責臨床醫(yī)師的判 斷作調整，考慮到一些因素，例如患者的年齡、癥狀和大小以及所治療病征的嚴重性。對口 服給藥的典型推薦每日劑量方案，可為約1毫克/天至約500毫克/天的范圍，優(yōu)選為1毫 克/天至200毫克/天，以二至四份分離劑量。本發(fā)明的另一方面為試劑盒，其包含治療有效量的至少一種式(I)化合物，或所 述化合物的藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和藥學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明的又另一方面為試劑盒，其包含一定量的至少一種式(I)化合物，或所述 化合物的藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和一定量的上文列舉的至少一種其它藥 齊U，其中這兩種或更多種成份的量會產生所需的治療效果。在提出NMR 數據時，1H 光譜在 Varian VXR-200 (200MHz，1H)、 VarianGemini-300 (300MHz)或XL-400 (400MHz)上獲得，且以距Me4Si 低磁場(down field) 的ppm作報告，其中質子數、多重性和偶合常數(以赫茲表示)在括號里指示。在提出LC/ MS 數據時，使用 Applied Biosystems API-100 質譜儀和 Shimadzu SCL-10A LC 柱進行分 析=Altech鉬C18，3微米，33毫米χ 7毫米內徑；梯度流:0分鐘-10% CH3CN, 5分鐘-95% CH3CN, 7分鐘-95% CH3CN, 7. 5分鐘-10% CH3CN, 9分鐘-終止。給出保留時間和所觀察到 的母離子。方法A，步驟12-異硫氰基乙酸甲酯的制備 向保持在0°C的圓底燒瓶中，將甘氨酸甲酯Al的鹽酸鹽(2. 00克，15. 9毫摩爾) 和硫光氣A2 (2. 67毫升，35. 0毫摩爾)添加至二氯甲烷(10毫升)和飽和NaHCO3水溶液溶 (10毫升)的溶液中。將反應激烈攪拌，同時歷經16小時溫熱至室溫。將混合物以二氯甲 烷和水萃取。使有機部分以硫酸鈉干燥，過濾，和在真空中濃縮，以產生0. 42克2-異硫氰 基乙酸甲酯A3。1H NMR(CDCl3) (ppm) :3.83(s，3H) ；4.25(s，2H)。方法A，步驟2(R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基)硫脲基)乙酸甲酯A5a的制備 向圓底燒瓶中，添加在四氫呋喃(5毫升)中的2-異硫氰基乙酸甲酯A3(0. 42 克，3. 2毫摩爾)和⑶-l-(4-氟苯基)乙胺A4a(0.48毫升，3.5毫摩爾)，并在室溫下 攪拌1小時。將混合物以乙酸乙酯和水(2x)、然后1M HC1水溶液(2x)、接著飽和NaHC03 水溶液溶(2x)萃取。使有機部分以硫酸鈉干燥，過濾，和在真空中濃縮，以產生0.80克 (R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基)硫脲基)乙酸甲酯A5a。NMR(CDC13) (ppm) :1.49(d，3H) ；3. 71 (s, 3H) ；4.24(d，lH) ；4. 36 (d, 1H)； 4. 91 (br s，lH) ；6. 17 (br s, 1H) ；6. 70 (br s, 1H) ；7. 01(t，2H) ；7. 28(m，2H)。方法A，步驟3(R)-3(1-(4-氟苯基)乙基)-2-硫代咪唑烷-4-酮A6a的制備 向保持在0°C，含有氫化鈉(114毫克，2. 85毫摩爾)在無水四氫呋喃(5毫升)中 的溶液的圓底燒瓶中，經由添液漏斗歷經45分鐘慢慢添加(R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基) 硫脲基)乙酸甲酯A5a(700毫克，2.0毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液。使反應 物溫熱至室溫，并再攪拌30分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，并以IN HC1水溶液(2x 30毫升)，接著以鹽水(40毫升)萃取。使有機部分以硫酸鈉干燥，過濾，和在真空中濃縮， 以產生450毫克(R) -3 (1-(4-氟苯基)乙基)2-硫代咪唑烷-4-酮A6a。NMR(CDC13) (ppm) :1.85(d，3H) ；4.95(q，2H) ；5. 99(q，lH) ；7. 00(t,2H)； 7.51(m，2H)。對 CnH12FN20S+的 ESI MS (M+l)+m/z 計算值=239. 1，實測值 m/z = 239. 1。方法A，步驟4(R)-3(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亞 甲基)2-硫代咪唑烷-4-酮A7a的制備 在圓底燒瓶中，將哌啶(0.41毫升，4. 2毫摩爾)添加至(3-甲氧基-4-(4_甲 基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛A8a (429毫克，2.0毫摩爾)和(R)-3 (1-(4-氟苯基)乙基)2_硫 代咪唑烷-4-酮A6a(450毫克，1. 9毫摩爾)在乙醇(20毫升)中的溶液中。將此混合物在 回流溫度下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，并以水，接著以鹽水 萃取。使有機部分以硫酸鈉干燥，過濾，和在真空中濃縮，以產生粗產物。使混合物經歷色 譜法(40克硅膠，0至10%Me0H/二氯甲烷)。通過將粗產物在二氯甲烷中稀釋，并使其在 室溫下和與過量樹脂結合的PS-TsNHNH2 —起振蕩過夜而使此混合物進一步純化。過濾混合 物，和濃縮，產生0.65克(R)-3(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(3_甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)苯亞甲基)2-硫代咪唑烷-4-酮A7a。NMR(CDC13) (ppm) :1.93(d，3H) ；2. 32(s,3H) ；3. 73(s,3H) ；6. 13 (q, 1H)； 6. 47 (s, 1H) ；6. 86 (s, 1H) ；6. 97-7. 06 (m, 5H) ；7. 18 (s, 1H) ；7. 56 (m, 2H)。對 C23H22FN402S+ 的 ESI MS (M+l)+m/z 計算值=437. 1，實測值 m/z = 437. 2。以類似方式制備下列化合物 方法A，步驟5(R)-3(1-(4-氟苯基)乙基)_3_亞氨基_5_(3_甲氧基_4_(4_甲基_1Η_咪 唑-1-基)苯亞甲基)2-咪唑烷-4-酮A9a的制備 在密封小玻瓶中，添加在MeOH(l毫升)中的(R)-3(l_(4_氟苯基)乙 基)-5-(3_甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亞甲基)2-硫代咪唑烷-4-酮A7a (13. 5 毫克，0. 03毫摩爾)、15N氫氧化銨(0. 5毫升)和叔丁基過氧化氫在水中的70%溶液(0. 5 毫升)。將混合物在室溫下攪拌16小時。使混合物在真空中濃縮，并通過反相色譜法純化， 產生3. 5毫克(R) -3 (1-(4-氟苯基)乙基)-3-亞氨基-5- (3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪 唑-1-基)苯亞甲基)2~咪唑烷-4-酮A9a。NMR(CDC13) (ppm) 1. 89(d,3H) ；2. 27(s,3H) ；3. 93(s,3H) ；5. 39 (q, 1H)； 5. 49 (s, 1H) ；6. 53 (s, 1H) ；7. 10(t,2H) ；7. 17 (br s，lH) ；7. 33 (d, 1H) ；7. 40-7. 46 (m, 2H) ；7. 51 (d, 1H) ；8. 05 (br s, 1H) ；8. 08 (s, 1H) ；8. 30 (br s，1H)。對 C23H23FN502+ 的 ESI MS(M+l)+m/z計算值=420. 2，實測值m/z = 420. 2，保留時間2. 27分鐘。下列化合物以類似方式制成
