專利名稱：6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸酰胺的衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及一系列的6，7- 二氫-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑_3_羧酸酰胺的 新衍生物，這些化合物的合成，其在治療炎性疾病中的用途，及包含這些化合物的藥物組合 物。2.背景信息過去十年間的研究已幫助闡明參與身體中細胞-細胞相互作用的分子事件，尤其 是涉及細胞在免疫系統(tǒng)中的移動與活化作用的事件(總體上參閱vonAndrian UH等人， N Engl J Med 2000 ；343 (14) =1020-1034) 0細胞表面蛋白，且尤其是胞間細胞粘附分子 (“I CAM")與"白細胞整合素(Leukointegrins)"，包括 LFA-I、MAC-I 和 pl50，95 (在 WHO命名法中分別被稱為⑶18/⑶11a、⑶18/⑶lib和⑶18/⑶lie)，已相應地成為藥物研 究與開發(fā)的主題，因為其目標是干擾在白細胞外滲至損傷位點及白細胞移動至不同靶點的 過程。例如，目前所接受的是，在白細胞外滲之前，其為炎性響應的強制性成分，構成上表達 于白細胞上的整聯(lián)蛋白的活化作用發(fā)生，且接著為整聯(lián)蛋白(例如LFA-1)與一或數(shù)種稱為 ICAM-U ICAM-2或ICAM-3的不同胞間粘附分子(ICAM)間的緊密配體/受體相互作用，該 粘附分子在血管內皮細胞表面上，及在其它白細胞上表達。ICAM與白細胞整合素的相互作 用為免疫系統(tǒng)的正常發(fā)揮功能中的重要步驟。免疫過程，如抗原呈遞、T-細胞介導的細胞 毒性及白細胞外滲，均需要通過與白細胞整合素相互作用的ICAM介導的細胞粘附?？傮w上 參閱 Kishimoto，Τ. K. ；Rothlein ;R. R. Adv. Pharmacol. 1994，25，117-138 及 Diamond，Μ·； Springer, Τ.Current Biology, 1994,4, 506-532。已確認一組個體，其缺乏白細胞整合素的適宜表達，稱為"I型白細胞粘附缺 乏〃的癥狀(Anderson，D. C.；等人，F(xiàn)ed. Proc. 1985，44，2671-2677 與 Anderson，D. C.等人， J. Infect. Dis. 1985，152，668-689)。這些個體系由于其細胞不能夠粘附至細胞底物而不能 承載正常炎性和/或免疫響應。這些數(shù)據(jù)顯示當淋巴細胞未能以正常方式粘附時，免疫反 應被減輕，這是由于缺乏⑶18家族的功能性粘附分子所致。由于缺乏⑶18的LAD患者不 能夠承載炎性響應的事實，一般認為CD18/CD11/ICAM相互作用的拮抗作用亦抑制炎性響 應。LFA-I在免疫細胞運輸與活化中的作用被充分確立，并通過使用LFA-I缺乏小鼠與阻斷 抗-LFA-I抗體的研究所支持。在體外，LFA-I缺乏的淋巴細胞的特征為聚集與增生上的缺 陷。在體內，觀察到在遲發(fā)型超敏反應(DTH)響應中的平行短缺。在器官移植的動物模式 中，抗-LFA-I抗體已顯示功效。一起采用這些研究提供對于LFA-I在引發(fā)和/或傳播炎性 響應中的作用的支持(Giblin, P. A.等人 Curr. Pharm. Design，2006，12 :2771_2795)。已證實ICAM與白細胞整合素間相互作用的拮抗作用可通過抗任一種成分的藥物合素例如LFA-I，被抗這些分子的任一種或兩 者的抗體阻斷，有效地抑制炎性響應。對于ICAM或白細胞整合素的抗體所抑制的炎性與免 疫響應的體外模型，包括抗原或促分裂原誘導的淋巴細胞增生、淋巴細胞的同型聚集、T-細 胞介導的細胞溶解作用及抗原特異性誘導的容忍度。體外研究的相關性被使用抗ICAM-I 或LFA-I的抗體的體內研究所支持。在許多移植的模型中(包括心臟、腸、胰島及角膜)，在 以抗-LFA-1，單獨或組合抗-ICAM-I治療后觀察到移植存活的延長(參閱，例如Nakakura EK等人，Transplantation 1993 ；55(2) :412_417)。抗-LFA-1抗體亦已在多發(fā)性硬化、狼瘡 及炎性關節(jié)炎的動物模型中顯示益處(參閱，例如Kobayashi Y等人，Cell Immunol 1995 ； 164(2) :295-305)。臨床上待檢測的第一種靶向LFA-I的治療為抗-LFA-I抗體。奧度莫單 抗(Odulimomab)在骨髓移植的臨床試驗(Stoppa AM 等人，Transpl Int 1991 ；4(1) :3_7) 中，及在腎臟移植的臨床試驗(Hourmant M 等人，Transplantation 1994 ；58 (3) :377_380) 中顯示功效。抗牛皮癬銷售的人源化抗-LFA-I抗體Raptiva (抗-⑶11a、hull24、依法 利珠單抗(efalizumab))已提供關于LFA-I作用概念的臨床證明(Leonardi CL等人，JAm AcadDermatol 2005 ；52(3Ptl) :425_433)。因此，現(xiàn)有技術已證實拮抗ICAM結合至白細胞整合素的大蛋白質分子，在減輕經 常與許多自身免疫或炎性疾病的發(fā)病相關的炎性與免疫學響應上，具有治療潛力。但是，蛋 白質具有作為治療劑的顯著缺陷，包括不能口服遞送，及限制這些分子對于慢性給藥之利 用性的潛在免疫反應性。再者，基于蛋白質的療法通常制造是很昂貴的。其結果是，具有與作為大蛋白質分子以直接且選擇性地拮抗ICAM結合至白細胞 整合素類似的能力的小分子，成為優(yōu)選的治療劑。文獻中已經描述了幾種小分子，其會影響ICAM與白細胞整合素的相互作用。例 如，美國專利 6，355，664(及其相應的 WO 98/39303)、6，710，664,6, 977，267,7, 199，125 和 WO 2006065908公開了一類小分子，其具有乙內酰脲母核，其為LFA-I與ICAM-I相互作用 的抑制劑。美國專禾U 6，492，408 (及其相應的WO 0I/07440A1)、美國專利6，844，360、美 國專禾Ij 6，852，748、W02006/107941及WO 2007/027233均公開了具有相同活性的化合物， 其替代地具有6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑母核。此外，美國專利6，673，825與 6，974，815及美國專利申請公開號20060052434公開了分別具有尿唑、六氫苯并咪唑及吡 咯烷(pyrrolizine)母核的小分子，其為LFA-I與ICAM-I相互作用的抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明包括6，7_二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羧酸酰胺的一類新的衍生物， 及其制備方法。這些化合物對ICAM與白細胞整合素的相互作用顯示出良好的抑制作用，因 此它們可用于治療炎性癥狀(imflammatory conditions)。因此，本發(fā)明進一步包括這些化 合物于炎性疾病治療中的用途，及包含它們作為活性成分的藥物組合物。發(fā)明詳述在本說明書中，本文中使用的所有術語，除非另有說明，否則應理解為其本領域技 術人員已知的通常意義。例如，“C"烷基"為含有1-4個碳的飽和脂肪族烴一價基團， 如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正-丁基或叔丁基。應當理解，只要結構 允許且除非另有說明，所有烷基為支鏈或直鏈的。