使用與方法A，步驟2-4類似的方法，從對-氟基芐胺合成化合物A7c。 將化合物A7c (107毫克，0.253毫摩爾)和P0C13 (2. 5毫升)的混合物，在微波反
應器中，于170°C加熱45分鐘。將由此形成的溶液以CH2C12稀釋，轉移至圓底燒瓶，并在減壓下濃縮。使殘留物溶于四氫呋喃(2. 5毫升)、然后三乙胺(0.32毫升)和甲醇中的7M NH3(0.72毫升)內。然后，將此混合物密封，并攪拌4天。使所形成的混合物吸附至硅膠 上，并色譜法處理(Me0H/NH40H水溶液/CH2C12)，得到化合物B1 (53毫克，52%),為黃色固 體。^NMlUCDCls，500MHz) 7. 79 (s, 1H)，7. 64 (s，1H)，7. 52 (d, 1H)，7. 24(dd，2H)，7. 13 (d, 1H)， 7. 01 (t，2H)，6. 89 (s, 1H)，6. 73 (s, 1H)，6. 20 (brs, 1H)，4. 82 (s,2H)，3. 82 (s,3H)，3. 72 (d, 1H)，2. 23 (s, 3H)；對 C22H20FN502+ 的 MS (M+l) +m/z 計算值=406. 2，實測值 m/z = 406. 2。 MW405. 4，保留時間(分鐘)2. 11，2. 29 (發(fā)現一些TFA鹽)。使用與方法B類似的方法，并在一些情況下在密封反應容器中于60°C，或在微波 反應器中于140°C加熱30分鐘制備下列化合物。
方法C
步驟6方法C，步驟1向(S)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸(2. 0克，7. 4毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的 溶液中，添加N-甲基嗎啉(3. 25毫升，29. 6毫摩爾)，接著為氯甲酸乙酯(1. 4毫升，14. 8毫 摩爾)，并將反應在室溫下攪拌30分鐘，然后以二氯甲烷和水稀釋，以二氯甲烷萃取，以硫 酸鈉干燥，和濃縮。使殘留物在硅膠上通過色譜法純化(以己烷/乙酸乙酯99 1至乙酸 乙酯洗脫)，以提供1.76克油中間體。向處于甲醇(20毫升)中的此中間體(1.76克，5. 2 毫摩爾)中，在0°C添加硼氫化鈉(0.4克，10. 4毫摩爾)，并將反應在室溫下攪拌1小時。 將最終混合物以二氯甲烷和鹽水后處理，提供1. 23克(72% ) (S)-l-(4-氟苯基)-2_羥乙 基氨基甲酸叔丁酯C2。方法C，步驟2向得自步驟1的C2 (1.23克，4. 8毫摩爾)和咪唑(655毫克，9. 60毫摩爾)在 DMF(10毫升)中的溶液中，添加叔丁基氯-二苯基硅烷(1.95毫升，7. 60毫摩爾)。將反應 在室溫下攪拌過夜，然后在80°C 12小時。將最終混合物以醚和半濃鹽水溶液后處理，提供 1.70克(90%)油中間體。向處于二氯甲烷(10毫升)中的此油(1.70克，3. 44毫摩爾) 中，添加TFA(1毫升)，并將反應在室溫下攪拌1小時。將最終混合物以0. 5N NaOH稀釋，以 二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉干燥，和濃縮，得到1. 30克(S)-2-(叔丁基二苯基硅燒 基氧基)-1-(4_氟苯基)乙胺C3。方法C，步驟3向得自步驟2的產物C3(1.30克，3.30毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液 中，添加異硫氰基乙酸乙酯(0. 5毫升，3. 6毫摩爾)，接著為三乙胺(0. 56毫升，4. 0毫摩 爾)。將反應物在室溫下攪拌過夜，然后在水和二氯甲烷中后處理。使殘留物在硅膠上通過 色譜法純化(以己烷/乙酸乙酯99 1至50 50洗脫)，提供1.21克(70%) (S)-6-(4-氟 苯基)-2，2- 二甲基-3，3- 二苯基-8-硫代-4-氧-7，9- 二氮-3-硅i^一烷-11-酸乙酯 C4。方法C，步驟4[1268]向得自步驟3的產物C4(1.21克，2.25毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液 中，在0°C添加處于四氫呋喃中的tBuOK 1N(2. 50毫升，2. 50毫摩爾)。30分鐘后，通過添 加水將此反應后處理，并以二氯甲烷萃取。使殘留物在硅膠上通過色譜法純化(以己烷/ 乙酸乙酯99 1至50 50洗脫)，提供720毫克(66% ) (S)-3-(2-(叔丁基二苯基硅烷 基氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-硫代咪唑烷-4-酮C5。方法C，步驟5向得自步驟4的產物C5 (720毫克，1. 46毫摩爾)和3_甲氧基_4_ (4_甲基_1H_咪 唑-1-基)苯甲醛(348毫克，1.61毫摩爾)在乙醇(10毫升)中的溶液中，添加哌啶(0. 32 毫摩爾，3. 20毫摩爾)。將反應于回流下攪拌過夜，然后濃縮。將殘留物以水和乙酸乙酯稀 釋，以水和鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，和濃縮。使殘留物在硅膠上通過色譜法純化(以己烷 /乙酸乙酯99 1至乙酸乙酯洗脫)，提供850毫克(85%)(S，Z)-3-(2-(叔丁基二苯基 硅烷基氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-5- (3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亞甲 基)-2-硫代咪唑烷-4-酮C6a。方法C，步驟6向得自步驟5的產物C6a(100毫克，0. 145毫摩爾)在四氫呋喃(2毫升)中的溶 液中，添加處于四氫呋喃中的氟化四丁基銨1N(0. 36毫升，0. 36毫摩爾)，并將反應物在室 溫下攪拌過夜，然后在45°C 3小時。將最終混合物以水和乙酸乙酯后處理，接著在硅膠上通 過色譜法純化(以己烷/乙酸乙酯70 30至乙酸乙酯洗脫)，提供45毫克中間體醇C6b。 對 C23H22FN403S+ 的 LCMS (M+l+)m/z 計算值=453. 1，實測值 m/z = 453. 2 ；保留時間=2. 68 分鐘。向此中間體醇C6b(40毫克，0. 088毫摩爾)在甲醇(1毫升)中的溶液中，添加叔 丁基過氧化氫(30微升，0. 27毫摩爾)，接著為甲醇中的2N三乙胺(0. 14毫升，0. 27毫摩 爾)，并將反應物在室溫下攪拌1小時。將最終混合物濃縮，和在反相HPLC上，使用5%甲醇 / 二氯甲烷/NH40H體系純化，以提供4. 8毫克(2E，5Z) -2-(乙基亞氨基)_3_ ((S) (4-氟 苯基)-2-羥乙基)-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亞甲基)咪唑烷-4-酮 C7a。 NMR(CDC13 400MHz)8. 35-8. 5 (s, 1H)，8. 23 (s, 1H)，7. 85 (s, 1H)，7. 41-7. 43 (d, 1H)，7. 30-7. 33 (m, 2H)， 7. 17-7. 19 (d, 1H)，7. 03-7. 07 (m, 2H)，6. 93 (s, 1H)，6. 62 (s, 1H)，5. 6-6. 0 (s, 1H)，5. 52 (s, 1H)，4. 50-4. 60 (m, 1H)，4. 18-4. 23 (m, 1H)，3. 85 (s,3H)，3. 42-3. 44 (q, 2H)，2. 30 (s, 3H)， 1. 10-1. 