其它更具體的定義如下術語"C3_6環(huán)烷基"是指在環(huán)中含有3-6個碳的環(huán)狀飽和烴一價基團，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基。術語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指穩(wěn)定的非芳香4-8元(但優(yōu)選為5或6元)單 環(huán)或非芳香8-11元雙環(huán)雜環(huán)基團，其可為飽和或不飽和的。各雜環(huán)包含碳原子，與一或多 個，優(yōu)選為1至4個選自氮、氧及硫的雜原子。雜環(huán)可通過環(huán)的任一原子連接，其產生穩(wěn)定 的結構。除非另有說明，否則雜環(huán)包括但不限于例如吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、嗎啉 基(morpholinyl)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氧雜環(huán)戊 基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，3- 二氧雜環(huán)戊酮、1，3- 二氧 雜環(huán)己酮、1，4- 二氧雜環(huán)己基、哌啶酮基、四氫嘧啶酮基、五亞甲基硫醚(pentamethylene sulfide),5-氧代-4，5-二氫異噁唑-3-基、五亞甲基亞砜、五亞甲基砜、四亞甲基硫醚、四 亞甲基亞砜及四亞甲基砜。應理解術語"雜芳基"是指芳香5-8元單環(huán)或8-11元雙環(huán)，其含有1-4個雜原 子，如N、0和S。除非另有說明，否則此種雜芳基包括噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、 噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、3-羥基-IH-吡唑-5-基、5-氧代-4，5- 二氫-1，2，4-噁二 唑-3-基、5-氧代-4，5- 二氫-1，2，4-噻二唑-3-基、3-羥基異噁唑_5_基、四唑基、吡唑 基、批咯基、咪唑基、批啶基、嘧啶基、批嗪基、噠嗪基、批喃基、喹喔啉基、Π引哚基、苯并咪唑 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、吲唑基、三唑基、 吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、殺結核菌 素基(tubercidinyl)、噁唑并[4，5_b]吡啶基及咪唑并[4，5_b]吡啶基。在雜芳基環(huán)中的 任一氮雜原子可為被氧化的氮原子，例如形成季銨化的氮原子。應理解本說明書中使用的術語"鹵素"是指指溴、氯、氟或碘，優(yōu)選為氟或氯。本發(fā)明化合物僅為那些本領域技術人員理解的"化學穩(wěn)定的"。例如，具有"懸 空鍵(dangling valency)“或"碳陰離子"的化合物不為本文中公開的本發(fā)明方法考慮 的化合物。本發(fā)明的具體化合物可在本說明書中通過化學名稱和/或化學結構確認。要是化 學名稱與化學結構間有任何沖突，以化學結構為準。一般而言，所描繪化學結構或化合物的所有互變異構與異構形式及其混合物，例 如單個幾何異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、立體異構體的外消 旋或非外消旋混合物、非對映異構體的混合物或任何前述的混合物，為所考慮的，除非在化 合物名稱或結構中明確指示特定立體化學或異構形式。含有一或多個不對稱碳原子的本發(fā) 明的任何化合物可以外消旋體或外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構混合物及單 個非對映異構體或任何前述的混合物存在。這些化合物的所有這些異構形式，均明確地包 括在本發(fā)明中。各立體異構的碳可呈R或S構型或構型的組合。一些式(I)化合物可以一 種以上的互變異構形式存在。本發(fā)明包括使用所有這些互變異構體的方法。于進一步說明中，本發(fā)明化合物及其鹽包含不對稱碳原子，且因此可以以單一立 體異構體、外消旋體，及以對映異構體與非對映異構體的混合物存在。典型地，此種化合物 以外消旋混合物制備。但是，若需要，利用本領域已知的方法，此種化合物可被制備或拆分 為純立體異構體，即作為單個對映異構體或非對映異構體，或作為富含立體異構體的混合 物。例如，化合物的單個立體異構體可以下述方式制備，自含有所需手性中心的光學活性起 始物質合成，或通過制備手性異構產物的混合物，接著分離或拆分，如轉化成非對映異構體的混合物，接著分離或重結晶，色譜技術，使用手性拆分試劑，或對映異構體在手性色譜柱 上直接分離。特定立體化學的起始化合物為市購可得的，或通過下文所述的方法制成，并通 過本領域已知的技術拆分。純對映異構體或所需對映異構體過量(ee)或對映異構體純的混合物，通過本 領域技術人員已知的許多方法((a)對映異構體的分離或拆分，或(b)對映選擇性合 成)中的一種或多種或其組合制備。這些拆分方法通常依賴手性識別，且包括例如使用 手性固定相的色譜、對映選擇性主體-客體復合、使用手性輔助劑的拆分或合成、對映選 擇性合成、酶與非酶動力學拆分或自發(fā)性對映選擇性結晶。此種方法一般性地公開于 Chiral Separation Techniques APractical Approach(第 2 版)，G. Subramanian(編), Wiley-VCH,2000 ；Τ. E. Beesley % R.P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999 ^Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography,Am. Chem. Soc., 2000中。而且，關于對映異構體過量或純度的定量，存在已知的方法，例如GC、HPLC、CE或 NMR,以及絕對構型與構象的確定，例如⑶0RD、X-射線結晶或NMR。本發(fā)明化合物意欲包括如本文中所述的式(I)化合物，以及其可藥用鹽。術語" 鹽"是指母體化合物的陰離子形式，或在母體化合物與適宜酸或堿之間為制備母體化合物 的酸加成鹽或堿加成鹽的反應產物。本發(fā)明化合物的鹽可通過常規(guī)化學方法，自含有堿性 或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，鹽通過使游離堿或酸母體化合物與化學計量或 與過量可形成所需鹽的無機或有機酸或堿，在適宜溶劑或多種溶劑組合中反應而制成。術語"可藥用鹽"是指本發(fā)明化合物的鹽，其在合理的醫(yī)學判斷的范圍內，適用 于與人類及低等動物的組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性響應等，伴隨著合理利益 /風險比，一般為水或油溶的或可分散的，并且對于其所希望的用途有效。此術語包括可 藥用酸加成鹽與可藥用堿加成鹽。由于本發(fā)明化合物的游離堿與鹽形式是有用的，于實踐 中，此鹽形式的使用相當于此堿形式的使用。適宜鹽的列表，可參閱例如S. M. Birge等人， J. Pharm. Sci.，1977，66，第1-19頁，其全文在此引入作為參考。關于制備鹽的適宜酸的實例，包括鹽酸、氫溴酸、碳酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬 酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺 酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸，如草酸，雖然本身并非藥學上可接 受的，但可被用于制備在獲得本發(fā)明化合物及其可藥用酸加成鹽上作為中間體使用的鹽。 衍生自適宜堿的鹽，包括堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨和N-((V4烷基)4+鹽。在一個實施方案中，提供了式I化合物 其中R1選自-CN、-OCF3、鹵素、任選被鹵素取代的雜芳基、任選被鹵素取代的CV3烷基，