13 (t, 3H)；對 C25H27FN503+ 的 LCMS (M+l+)m/z 計算值=464. 2，實測值 m/z = 464. 3 ； 保留時間=2. 55分鐘。使用類似方法制備下列化合物 方法D (E)~2~(乙基亞氨基)-3-((S)-l_(4-氟苯基)_2_羥乙基)-5_(3_甲氧 基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)芐基)咪唑烷-4-酮，D1向亞氨基乙內酰脲C7a (6毫 克，0.013毫摩爾)在甲醇(1毫升)中的溶液中，添加鈀/碳(1毫克)，然后，使混合物經 由球形瓶以氫氣脫氣數次。將反應在室溫下在氫氣球形瓶壓力下攪拌過夜。使最終混合物 經過C鹽塞過濾，以20毫升甲醇洗滌，接著以硫酸鈉干燥，和濃縮。使殘留物于硅膠上通 過制備級TLC純化(以90 10 二氯甲烷/甲醇洗脫)，提供1.5毫克Dl。它NMR(⑶Cl3 400MHz) 7. 7-7. 6 (s, 1H)，7. 38-7. 2 (s, 1H)，7. 1-6. 9 (m, 3H)，6. 9-6. 85 (m, 2H)，6. 81-6. 79 (m, 1H)，6. 7-6. 65 (s, 1H)，6. 3-6. 25 (d, 2H)，4. 5-4. 4 (m, 1H)，4. 2-4. 1 (m, 1H)，3. 71 (s，3H)， 3. 65-3. 6 (m, 2H)，3. 4-3. 2 (m, 3H)，3. 1-3. 2 (m, 1H)，2. 30 (s,3H)，1. 10-1. 13 (t,3H)；對 C25H29FN503+ 的 LCMS(M+l+)m/z 計算值=466. 2，實測值m/z = 466. 3 ；保留時間=1. 84 分鐘。 使用通過K. Walker，L.，Markoski 和 J. Moore Synthesis，1992，1265 的文獻方法， 獲得化合物El。方法B，步驟1向E1(0. 11毫摩爾)在無水0.5毫升中的溶液中，添加4-甲基咪唑(5當量， 0. 546毫摩爾，44毫克)、Cu20(0. 4當量，0. 044毫摩爾，6毫克)、4，7_ 二甲氧基-1,8-苯蒽 (phenanthracene) (0. 4 當量，0. 044 毫摩爾，10 毫克)、Cs2C03(l. 4 當量，0. 154 毫摩爾，50 毫克)和PEG(40毫克)。使所形成的溶液脫氣，并在110°C加熱40小時，在純化后獲得化 合物E1。方法B，步驟2修改來自P. Schirch 和 V. Bockclheide 的程序(J. Amer. Chem. Soc. 1981，103， 6873)。向E2 (1.5克)的溶液中，添加5. 0當量在100毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中的氰化 亞銅。將混合物在115°C加熱，并在氮氣下攪拌，在后處理和純化后，獲得E3。方法B，步驟3向醚中的140毫克E3中，添加1當量在己烷中的DiBAL。1小時后，添加5毫升 MeOH，并將混合物倒入冰水中，接著以10% HC1酸化，且以醚萃取。合并有機層，并蒸發(fā)溶 劑，獲得殘留物，將其色譜法處理，獲得化合物E4。使用與方法E類似的方法合下列中間體系方法E
CHO 可用于制備具有-3&和-05&基團的化合物的中間體從下述反應以及本領域中所
公知的技術制備。 具有-Si (R15) 3 (例如-Si (CH3) 3)基團或其它_SF5取代的基團或其它_0SF5取代的 基團的化合物按照類似于上述的程序，以及本領域中所公知的技術制備。檢驗在全細胞中的分泌酶反應和A 0分析將過表達APP并具有Swedish和London 突變型的HEK293細胞，以所指定的化合物，在含有10%胎牛血清的100毫升DMEM培養(yǎng)基 中，在37°C處理5小時。在培養(yǎng)結束時，使用基于電致化學發(fā)光(ECL)的夾層免疫檢驗測 量總A0、A0 40和A0 42。使用一對抗體TAG-W02和生物素-4G8測定總A0，以抗體對 TAG-G2-10和生物素-4G8確認A旦40，并以TAG-G2-11和生物素-4G8確認AM2。使用 Sector Imager2400 (Meso Scale Discovery)測量 ECL 信號。分布形態(tài)的MS分析使用表面增強的激光解吸/離子化(SELDI)質譜 法測定在調理過的培養(yǎng)基中的A0分布形態(tài)。使調理過的培養(yǎng)基由抗體W02涂覆的 PS20 ProteinChip陣列培養(yǎng)。在陣列上所捕獲的A0質譜根據制造者說明書，在SELDI ProteinChip Reader (Bio-Rad)上讀取。
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157[1301]CSF A0分析使用如上述的MSD技術測定在大白鼠CSF中的A0。使用抗體對 TAG-G2-10 和生物素-4G8 測量 A 3 40，并使用 Tag-抗 A 3 42 (Meso ScaleDiscovery)和生 物素-4G8 測量 A0 42。使用 Sector Imager 2400 (Meso ScaleDiscovery)測量 ECL 信號。A0的基質輔助的激光解吸/離子化質譜(MALDI MS)分析在Voyager-DE STR質 譜儀(ABI，Framingham, MA)上進行。該儀器裝配有脈沖式氮激光器(337納米)。質譜以 線性模式，使用20kV的加速電壓獲取。在該研究工作中所呈現的各光譜表示256次激光發(fā) 射的平均值。為制備樣品-基質溶液，將1微升免疫沉淀的A 0樣品和3微升飽和a-氰 基-4-羥基肉桂酸溶液在0. 1% TFA/乙腈中混合。然后在質譜分析之前，將樣品-基質溶 液施加至樣品板，并在環(huán)境溫度下干燥。所有光譜以牛胰島素和ACTH的混合物(18-39夾 持)作外部校準?；衔顰9a 至 A9u、Bl 至 Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12 至 B23、C7a 至 C7f■和 D1 具 有的A 0 42 IC5(1在約46至約15781nM范圍?；衔顰9a 至 A9u、Bl 至 Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12 至 B23、C7a 至 C7f■和 D1 具 有的A3總IC5(1在約778至約89，953nM范圍?；衔顰9m、A9r、A9t、A9u、B2、B4、B5、B6、B7、B8、B10、Bll、(+)_B11、(_)_B11、B12、 813、814、815、818、822和823具有的々0 42 IC5(I 在約 46 至約 94nM 范圍，和 A0 總 IC5(I 在 約778至約20，000nM范圍。雖然本發(fā)明已聯(lián)合上文提出的具體實施方案加以描述，但許多其替代方式、修改 和其它變體將為本領域技術人員所顯而易見。所有此類替代方式、修改和變體均意欲落在 本發(fā)明的精神和范圍內。
權利要求