和任選被鹵素取代的苯基；
R2選自
(A)H,
(B)CV3烷基，其任選被一 或兩個選自下列的基團所取代
a)C3_6環(huán)烷基，
b)-0R9，
c)-NR9R10,
d) -SOR9，
e)-SO2R9,
f) -C (O)NH2,
g)雜芳基，其任選被(V2烷基取代，
h)雜環(huán)基，
i)苯基，
j)-CO2R9,
k) -OPO (OH) 2，和
D-OSO2 (OH)；
(c)c3_6環(huán)烷基，
(D)雜芳基，和
(E)苯基，其任選被商素、-OR9、-CN或-CF3取代；
R3為H或C"烷基；或
R2與R3和與它們相連的碳一起形成3至7個碳原子的飽和烴環(huán)環(huán)中的--個碳原子可任選被-ο-、-S-、-S (0) -、-SO2-、-NC (0) R9-或-NR9-
R4選自
(A)CV5烷基，其被一或兩個選自下列的基團所取代
a) -CF3,
b)-C(O) OR9,
c)-C (O)NR9R10,d) -C(S) NR9R10,e)-NR9R10,f) -N(R9)C(O) R10,g)-C (O)NH (CH2)2O (CH2)2OH,h) -OR9,i)苯基，其任選被鹵素、-NR9R1q、-OR9、C3_5環(huán)烷基或C"烷基取代，其中所述C"烷 基任選被-F、-NR9R10或-OR9取代，j)雜芳基，其任選被鹵素、-nr9r1(i、-or9、c3_5環(huán)烷基或CV5烷基取代，其中所述CV5 烷基任選被-F、-NR9R10或-OR9取代，k) -SO2NR9R10,D-SO2R9,禾口m) -SO2Het,其中Het選自雜環(huán)基和雜芳基；(B) C3_6環(huán)烷基，其被一或兩個選自下列的基團所取代a)-C (O)OR9,b)-C (O)NR9R10,c)-C (S) NR9R10,d) -OR9,e)苯基，其任選被鹵素、-NR9R1(i、-0R9、C3_5環(huán)烷基或烷基取代，其中所述烷 基任選被-F、_CF3、-NR9R10或-OR9取代，和f)雜芳基，其任選被以下基團所取代D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-NHSO2R9,4).-OR99
5).-C1-,,,烷基 NR9Rltl,
6).-C1-,;烷基 NRiq(CO)NR9Rici,
7)·-C1-,;烷基 NR1tl(CO)R9,
8).-C1-,,烷基OR9，
9).-C1-,,烷基 NHSO2R9,10)-CO2R9,11)-COCH3,12)鹵素，13)-SO2R9,14)-C3_5 環(huán)烷基，15)-氰基，和16) CV5烷基，其中該CV5烷基任選被鹵素、-CF3、-NR9R10或-OR9取代(C)雜芳基，其任選被一至兩個選自下列的基團所取代a) -R9,其任選被鹵素或-OH取代，
b)-CF3,c)-0R9，d) -NR9R10,e)鹵素，f)-C (O)NR9R10,g)-C (O)NH (CH2)2OH,h) -C1^3 烷基 NR9R10 ；(D) _C0_5烷基雜環(huán)基，其中該雜環(huán)任選被-C (0) CH3、氧代基團或-CV3C⑶NH2取代，R5 選自 H、C1^3 烷基、_ (CH2) 20H 和-(CH2) 20CH3 ；或R4與R5構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，且 其中a)在所述雜環(huán)中的一或兩個碳原子被R8單或二取代，且b)在所述雜環(huán)中的一個碳原子任選被-0-、-S-、-S(O)-, -SO2-或-NC(O)CH3-替 換；R6為H或鹵素；R7 為鹵素或-CF3;R8 選自 C1J 烷基、鹵素、-OH、-CH2OH, -C (0) R9,-SO2R9,-C (0) CH2CO2R9、-NR9Rici、-C (0) NRV^-CKWOR^-NOacWR"1、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述雜環(huán)基和雜芳基任選被CV4 烷基、-OH或-CF3取代；R9為H或C"烷基或C3_4環(huán)烷基，該Cp5烷基任選被-OH取代；Rltl 為-H 或-CH3 ；或R9與Rki構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，其 中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選被-OH單取代，或其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可 任選被-0-、-S-、-so-、-SO2-、-NH-、-NCH3-或-NC (0) CH3-替換；或其可藥用鹽。在另一個實施方案中，為下述式I化合物，其中R1選自-CN、-OCF3> -CF3> -Cl、-Br和苯基、嘧啶基和三唑基，其中所述苯環(huán)任選 被-F取代；R2 選自:(A) H，(B)CV2烷基，其任選被一或兩個選自下列的基團所取代a) -OR9,b)-S(O)R9,c)-SO2R9,d) -C (O)NH2,e)-CO2R9,f) -OPO (OH)2,g) -OSO2 (OH),h)三唑基，
環(huán)中的-
i)咪唑基，其任選被CV2烷基取代，和
,9n10
j)-NR9R R3為H或-CH3 ；或
R2與R3和與它們相連的碳一起形成3至6個碳原子的飽和烴環(huán)，且其中在所述烴 -個碳原子可任選被-0-、-SO2-, -NC (0) R9-或-NR9-替換； R4選自
(A)CV5烷基，其被一或兩個選自下列的基團所取代 a) -CFv
-C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -C(S)NH2, -NR9R10, -N(R9)C(O)R10, -C (O)NH(CH2)2O(CH2)2OH, -OR9, 苯基，和
雜芳基，其任選被-OH取代； (B) C3_5環(huán)烷基，其被一個選自下列的基團所取代 -C (0) OR9, -C (0) NR9R10, -C(S) NR9Rici,禾口
雜芳基，其任選被以下基團所取代 -NR9R10, -NHC (O)R9, -NHSO2R9, -OR9,
-CV2 烷基 NR9Rltl, -C1^2 烷基 NR1。(CO)NR9R10, -CV2 烷基 NR1tl(CO)R9, -CV2 烷基 OR9， -C1^2 烷基 NHSO2R9,
10)-CO2R9,
11)-COCH3,
12)鹵素，
13)-SO2R9,
14)-C"烷基，其任選被鹵素取代，
15)-氰基，和
16)-C3_5環(huán)烷基；
(C)雜芳基，其任選被一至兩個選自下列的基團所取代
52