下式的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中R1，R8，R9，R10，B，W和X獨立地選擇；虛線(-------)表示任選鍵結，條件是對X的任選鍵結存在，或對B的任選鍵結存在，但不為兩者同時存在；B選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基烷基-、羥烷基-、-OR15a、＝O、＝S、＝N-O-烷基和條件是(a)當對N的任選鍵結存在(即對B的任選鍵結存在)時，則R12取代基不存在，和(b)條件是當X為-N(R14)-或＝N-，且W為-C(O)-時，則B不為＝O或＝S；W選自-C(O)-和-S(O)2-；X選自(a)當對X的任選鍵結存在時，-N(R14)-和-C(R6)(R7)-，和(b)當對X的任選鍵結不存在時，-N＝、-C(R6)＝和-C(R7)＝；當在以下部分中的任選鍵結存在時，則所述部分為當在以下部分中的任選鍵結不存在時，則所述部分選自其中各R21獨立地選擇；R1選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-，且其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-R1基團任選地被1-5個獨立選擇的R21取代基取代；R2選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、-CN、-C(O)R15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，且其中各所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基和雜芳烷基-R2基團任選地被1-5個獨立選擇的R21取代基取代；R6選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-R6基團任選地被1-5個獨立選擇的R21取代基取代；R7選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-R7基團任選地被1-5個獨立選擇的R21取代基取代；R8選自H、鹵基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基-雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-R8基團任選地被1-3個獨立選擇的R21取代基取代；R9選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)烷基-R6基團任選地被1-3個獨立選擇的R21取代基取代；R10選自鍵結、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基-，其中X1為O、N(R14)或S；其中各所述R10取代基(排除R10鍵結)任選地被1-3個獨立選擇的R21取代基取代；R12獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、-CN、-C(O)R15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，且其中各所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基和雜芳烷基-R12基團任選地被1-5個獨立選擇的R21取代基取代；各R14相同或不同，各自獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基-、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，且其中各所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基和雜芳烷基-R14基團任選地被1-5個獨立選擇的R21取代基取代；R15a獨立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳烷基-、雜芳烷基-、芳基環(huán)烷基-、芳基雜環(huán)基-、(R18)n-烷基-、(R18)n-環(huán)烷基-、(R18)n-環(huán)烷基烷基-、(R18)n-雜環(huán)基-、(R18)n-雜環(huán)基烷基-、(R18)n-芳基-、(R18)n-芳烷基-、(R18)n-雜芳基-和(R18)n-雜芳烷基-，其中n為1至5；R15獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳烷基-、雜芳烷基-、芳基環(huán)烷基-、芳基雜環(huán)基-、(R18)n-烷基-、(R18)n-環(huán)烷基-、(R18)n-環(huán)烷基烷基-、(R18)n-雜環(huán)基-、(R18)n-雜環(huán)基烷基-、(R18)n-芳基-、(R18)n-芳烷基-、(R18)n-雜芳基-和(R18)n-雜芳烷基-，其中n為1至5；R16和R17獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、芳基環(huán)烷基-、芳基雜環(huán)基、(R18)n-烷基-、(R18)n-環(huán)烷基-、(R18)n-環(huán)烷基烷基-、(R18)n-雜環(huán)基-、(R18)n-雜環(huán)基烷基-、(R18)n-芳基-、(R18)n-芳烷基-、(R18)n-雜芳基-和(R18)n-雜芳烷基-；各R18獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、芳烯基-、芳基炔基-、-NO2、鹵基、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(雜芳烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者，在相鄰碳上的兩個R18部分可連接在一起，以形成R19選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基-和雜芳烷基-；R20選自烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵基取代的芳基、芳烷基-、雜芳基或雜芳烷基-；各R21獨立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基、雜芳烷基-、鹵基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SF5、-OSF5、-Si(R15)3，其中各R15獨立地選擇，-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；且其中在R21中的各烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基-、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基-、烯基和炔基任選地被1至5個R22基團取代，該R22基團獨立選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SF5、-OSF5、-Si(R15)3，其中各R15獨立地選擇，-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。FPA00001141909900011.tif,FPA00001141909900012.tif,FPA00001141909900013.tif,FPA00001141909900014.tif,FPA00001141909900021.tif,FPA00001141909900022.tif,FPA00001141909900031.tif,FPA00001141909900041.tif,FPA00001141909900051.tif
2.根據權利要求1的化合物，其中所述Rltl選自芳基和被一個或多個R21基團取代的芳基，且所述R9基團選自雜芳基和被一個或多個R21基團取代的雜芳基，其中各R21獨立地選 擇。
3.根據權利要求1的化合物，其中所述Rltl為被一個R21基團取代的苯基，且所述R9為 被一個R21基團取代的咪唑基，其中各R21獨立地選擇。
4.根據權利要求1的化合物，其中所述R9-Rltl-部分為 烷基。
5.根據權利要求1的化合物，其中所述R9-Rltl-部分為 其中所述R9-Rltl-部分為
6.根據權利要求1的化合物，其中所述R1基團為 其中R21為未取代的或被一個或多個獨立選擇的R22基團取代。