a) -R9,其任選被鹵素或-OH取代，b)-C (O)NR9R10,c)-C (O)NH (CH2)2OH,d) -NR9R10,e)-CV3 烷基 NR9Rici,和f)鹵素;(D)-Cch5烷基雜環(huán)基，其中雜環(huán)任選被_C(0)CH3、氧代基團或-(^3C⑶NH2取代；R5選自H和C"烷基；或R4與R5構成3至5個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，且 其中a)在所述雜環(huán)中的一或兩個碳原子被R8單或二取代，且b)在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選被-NC(O)CH3-替換；R6 為 H、-F 或-Cl;R7 為-Cl ；R8 選 自-CH3、-F、-OH、-CH20H、-S02CH3、-N(CH3)2、-C(0)NR9R10、-C(O) CH2CO2Et, -CN、-C(O)OR9, -N(R9)C(O)R1(l、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述雜芳基任選被Ch烷基 或-OH取代；R9為H、CV5烷基或C3_4環(huán)烷基，該Cp5烷基任選被-OH取代；且Rltl 為 H 或-CH3;或R9與Rki構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N—起形成雜環(huán)，其 中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選被-OH單取代，或其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可 任選被-0-、-NCH3-或-NC (0) CH3-替換；或其可藥用鹽。在另一個實施方案中，為下述式I化合物，其中R1選自-CN、-0CF3、-CF3、_C1、-Br、苯基、嘧啶基和三唑基，其中所述苯環(huán)任選被-F 取代；R2 選自:(A) H，(B)CV2烷基，其任選被一或兩個選自下列的基團所取代a) -OH,b)-OCH3,c)-S (O)R9,d) -SO2R9,e)-C (O)NH2,f) -CO2R9,g) -OPO (OH)2,h) -OSO2 (OH),h)三唑基，i)咪唑基，其任選被CV2烷基取代，和
j)-NR9R10 ；R3 為 H 或-CH3;或R2與R3和與它們相連的碳一起形成3至6個碳原子的飽和烴環(huán)，且其中在所述烴 環(huán)中的一個碳原子可任選被-0-、-SO2-, -NC (0) R9-或-NR9-替換；R4 選自:(A) CV3烷基，其被一或兩個選自下列的基團所取代a) -CF3,b)-C (O)OR9,c)-C (O)NH2,d) -C(S)NH2,e)-NHC (O)CH3,f) -OR9,g)苯基，和h)雜芳基，其任選被-OH取代，(B) C3_5環(huán)烷基，其被一個選自下列的基團所取代a) -CO2CH3,b)-CONH2,c)-CSNH2，和d)雜芳基，其任選被以下基團所取代D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-NHSO2R9,4)-OR99
5)-C1-,烷基 NR9Rltl,
6)-C1-,烷基 NRl0(CO)NR9R10,
7)-C1-,烷基 NR10(CO)R9,
8)-C1-,烷基OR9,
9)-C1-,烷基 NHSO2R9,d) -NR9R10,e) -C1^3 烷基 NR9Rici,禾口f)鹵素；(D) -Cch3烷基雜環(huán)基，其中該雜環(huán)任選被-C (0) CH3或氧代基團取代；R5 選自 H 與-CH3;或R4與R5構成3至5個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，且 其中a)在所述雜環(huán)中的一或兩個碳原子被R8單或二取代，與b)在所述雜環(huán)中的一個碳原子任選被-NC (0) CH3-替換；R6 為 H、-F 或-Cl ；R7為-Cl;R8 選自-CH3、-F、-OH、-CH20H、-S02CH3、-N (CH3) 2、-C (0) NH2、-C (0) N (CH3) 2、_CN、-C (0) OR9、-N(R9)C(O)CH3、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述雜芳基任選被CV4烷基或-OH取代；R9為H、CV4烷基或C3_4環(huán)烷基，該Cp4烷基任選被-OH取代；且R1 為 H 或-CH3;或R9與Rki構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，其 中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選被-OH單取代，或其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可 任選被-0-或-NCH3-替換；或其可藥用鹽。于另一項具體實施方案中，為式I化合物，其中R1選自-CN、-OCF3> -CF3> -Cl、苯基、嘧啶基和三唑基；R2 選自(A)CV2烷基，其任選被一或兩個選自下列的基團所取代a) -OH,b)-OCH3,c)-S(O) R9，d) -SO2R9,e)-C (O)NH2,f) -CO2R9,g) -OPO(OH)2,h) -OSO2 (OH)，i)三唑基，j)咪唑基，其任選被CV2烷基取代，和k)-NR9R10;R3 為 H ；或R2與R3和與它們相連的碳一起形成3至6個碳原子的飽和烴環(huán)，且其中在所述烴 環(huán)中的一個碳原子可任選被-0-、-SO2-或-NC (0) R9-替換；R4 選自(A) C2_3烷基，其被吡啶基、噻唑基或吡咯并吡啶基取代，與(B) C3_5環(huán)烷基，其被一個選自下列的基團所取代 a) -C (O)NH2,
吡啶基，其任選被以下基團所取代 -NR9R10, -NHC (O)R9, -NHSO2R9, -OR9,
-CV2 烷基 NR9Rltl, -C1^2 烷基 NR1。(CO)NR9R10, -CV2 烷基 NR1tl(CO)R9, -CV2 烷基 OR9， -C1O 烷基 NHSO2R9,
10)-CO2R9,
11)-COCH3,
12)鹵素，
13)-SO2R9,
14)-C"烷基，其任選被鹵素取代，和
15)_氰基；
c)噁二唑基，其任選被-NR9Riq或R9取代，其中R9任選被-F或-OH取代，
d)咪唑基，其任選被R9或-CF3取代，
e)三唑基，其任選被R9取代，
f)噁唑基，其任選被R9或-CONH2取代，
g)噻唑基，其任選被R9取代，
h)噻二唑基，
i)嘧啶基，其任選被-NR9Rw取代， j)吡啶并嘧啶基，
k)吡嗪基，其任選被CV2烷基取代， 1)噠嗪基，其任選被CV3烷基NR9Rw取代， m) 二氮雜萘基，
η)喹唑啉基，其任選被鹵素取代， ο)吡咯并吡啶-6-基， ρ)喹啉基，
q)三嗪基，其被-NH2單-或二-取代，
r)噁唑并吡啶基，
s)苯并噁唑基，
t)四唑基，和
U)異噁唑基；
R5為H;或
R4與R5構成3至5個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，且其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子被R8單或二取代；R6 為 H 或-F ；R7為-Cl ；R8 選自-F、-OH、-CH2OH,-NHC (0) CH3、-C (0) NH2、_CN、-CO2Et、_C02H、3-羥基-IH-吡 唑-5-基、5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基、5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噻二 唑-3-基和四唑基，其中所述四唑基任選被Cy烷基取代；R9為H、CV4烷基或C3_4環(huán)烷基，且Rici 為 H 或-CH3;或R9與Rki構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，其 中在所述雜環(huán)中的一個碳原子任選被-OH單取代，或其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任 選被-ο-替換；或其可藥用鹽。于進一步具體實施方案中，為式I化合物，其中R1選自-CN與-0CF3、_CF3、嘧啶_5_基或三唑基；R2 選自:(A)CV2烷基，其任選被一或兩個選自下列的基團所取代a) -OH,b)-OCH3,c)-SO2R9,d) -C (O)NH2,e)-CO2R9,禾口f) -OPO (OH)2,g) -OSO2 (OH)，禾口h)雜芳基，其選自三唑-2-基或咪唑-4-基，該咪唑-4-基任選被C"烷基取代；R3 為 H ；或R2與R3和與它們相連的碳一起形成3至6個碳原子的飽和烴環(huán)，且其中在所述烴 環(huán)中的一個碳原子任選被-0-、-SO2-或-NC (0) R9-替換；R4 選自(A) C2烷基，其被吡啶-2-基取代，與(B)環(huán)丙基，其被一個選自下列的基團所取代a) -C (O)NH2,b)吡啶-2-基，其任選被以下基團所取代D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-OR9,4)-CV2 烷基 NR9R10,5) -C1^2 烷基 NRici (CO) NR9R10，6) -C1^2 烷基 NRici (CO) R9，7)-CV2 烷基 0R9，