7.根據權利要求1的化合物，其中R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基為苯基，且所述烷 基為甲基或乙基；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基被一個或多個R22 基團取代；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基被一個或多個R22 基團取代，其中各R22基團是相同或不同的商基；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基被一個或兩個R22 鹵基取代；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基被一個或兩個R22 鹵基取代，其中鹵基為F;或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為芳基，和所述芳基被一個或多個R22 基團取代，且至少一個R22基團選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇。
8.根據權利要求1的化合物，其中R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或多個R22 基團取代，且至少一個R22選自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15獨立地選擇；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或多個R22 基團取代；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或多個R22 基團取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一、二或三個R22 鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一、二或三個 R22F基團取代；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22 鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基；或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22F 基團取代；或R1為 其中一個R21為未取代的或經取代的烷基，而另一個R21為未取代的或經取代的苯基。
9.根據權利要求1的化合物，其中R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或多個R22 基團取代；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或多個R22 基團取代；或R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一、二或三個R22 鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基；或R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22 鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一、二或三個R22 鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22 鹵基取代，且各R22基團是相同或不同的鹵基；或R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一、二或三個 R22F基團取代；或R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22F 基團取代；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一、二或三個 R22F基團取代；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個或兩個R22F 基團取代；或R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個R22鹵基取 代；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個R22鹵基取 代；或R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個R22F基團 取代；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被一個R22F基團 取代；或R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被兩個相同或不同 的R22鹵基取代；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被兩個相同或不同 的R22鹵基取代；或R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被兩個R22F基團取代；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被兩個R22F基團 取代；或R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被三個相同或不同 的R22鹵基取代；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被三個相同或不同 的R22鹵基取代；或R1為被一個R21基團取代的乙基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被三個R22F基團 取代；或R1為被一個R21基團取代的甲基，且所述R21基團為苯基，和所述苯基被三個R22F基團取代；或 R1為 且R21為未取代的苯基或被一個或多個獨立選擇的R22基團取代的苯基。
10.根據權利要求1的化合物，其中所述R1選自
11.根據權利要求1的化合物，其中所述R1(l選自雜芳基和被一個或多個R21基團取代 的雜芳基，且所述R9基團選自雜芳基和被一個或多個R21基團取代的雜芳基，和其中各R21 獨立地選擇。
12.根據權利要求1的化合物，其中 (1)R1為被一個R21基團取代的烷基，或R1為被一個R21基團取代的烷基，且所述R21基團被一個或多個獨立選擇的R22基團取 代，和R10選自芳基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的芳基，且 R9選自雜芳基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的雜芳基；或(2)R1為被一個苯基取代的烷基，或R1為被一個苯基取代的烷基，且所述苯基被一個或多個獨立選擇的R22基團取代，和 R10選自苯基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的苯基，且 R9選自咪唑基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的咪唑基；或(3)R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，或R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一個或多個獨立選擇的鹵基取代，和R10選自苯基和被一個或多個獨立選擇的-OR15基團取代的苯基，且 