8)-CO2R9,9)-COCH3,10)鹵素，11) -C1^2 烷基 NHSO2R9,12)-SO2R9,13)-CV2 烷基；c) 1，2，4-噁二唑基，其被 R9、-CHF2、C1^2 烷基 OH 或-NR9Riq 取代，d)咪唑基，其任選被R9或-CF3取代，e) 1,2,4-三唑_3_基，其任選被R9取代，f)噁唑基，其任選被R9或-CONH2取代，g)噻唑-2-基，其任選被R9取代，h)噻唑-4-基，其任選被-CH3取代，i) 1，3，4-噻二唑-2-基，j)嘧啶基，其任選被-NH2取代，k)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基，1)吡嗪-2-基，其任選被C^2烷基取代，m)噠嗪-3-基，η) 二氮雜萘-2-基，ο)喹唑啉-2-基，其任選被鹵素取代，ρ) IH-吡咯并[2，3- β ]吡啶 _6_ 基，q)喹啉-2-基，r)噁唑并吡啶-2-基，和s)苯并噁唑-2-基；R5 為 H;或R4與R5構成3至5個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，且 其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子被R8單或二取代；R6 為 H 或 F ；R7 為 Cl ；R8 選自-F、-0H、-NHC(0)CH3、-C(0)NH2、-CN、-C02H、5-氧代 _4，5_ 二氫 _1，2，4_ 噁 二唑-3-基和四唑基，其中四唑基任選被Cy烷基取代；R9為H、CV4烷基或C3_4環(huán)烷基，且Rltl 為 H 或-CH3;或R9與Rki構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，其 中在所述雜環(huán)中的一個碳原子任選被-OH單取代，或其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任 選被-ο-替換；或其可藥用鹽。于更進一步具體實施方案中，為式I化合物，其中
R1選自-CN與-OCF3或嘧啶_5_基；R2 選自(A) CV2烷基，其任選被一個選自下列的基團所取代
a)-OH,
b)-CO2H,
c)-CONH2,
d)-OPO (OH)2, ^P
e)-OSO2 (OH)； R3為H;或
R2與R3和與它們相連的碳一起形成環(huán)丙基或環(huán)己基環(huán)，其中在所述環(huán)己基環(huán)中的 -個碳原子被-NC (0) R9-或-SO2-替換；
R4為環(huán)丙基，其被一個選自下列的基團所取代
(A)吡啶-2-基，其任選被以下基團所取代
a)-NHC (0) R9，
b)-CH2NH2,
b)-CH2NHC(O)R9,
c)-CH2NHSO2R9,
d)-CO2H,
e)-NR9R10,或
f)-OR9 ；
(B)噠嗪-3-基，
(C)嘧啶-2-基，
(D)二氮雜萘-2-基，
(E)喹唑啉-2-基，其任選被氯取代，
(F)IH-吡咯并[2，3- β ]吡啶-6-基，
(G)2-異丙基-噁唑-4-基，
(H)1-異丙基-IH-咪唑-4-基，或
(I)噻唑-2-基； R5 為 H ； R6為H或F ； R7 為 Cl ；
R9為H、-CH3或環(huán)丙基； Rltl 為 H 或-CH3; 或其可藥用鹽。
于另一項具體實施方案中，提供下表中的化合物及其可藥用鹽
通用合成方法本發(fā)明化合物可通過下文所述的方法制備。于下文各反應方程式中，除非另有說 明，基團Ri-R"1均如上文關于通式I的定義。最適宜反應條件與反應時間可依所使用的具 體反應物而改變。除非另有說明，否則溶劑、溫度、壓力及其它反應條件可容易地由本領域 普通技術人員選擇。具體步驟提供于合成實施例部分。典型地，若需要，則反應過程可通 過薄層層析法(TLC)或HPLC-MS監(jiān)測。中間體與產物可通過硅膠色譜、重結晶和/或反相 HPLC純化。HPLC純化方法于任何地方使用，從0至100%乙腈的水溶液(含有0. 1 %甲酸 或0. 1 % TFA)，并使用下列柱之一進行a) Waters Sunfire OBD C18 5 u M 30x150 毫米柱
b) Waters XBridge OBD C18 5 u M 30x150 毫米柱c) Waters ODB C8 5 u M 19x150 毫米柱。d)ffatersAtlantis ODB C18 5 u M 19x50 毫米柱。e) Waters Atlantis T3 OBD 5 u M 30x100 毫米柱f) Phenomenex Gemini Axia C18 5 u M 30x100 S^tt起始物質與試劑為市購可得的，或可通過本領域技術人員使用化學文獻中所述的 方法制備。式I化合物可如反應方程式I中所示從中間體II制備。中間體II的合成如 下所述進行美國專利6，492，408,6, 414，161,6, 844，360,6, 852，748以及美國專利公開 2006/0025447與2007/0173517。式II化合物上所需R1可通過選擇經適宜取代的試劑而 獲得，如Wu等人，美國專利6，492，408與Frutos等人，U. S. 6，414，161中所述。式I化合物自中間體II的合成示于反應方程式I中。反應方程式I 如上文所示，II在Grignard條件下，以及以C02捕獲或Pd催化羧基化，轉變成 III。羧酸III以下述方式提供I，通過使用適宜官能化的中間體V的酰胺形成，或通過形成 中間體IV然后最終酰胺形成反應的三步方法。中間體(V、VI及VII)為市購可得的，或容 易地通過本領域中已知或本文中所公開的方法，從市購可得的起始物質制備。式I的最初 產物可進一步通過本領域已知的方法修飾，以提供本發(fā)明的其它化合物。一些實例提供于 合成實施例部分中。合成實施例中間體的合成
RMgX, C02, THF Y = I, Br
NaHC02. AC2O Pd(OAc)2, LICI DIPEA, DMF, 80 °C (R) -5-吡咯烷-3-基-2H-吡唑 _3_ 醇