R9選自咪唑基和被一個或多個獨立選擇的烷基取代的咪唑基；或(4)R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，或R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一個或兩個獨立選擇的鹵基取代，和Rltl選自苯基和被一個或兩個獨立選擇的-OR15基團取代的苯基，其中R15為烷基，且 R9選自咪唑基和被一個或兩個獨立選擇的烷基取代的咪唑基；或(5)R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，或R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一個或兩個F取代，和Rltl選自苯基和被一個或兩個獨立選擇的-OR15基團取代的苯基，其中R15為甲基，且R9選自咪唑基和被一個或兩個獨立選擇的甲基取代的咪唑基；或(6)R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，或R1為被一個苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一個或兩個F取代，和 R10為被一個-OR15基團取代的苯基，其中R15為甲基，且 R9選自咪唑基和被一個甲基取代的咪唑基；或 (7)R1選自
13.根據權利要求10的化合物，其中W為
14.根據權利要求11的化合物，其中B選自
15.根據權利要求1的化合物，其選自
16.根據權利要求1的化合物，其選自
17.根據權利要求1的化合物，其選自
18.根據權利要求1的化合物，其中 X為-N=，且式⑴化合物為IA;或X為-N(R14)-，且式(I)化合物為IB ；或 X為-N=，且式⑴化合物為IC;或 X為-N(R14)-，且式⑴化合物為ID ；或 X為-N=，且式⑴化合物為IE;或 X為-N(R14)-，且式(I)化合物為IF ；或 X為-N=，且式⑴化合物為IG;或 X為-N(R14)-，且式⑴化合物為IH ；或 X為-N=，且式⑴化合物為II;或 X為-N(R14)-，且式⑴化合物為IJ;或 X為-N=，且式⑴化合物為IK。
19.根據權利要求1的化合物，其中B為 H;或選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基；或 選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；或 選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；或 哌啶基和吡咯烷基；或選自 ch3-o-ch2-、ch3-o-ch2-ch2-、ch3-o-ch2-ch2-ch2-和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-；或 選自 ho-ch2-、ho-ch2-ch2-、ho-ch2-ch2-ch2-和 ho-ch2-ch2-ch2-ch2-； 為-0R15a ；或 為=0;或 為=S;或=N-O-CH3 ；或選自 ho-ch2-n =、ho-ch2-ch2-n =、ho-ch2-ch2-ch2-n =和 ho-ch2-ch2-ch2-ch2-n =；或 選自=NH、甲氧基-N =、乙氧基-N =、丙氧基-N =、丁氧基-N =、戊氧基-N =、己氧 基-N =、甲基-N =、乙基-N =、丙基-N =、丁基-N =、戊基-N =、己基-N =、環(huán)丙基-N =、 環(huán)丁基-N =、環(huán)戊基-N =、環(huán)己基-N =、環(huán)庚基-N =、= 0、CH3-0-CH2-N =、CH3-0_CH2-CH2-N=、ch3-o-ch2-ch2-ch2-n =和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-n =。
20.根據權利要求1的化合物，其中B為選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基；或 選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；或 選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；或 哌啶基和吡咯烷基；或選自 ch3-o-ch2-、ch3-o-ch2-ch2-、ch3-o-ch2-ch2-ch2-和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-；或 選自 ho-ch2-、ho-ch2-ch2-、ho-ch2-ch2-ch2-和 ho-ch2-ch2-ch2-ch2-； 為-0R15a ；或 =N-O-ch3 ；或選自 ho-ch2-n =、ho-ch2-ch2-n =、ho-ch2-ch2-ch2-n =和 ho-ch2-ch2-ch2-ch2-n =；或 選自=NH、甲氧基-N =、乙氧基-N =、丙氧基-N =、丁氧基-N =、戊氧基-N =、己氧 基-N =、甲基-N =、乙基-N =、丙基-N =、丁基-N =、戊基-N =、己基-N =、環(huán)丙基-N =、 環(huán)丁基-N =、環(huán)戊基-N =、環(huán)己基-N =、環(huán)庚基-N =、= 0、CH3-0-CH2-N =、CH3-0_CH2-CH2-N=、ch3-o-ch2-ch2-ch2-n =和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-n =。
21.根據權利要求1的化合物，其中X為-NH--，且B為N-R2 ；或X為-NH-_，B 為=.-R2，且 W 為-C(0)-;或X為-NH-_，B 為=N--R2，且 W 為-S(0)2-；或X為-NH-_，B 為=N--R2，且R2為烷基；或X為-NH-_，B 為=N-水2，鏟為烷基，且1為-((0)-: 或X為-NH-_，B 為=N-水2，鏟為烷基，且1為-3(0)2- 或'T^iX為-NH-_，B 為=N--R2，且R2為環(huán)烷基；或X為-NH-_，B 為=N--r2，r2為環(huán)烷基，且w為-c(o)—.Pt/X為-NH-_，B 為=N--r2，R2為環(huán)烷基烷基，且w為-■s(0)2X為-NH--，且B為=N-烷基-0H;或X為-NH-_，B 為=N--烷基-0H，且W為-C(0)-;或X為-NH-_，B 為=N--烷基-0H，且W為-S(0)2-；或X為-NH-，B為=N-R2，且R2為烷氧基烷基-；或 X為-NH-，B為=N-R2，R2為烷氧基烷基_，且W為-C (0)-；或 X為-NH-, B為=N-R2，R2為烷氧基烷基_，且W為-S (0) 2_ ；或 X為-N=，且B為烷氧基；或 X為-N=，B為烷氧基，且W為-C(0)-;或 X為-NH-, B為烷氧基，且W為-S (0) 2-；或X為_N=，且B為雜環(huán)烷基；或 X為_N=，B為雜環(huán)烷基，且W為-C(0)-;或 X為_N=，B為雜環(huán)烷基，且W為_S(0)2-；或 X為-NH-，且B為=N-0-烷基；或 X為-NH-, B為=N-0-烷基，且W為-C (0)-；或 X 為-NH-，B 為=N-0-烷基，且 W 為-S (0) 2-；或 X 為-NH-，B 為=N-R2，且 R2 為 H ；或 X 為-NH-，B 為=N-R2，R2 為 H，且 W 為-C(0)_ ；或 X 為-NH-, B 為=N-R2，R2 為 H，且 W 為-S (0) 2_。
22.根據權利要求1的化合物，其中 X 為-NH-，且 B 為=N-R2 ；或X 為-NH-，B 為=N-R2，且 W 為-C(0)_ ；或X為-NH-, B為=N-R2，且R2為烷基；或X為-NH-, B為=N-R2，R2為烷基，且W為-C (0)-；或X為-NH-, B為=N-R2，且R2為環(huán)烷基；或X為-NH-, B為=N-R2，R2為環(huán)烷基，且W為-C (0)-；或X為-NH-，且B為=N-烷基-0H ；或X 為-NH-，B 為=N-烷基-0H，且 W 為-C (0)-；或X為-NH-，B為=N-R2，且R2為烷氧基烷基-；或X為-NH-，B為=N-R2，R2為烷氧基烷基_，且W為-C (0)-；或X為-N=，且B為烷氧基；或X為-N=，B為烷氧基，且W為-C(0)-;或X為-N=，且B為雜環(huán)烷基；或X為-N=，B為雜環(huán)烷基，且W為-C(0)-;或X為-NH-，且B為=N-0-烷基；或X 為-NH-, B 為=N-0-烷基，且 W 為-C (0)-。
23.根據權利要求1的化合物，其為純的和分離的形式。
24.化合物，其選自A9al至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、 (-)-811、812-823、〔73至〔7丨和01，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
25.根據權利要求24的化合物，其選自A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、A9ab、 Bl-Bll、(+)-Bll、(-)-811、812-823、〇7&至〇7€和01。
26.根據權利要求24的化合物，其選自A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、A9ab、 81-811、(+)-811、(-)-811』12-823丄7￡1至〔7€和01，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯。
27.化合物，其選自A9a至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)_Bll、B12_B23、C7a 至 C7f 和D1，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
28.根據權利要求27的化合物，其選自A9a至A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)-B1U (_)_B11、 B12-B23、C7a 至 C7f 和 Dl。
29.根據權利要求27的化合物，其選自A9a至A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)-B1U (_)_B11、 B12-B23、C7a至C7f和D1，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯。
30.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為A9m。
31.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為A9r。
32.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為A9t。
33.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為A9u。
34.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B2。
35.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B4。
36.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B5。
37.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B6。
38.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B7。
39.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B8。
40.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為BIO。
41.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為Bll。
42.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為(+)-Bll。
43.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為(-)-Bll。
44.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B12。
45.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B13。
46.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B14。
47.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B15。
48.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B18。
49.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為B22。
50.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為23。
51.藥學組合物，其包含至少--種權利要求1的化合物，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或酯，和藥學可接受的載體。
52.藥學組合物，其包含至少一種權利要求24的化合物，或其藥學可接受的鹽、溶劑合 物或酯，和藥學可接受的載體。
53.藥學組合物，其包含有效量的一種或多種權利要求1的式(I)化合物，或其藥學 可接受的鹽、溶劑合物或酯，和有效量的一種或多種其它藥學活性成份，和藥學可接受的載 體。
54.根據權利要求52的組合物，其中所述其它藥學活性成份選自BACE抑制劑、蠅蕈堿 拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑；Y分泌酶抑制劑；Y分泌酶調節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非 類固醇消炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑；抗-淀粉狀蛋白抗體；維生素E ；煙堿 乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素； 組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAa逆激動劑；淀粉狀蛋白聚集的抑制劑；糖 原合成酶激酶0抑制劑；a分泌酶活性的促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑。
55.藥學組合物，其包含藥學可接受的載體，有效量的一種或多種式(I)化合物或其藥 學可接受的鹽、酯或溶劑合物，結合有效量的一種或多種選自膽堿酯酶抑制劑、A3抗體抑 制劑、Y分泌酶抑制劑和3分泌酶抑制劑的化合物的組合。
56.藥學組合物，其包含(a)治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和至少一種藥學可接受的載體；或(b)治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯 或前藥，和至少一種藥學可接受的載體，和治療有效量的一種或多種選自膽堿酯酶抑制劑、 Aβ抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑的化合物。