1.肼,EtOH 2. 4.0 M HCI, CH2CI2于(1 )-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯(1克，4.65毫摩爾)在!~冊(5毫升)中的 溶液內，添加⑶I (0. 9克，5. 58毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌12小時，得到(R) -3-(咪 唑-1-羰基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的粗制溶液。于隊下，將丙二酸酯(0.92克，6. 97毫摩爾)在THF (5毫升)中的溶液冷卻至0°C。 添加異丙基氯化鎂(6. 97毫升，2. 0M)，并將反應物在0°C攪拌30分鐘，于室溫30分鐘，及 在40°C30分鐘。然后，將溶液冷卻至0°C，并通過套管添加00-3-(咪唑-1-羰基)-吡咯 烷-1-羧酸叔丁基酯的粗制溶液。形成稠沉淀物。將反應溫熱至室溫，并于N2下攪拌12 小時。將反應混合物冷卻至0°C，并將冰冷的1.0M H3P04(20毫升)添加至混合物中。5分 鐘后，以Et0Ac(3x20毫升)萃取反應。將合并的有機萃液用飽和NaHC03(15毫升)與鹽 水(15毫升)洗滌，用MgS04干燥，并濃縮，得到粗制(R)-3-(2-乙氧羰基-乙?；?_吡咯 烷-1-羧酸叔丁基酯(0. 91克，粗制69% )。沒有進一步純化而使用此物質。于(R)-3_(2-乙氧羰基-乙酰基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(150毫克，0. 53毫 摩爾)在乙醇(3毫升)中的溶液內，添加胼(18微升，0. 58毫摩爾)。將反應混合物在室溫 攪拌4. 5小時。在真空下蒸發(fā)溶劑，并將殘余物于硅膠快速色譜純化(1-5% MeOH/CH2Cl2)， 得到(R)-3_(5-羥基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(70毫克，53%)，為白 色固體。于(R)-3_(5-羥基-1H-吡唑-3-基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(44毫克，0. 17 毫摩爾)在CH2C12(1毫升)中的溶液內，添加HC1的二噁烷溶液(0.2毫升，4. 0M)。將反應 混合物攪拌48小時。在減壓下移除溶劑，得到粗制(R) -5-吡咯烷-3-基-2H-吡唑-3-醇， 為白色固體。沒有進一步純化而使用此物質。(R) -5-哌啶-3-基-2H-吡唑_3_醇使用類似上文所述的方法制備。(lS，3R)-3_氨基-環(huán)戊烷羧酸甲基酯 在隊及01下，于(lS，3R)-3_氨基環(huán)戊烷羧酸(1. 0克，7. 4毫摩爾)在無水 Me0H(10毫升)中的溶液內，滴加亞硫酰二氯(2. 7毫升，36. 8毫摩爾)。將反應混合物慢慢 溫熱至室溫，并攪拌過夜。將反應物在真空下濃縮。將所形成的殘余物以無水乙醚(3x30 毫升)洗滌，并在高真空下干燥，得到1. 87克(1S，3R) -3-氨基-環(huán)戊烷羧酸甲基酯，為HC1 鹽，使用而沒有進一步純化。(R) -3-吡咯烷-3-基-4H-1，2，4-噁二唑 ~5~ 酮 將(R)-3-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.02克，5. 2毫摩爾)、羥胺鹽酸鹽 (396毫克，5. 7毫摩爾)及NaHC03(48 7毫克，5.8毫摩爾)添加至Me0H(12毫升)中，并將溶 液加熱至回流。4小時后，在真空下濃縮反應物。殘余物分配于EtOAc與鹽水之間。分離各 層，并將有機層用Na2S04干燥，過濾，并濃縮，得到927毫克粗制(R) _3_ (N-羥基脒基)-吡 咯烷-1-羧酸叔丁基酯，為黃色泡沫。將粗制(R)-3_(N-羥基脒基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(887毫克，3.86毫摩 爾)與CDI(94毫克，5.8毫摩爾)溶于二噁烷(30毫升)中，并加熱至回流。1小時后，在 真空下濃縮反應物。將粗制反應混合物溶于CH2C12中，并通過將1MHC1添加至溶液中，調 節(jié)PH值至3。分離各層，并以CH2C12萃取水層。將合并的有機層用水與鹽水洗滌，用MgS04 干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到872毫克粗制(R) -3- (5-氧代-4，5- 二氫-1，2，4-噁二 唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。將粗制(R) -3- (5-氧代-4，5_ 二氫_1，2，4_噁二唑_3_基)-吡咯烷羧酸叔 丁基酯(872毫克，3. 41毫摩爾)、CH2C12(5毫升)及苯硫酚(0. 7毫升，6. 8毫摩爾)合并， 并用TFA(5毫升)稀釋。24小時后，在真空下濃縮反應物。將殘余物分配于CH2C12與水之 間。分離各層，并用水萃取CH2C12層。將合并的水層在真空下濃縮。反相HPLC純化，得到 482毫克(R)-3-吡咯烷-3-基-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮，為褐色油狀物( 50%純)，使 用而沒有進一步純化。2-(lH_四唑-5-基)_乙胺甲酸鹽 將氨基丙腈富馬酸鹽(6.6克，53. 4毫摩爾)溶于水中，并以固體NaOH堿化至 PH10。然后添加氯甲酸芐酯(8.0毫升，53. 4毫摩爾)在Et20(15毫升)中的溶液，同時劇 烈攪拌。通過添加2M NaOH,將pH繼續(xù)調節(jié)至pHIO。2小時后，將反應物以Et20稀釋，并分 離各層。以Et20萃取水層。將合并的有機層用水與鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，并在真 空下濃縮。將所形成的固體溶于熱Et20中，并過濾，得到1克(2-氰基-乙基)-氨基甲酸 芐基酯，為白色固體。另外3. 35克(2-氰基-乙基)-氨基甲酸芐基酯通過Et20母液的重 復結晶而得。將(2-氰基-乙基)_氨基甲酸芐基酯(2. 6克，12. 7毫摩爾)、疊氮化鈉(2. 48克， 38毫摩爾)及三乙胺鹽酸鹽(2. 62克，19毫摩爾)在NMP(96毫升)中的混合物，于Ar及 100°C下攪拌。24小時后，將反應物冷卻至室溫。將另外的疊氮化鈉(1.24克，19毫摩爾) 與三乙胺鹽酸鹽(1.3克，9. 5毫摩爾)添加至反應混合物中，并將溶液于Ar加熱至100°C。 18小時后，將反應物用水(100毫升)稀釋。滴加1M HC1，直到pH值為稍微酸性( pH4)。 以EtOAc (3x100毫升)萃取溶液。將合并的有機層用水(3x100毫升)與鹽水(100毫升)洗
滌，用18304干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到褐色油狀物。于硅膠快速色譜(0-15%Me0H 在CH2C12中)，得到1. 1克粗制2- (1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯( 70 % 純)。將粗制2-(1H-四唑-5-基)_乙基]-氨基甲酸芐基酯(1.0克，4. 04毫摩爾)溶 于Me0H(35毫升)中。燒瓶以Ar掃氣，然后添加10% Pd/C(100毫克)。燒瓶以H2 (氣球) 掃氣。6小時后，將反應物以Ar掃氣，并將不均勻溶液經過硅藻土過濾。以MeOH洗滌Pd/ C。將濾液在真空下濃縮，得到470毫克黃色固體。將固體通過反相HPLC純化，得到310毫 克2- (1H-四唑-5-基)-乙胺甲酸鹽，為無色油狀物，其在靜置時固化。(R)-3-吡咯烷-3-基-4H-[1，2，4]噻二唑 _5_ 酮將(R)-3_氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2. 04克，10. 4毫摩爾)、羥胺鹽酸鹽 (0.79克，11. 4毫摩爾)及NaHC03(0. 97克，11.6毫摩爾)添加至MeOH(24毫升)中，并將 溶液加熱至回流。4小時后，將反應物冷卻至室溫，且經過燒結漏斗過濾。在真空下濃縮溶 液。將殘余物通過反相HPLC純化，得到(R)-3-(N-羥基脒基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 (1. 28克，5. 58毫摩爾，54% )，為黃色泡沫。將(R)-3_(N-羥基脒基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.54克，2. 36毫摩爾)與 二-咪唑-1-基-甲硫酮(0.70克，3. 53毫摩爾)溶于THF(15毫升)中，并攪拌30分鐘。 將反應物用水(50毫升)稀釋，并用Et0Ac(50毫升x3)萃取。將合并的有機層通過MgS04 干燥，并在真空下濃縮。將殘余物溶于THF(20毫升)中，并滴加8&化、0(0.89毫升，7.06 毫摩爾)。攪拌1小時后，將反應物用水(50毫升)稀釋，并用EtOAc (50毫升x 3)萃取。 將合并的有機層用MgS04干燥，并在真空下濃縮。將粗產物通過硅膠快速色譜純化(20-50 % EtOAc/己烷)，得到(R)-3-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]噻二唑_3_基)-吡咯烷-1-羧 酸叔丁基酯(0. 42克，1. 55毫摩爾，66% )，為白色固體。將(R)-3-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]噻二唑_3_基)-吡咯烷羧酸叔丁基 酯(420毫克，1.55毫摩爾)溶于甲醇(15毫升)中。然后添加4M HC1的二噁烷溶液(0. 70 毫升，2. 80毫摩爾)。將溶液攪拌過夜。在真空下濃縮反應物。將殘余物通過反相HPLC純 化，得到00-3-吡咯烷-3-基-411-[1，2，4]噻二唑-5-酮(220毫克，1.28毫摩爾，83%)， 為白色固體。(R) -5-吡咯烷-3-基-2H-四唑 將(R)-3-氰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0克，5. 10毫摩爾)、疊氮化鈉(0.99 克，15. 3毫摩爾)及三乙胺鹽酸鹽(1.05克，7. 64毫摩爾)在NMP(40毫升)中的混合物， 于Ar及140°C下攪拌6小時。將反應物冷卻至室溫，并用水(50毫升)稀釋。滴加1M HC1， 直到溶液的PH值為稍微酸性(約pH4)。接著，以EtOAc (3x100毫升)萃取溶液。將合并 的有機層以鹽水(50毫升)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并濃縮，得到3克褐色油狀物。反相 HPLC純化，得到(R) -3- (2H-四唑-5-基)-吡咯烷羧酸叔丁基酯(620毫克，2. 59毫摩 爾，51% )，為黃色油狀物。將(R)-3_(2H-四唑-5-基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(600毫克，2. 51毫摩 爾)溶于甲醇(20毫升)中，然后滴加4M HC1的二噁烷溶液(1. 13毫升，4. 52毫摩爾)。 將溶液攪拌過夜。在真空下濃縮反應物。將殘余物通過反相HPLC純化，得到(R)-5-吡咯 烷-3-基-2H-四唑(220毫克，1.58毫摩爾，63% )，為白色固體。下列四唑使用類似上文所述的方法合成(S) -5-吡咯烷-3-基-2H-四唑、5- (3-甲基-吡咯烷-3-基)-2H-四唑、3- (2H-四 唑-5-基)-哌啶、(S) -3- (2H-四唑-5-基)-哌啶、(R) -3- (2H-四唑-5-基)-哌啶2-甲基-5-(R)_吡咯烷-3-基-2H-四唑三氟乙酸鹽 將(R)-3_(2H-四唑-5-基)_吡咯烷羧酸叔丁基酯(500毫克，2. 1毫摩爾) 溶于丙酮(20毫升)中。相繼添加K2C03 (579毫克，4. 2毫摩爾)與Mel (0. 14毫升，2. 19毫 摩爾)。8小時后，過濾粗制反應物，并濃縮濾液。將殘余物通過反相HPLC純化，且產生145 毫克(R)-3_(l-甲基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，為白色固體(首先洗 脫的)與243毫克(R)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，為淡黃 色油狀物。將(R)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷羧酸叔丁基酯溶于CH2C12(3. 5 毫升)中，并以TFA(3. 5毫升)稀釋。18小時后，在真空下濃縮反應物，且產生260毫克 2-甲基-5-(R)_吡咯烷-3-基-2H-四唑三氟乙酸鹽，為褐色油狀物。2-叔丁基-5- (R)-吡咯烷-3-基-2H-四唑三氟乙酸鹽 將(R)-3_(2H-四唑-5-基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(840毫克，3. 51毫摩爾) 溶于CH2C12(20毫升)中，并滴加TFA(4毫升)。將反應物于25°C下攪拌過夜。在真空下 濃縮溶液，得到粗產物。測定混合物含有2-叔丁基-5-(R)_吡咯烷-3-基-2H-四唑與 (R)-5-吡咯烷-3-基-2H-四唑(3 1)，為三氟乙酸鹽。使用混合物沒有進一步純化。(1-氨基甲?；?1-甲基_乙基)_氨基甲酸叔丁基酯 于2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸(1. 00克，4. 92毫摩爾)與三乙胺(686微 升，4. 92毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的經冷卻(-10°C)的溶液內，添加氯甲酸乙基 酯(470微升，4. 92毫摩爾)。將反應混合物攪拌1小時。添加氫氧化銨(1. 20毫升，19. 7 毫摩爾)，并將溶液于室溫下攪拌16小時。然后，將產物經過布氏漏斗過濾，并在真空下干 燥，得到945毫克標題化合物，為白色固體，m/z 203. 3[M+1] +。下列化合物使用如上文所述的相似方法制備(1-氨基甲?；?環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯，m/z 201.2[M+1] +2-氨基-2-甲基_丙酰胺三氟乙酸鹽 于(1-氨基甲?；?1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(945毫克，4. 67毫摩爾) 在二氯甲烷(20毫升)中的溶液內，添加三氟乙酸(10.0毫升，64毫摩爾)。將反應混合物 在室溫攪拌4小時。然后，將反應混合物在真空下濃縮，得到882毫克標題化合物，為白色 固體，分離成 TFA 鹽，m/z 103. 2[M+1] +。
下列化合物使用如上文所述的類似方法制備 1-氨基-環(huán)丙烷羧酸酰胺，m/z 101. 1[M+1] + (R) -2-氨基-硫代丙酰胺鹽酸鹽 于((R) -1-硫代氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁基酯1 (600毫克，2. 94毫摩爾) 在10毫升CH2C12中的懸浮液內，添加HC1的二噁烷溶液(4M，3. 67毫升，14. 7毫摩爾)。在數(shù)分鐘內，反應混合物變成透明，接著形成白色沉淀物。將混濁反應混合物于室溫下攪拌5 小時，然后以25毫升Et20稀釋，并過濾，以Et20洗滌。于高真空下干燥后，得到(R)-2-氨 基-硫代丙酰胺鹽酸鹽，為粘稠白色固體，393毫克(95%)。使用此物質而沒有進一步純 化。'Xia, Z. ；Smith，C. D. J. Org. Chem. 2001，66，3459-3466.1-氨基-環(huán)丙烷硫代羰酸酰胺鹽酸鹽(1-amino-cyclopropanecarbothioicacid 于1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷羧酸(2. 00克，9. 94毫摩爾)、Boc酸酐(2. 82克， 12. 9毫摩爾)、碳酸氫銨(0. 982克，12. 4毫摩爾)在30毫升乙腈中的混合物內，在室溫下 添加吡啶(0. 482毫升，5. 96毫摩爾)。