57.治療中樞神經系統(tǒng)病癥的方法，其包括 (a)對需要此類治療的患者給予治療有效量的至少一種權利要求1的化合物；或(a)給予治療有效量的藥學組合物，其包含治療有效量的至少一種權利要求1的化合 物，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和至少一種藥學可接受的載體；或(b)給予治療有效量的藥學組合物，其包含治療有效量的至少一種權利要求1的化合 物，或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和至少一種藥學可接受的載體，和治療有效 量的一種或多種選自膽堿酯酶抑制劑、Αβ抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制 劑的化合物。
58.治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括(a)對需要此類治療的患者給予治療有效量的至少一種權利要求1的化合物；或(b)對需要此類治療的患者給予治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，結合治 療有效量的BACE抑制劑。
59.治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括(a)對需要此類治療的患者給予治療有效量的至少一種權利要求24的化合物；或(b)對需要此類治療的患者給予治療有效量的至少一種權利要求24的化合物，結合治 療有效量的BACE抑制劑。
60.治療唐氏綜合征的方法，其包括對需要此類治療的患者給予治療有效量的至少一 種權利要求1的化合物。
61.方法，其(a)調節(jié)Y分泌酶活性，包括對需要此類治療的患者給予有效量的權利要求1的化合 物；或(b)抑制β淀粉狀蛋白質的沉積，包括對需要此類治療的患者給予有效量的權利要求 1的化合物；或(c)治療一種或多種神經變性疾病，包括對需要此類治療的患者給予有效量的權利要 求1的化合物。
62.方法，其(1)治療阿爾茨海默氏病，包括對需要此類治療的患者給予一種或多種權利要求1的 化合物，結合有效量的一種或多種其它藥學活性成份，選自BACE抑制劑；蠅蕈堿拮抗劑； 膽堿酯酶抑制劑；Y分泌酶抑制劑；Y分泌酶調節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非類固醇消 炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑；抗-淀粉狀蛋白抗體；維生素E ；煙堿乙酰膽堿 受體激動劑；CBl受體逆激動劑或CBl受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮 抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAa逆激動劑；淀粉狀蛋白聚集的抑制劑；糖原合成酶 激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進劑；PDE-IO抑制劑和膽固醇吸收抑制劑；或(2)治療輕度認知損傷，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1 的化合物；或(3)治療青光眼，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1的化合 物；或(4)治療大腦淀粉狀蛋白血管病，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權 利要求1的化合物；或(5)治療中風，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1的化合物；或(6)治療癡呆癥，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1的化合 物；或(7)治療微神經膠質增生，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求 1的化合物；或(8)治療腦部發(fā)炎，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1的化 合物；或(9)治療嗅覺功能喪失，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1 的化合物。
63.方法，其(1)治療阿爾茨海默氏病，包括對需要此類治療的患者給予一種或多種權利要求24的 化合物，結合有效量的一種或多種其它藥學活性成份，選自BACE抑制劑；蠅蕈堿拮抗劑； 膽堿酯酶抑制劑；Y分泌酶抑制劑；Y分泌酶調節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非類固醇消 炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑；抗-淀粉狀蛋白抗體；維生素E ；煙堿乙酰膽堿 受體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮 抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAa$激動劑；淀粉狀蛋白聚集的抑制劑；糖原合成酶 激酶0抑制劑；a分泌酶活性的促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑；或(2)治療輕度認知損傷，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求24 的化合物；或(3)治療青光眼，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求24的化合 物；或(4)治療大腦淀粉狀蛋白血管病，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權 利要求24的化合物；或(5)治療中風，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求24的化合 物；或(6)治療癡呆癥，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求24的化合 物；或(7)治療微神經膠質增生，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求 24的化合物；或(8)治療腦部發(fā)炎，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求24的化 合物；或(9)治療嗅覺功能喪失，包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求24 的化合物。
全文摘要
在本發(fā)明的許多具體實施方案中，其提供新穎的5元含氮雜環(huán)化合物種類，作為γ分泌酶的調節(jié)劑，制備此類化合物的方法，含有一種或多種此類化合物的藥學組合物，制備包含一種或多種此類化合物的藥學配制劑的方法，和使用此類化合物或藥學組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與中樞神經系統(tǒng)有關的疾病的方法。
文檔編號C07D403/04GK101878202SQ200880118131
公開日2010年11月3日 申請日期2008年9月25日 優(yōu)先權日2007年9月28日
發(fā)明者B·麥基崔克, C·E·班尼特, D·A·伯奈特, J·P·卡德威, R·D·小馬茲拉, W·J·格林里, Z·朱 申請人:先靈公司