將混濁無色反應混合物于室溫下攪拌16小時，然后 在減壓下濃縮。將殘余物分配于100毫升乙酸乙基酯與30毫升1M HC1之間。將有機相以 30毫升飽和NaHC03溶液與鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到1. 80克 (90% ) (1-氨基甲?；?環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯，為白色固體。于(1-氨基甲酰基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(1.00克，4. 99毫摩爾)在6毫 升THF中的懸浮液內，添加Lawesson試劑(1. 01克，2. 50毫摩爾)。將淡黃色混濁反應混合 物于室溫下攪拌6小時，然后，分配于40毫升乙酸乙基酯與15毫升0.5M NaOH溶液之間。 將有機相以各15毫升的水與鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，并在真空下濃縮。將粗產物通 過硅膠快速色譜純化，以20-60% EtOAc/己烷洗脫，得到864毫克(80% ) (1_硫代氨基甲 ?；鵢環(huán)丙基)“氨基甲酸叔丁基酯，為白色固體。于(1-硫代氨基甲酰基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(864毫克，3. 99毫摩爾) 在15毫升CH2C12中的懸浮液內，添加HC1的二噁烷溶液(4M，5. 00毫升，20. 0毫摩爾)。在 數(shù)分鐘內，反應混合物變成透明，接著形成白色沉淀物。將混濁反應混合物于室溫下攪拌5 小時，然后以40毫升Et20稀釋，并過濾，以Et20洗滌。于高真空下干燥后，得到1-氨基-環(huán) 丙烷硫代羰酸酰胺鹽酸鹽，為灰白色固體，597毫克(98%)。使用此物質而沒有進一步純 化。1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)_環(huán)丙基胺 于6-甲氧基-吡啶-2-羧酸酰胺(300毫克，1. 97毫摩爾)在THF(3毫升)中的 冰冷溶液內，添加三乙胺(1. 25毫升，8. 68毫摩爾)，并滴加TFAA (0. 61毫升，4. 34毫摩爾)。 將反應混合物溫熱至室溫，并攪拌過夜。在真空下濃縮揮發(fā)性物質，并將液體殘余物滴加至 經劇烈攪拌、冰冷的PH7磷酸鹽緩沖溶液(5毫升)中。再攪拌15分鐘后，過濾淺黃色的 固體，并風干1小時，得到250毫克(95% )6-甲氧基-吡啶-2-甲腈，為淡黃色固體，m/z 135. 4[M+1]+。于6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(1. 50克，11. 2毫摩爾)在THF(75毫升)中的溶液 內，在室溫下添加Ti (OiPr) 4 (7. 21毫升，24. 6毫摩爾)。滴加EtMgBr (14. 9毫升，44. 7毫摩 爾)，且透明褐色溶液變成不均勻。將反應混合物在室溫攪拌1小時。用水(10毫升)稀釋 反應物，以Et0Ac(3x25毫升)萃取，并用MgS04干燥。在過濾后，在真空下移除溶劑。將殘 余物通過反相HPLC純化，得到380毫克(22% ) 1_(6_甲氧基-吡啶-2-基)_環(huán)丙基胺， m/z 166. 3[M+1]+。下列化合物使用如上文所述類似的方法制備1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基胺(33% )，m/z 165. 4[M+1] +1-1，3，4-噻二唑-2-基-環(huán)丙基胺氫溴酸鹽 于1-苯甲酰基氨基-環(huán)丙烷羧酸(5.0克，21. 3毫摩爾)在DMF (5毫升)中的溶 液內，添加Et3N(2. 94毫升，21.3毫摩爾)與HATU (8. 08克，21. 3毫摩爾)。將反應混合物攪 拌10分鐘，然后添加胼羧酸叔丁基酯(2. 81克，21. 3毫摩爾)。將反應物在室溫攪拌過夜。 用水稀釋混合物，并以EtOAc (3x50毫升)萃取。將合并的萃取液用飽和NaHC03、2N HC1、 鹽水洗滌，且用MgS04干燥。過濾混合物，在真空下濃縮，并通過硅膠色譜純化(25-100% EtOAc在己烷中)，得到N' -(1-芐氧基-羰基氨基-環(huán)丙基)_胼羧酸叔丁基酯(6.2克， 17. 7毫摩爾)，為白色固體，m/z 250. 6[M-101] +。于N' -(1-芐氧羰基氨基_環(huán)丙基)_胼羧酸叔丁基酯(2.0克，5. 72毫摩爾)在 甲苯(20毫升)中的溶液內，添加Lawesson試劑(2.31克，5. 72毫摩爾)，并將反應混合物 在90°C加熱12小時。將反應物冷卻至室溫，并用2N NaOH稀釋。將混合物以EtOAc (3x100 毫升)萃取，并將合并的萃取液用水、鹽水洗滌，并用MgS04干燥。過濾混合物，在真空下濃 縮，并通過硅膠色譜純化(12-100% EtOAc在己烷中)，得到N' -(1-芐氧基硫代羰基-氨 基-環(huán)丙基)-胼羧酸叔丁基酯(0. 8克，2. 19毫摩爾)，為白色固體，m/z 310. 6 [M_57] +。
將N' -(1-芐氧基硫代羰基氨基_環(huán)丙基)_胼羧酸叔丁基酯(0.25克，0.684毫 摩爾)溶于4N HC1的二噁烷溶液(4毫升)內，并將反應物在室溫攪拌過夜。以Et20研磨混 合物，并通過過濾收集所形成的沉淀物。將沉淀物以Et20洗滌，得到(1-胼基環(huán)丙基)_硫 代氨基甲酸0-芐基酯鹽酸鹽(0. 15克，0.48毫摩爾)，為白色固體，m/z 266.5[M+H] +。于(1-胼基環(huán)丙基)_硫代氨基甲酸0-芐基酯鹽酸鹽(0.3克，0.99毫摩爾)的懸 浮液中，添加氯代磷酸二乙酯(0. 14毫升，0. 99毫摩爾)與Et3N(0. 14毫升，0. 99毫摩爾)。 將反應物在室溫攪拌2小時，然后以MeOH稀釋。接著，將粗制反應混合物通過反相HPLC 直接純化，得到(1-1，3，4_噻二唑-2-基-環(huán)丙基)-氨基甲酸芐基酯(0. 24克，0.87毫摩 爾)，為透明油狀物，m/z 276. 3[M+H]+。將(1-1，3，4-噻二唑-2-基-環(huán)丙基)_氨基甲酸芐基酯(0.2克，0.73毫摩爾) 溶于乙酸中的48% HBr (5毫升)內，并將其攪拌30分鐘。然后添加Et20，且傾析出大部分 液體。將其余殘余物在減壓下濃縮，得到1，3，4_噻二唑-2-基-環(huán)丙基胺氫溴酸鹽(0. 12 克，0. 54毫摩爾)，為橙色膠狀物，m/z 142. 4[M+H] +。 N-羥基-嗎啉-4-甲脒 將羥胺(4. 0毫升，65毫摩爾)與嗎啉_4_甲腈(5. 00克，44. 6毫摩爾)的混合物 在80°C加熱24小時。冷卻至室溫后，將反應混合物以MeOH與Et20稀釋，然后，將其在室溫 下靜置2天。通過過濾收集所形成的沉淀物，得到9. 02克所需產物，為白色固體。3，N-二羥基-丁脒 于3-羥基丁腈(1.00克，11. 8毫摩爾)%K2C03(3. 25克，23. 5毫摩爾)在15毫 升乙醇中的漿液內，添加羥胺鹽酸鹽(1. 63克，23. 5毫摩爾)。將反應混合物于回流下攪拌 20小時，然后冷卻至室溫，并過濾，以40毫升EtOH洗滌。將濾液濃縮成油狀白色固體，將 其以30毫升EtOH處理。過濾沉淀物，以30毫升乙醇洗滌，并將濾液濃縮成黃色油性固體。 將粗產物以30毫升10% MeOH/ 二氯甲烷研磨，及過濾，以10毫升10% MeOH/ 二氯甲烷洗 滌。濃縮濾液，得到1. 32克產物，為淡黃色油狀物。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備3，N- 二羥基-丙脒、N-羥基-丙 脒、3，3，3-三氟-N-羥基-丙脒、N-羥基-二甲胺-1-甲脒、[1-(N-羥基-脒基)-環(huán)丙 基]“氨基甲酸叔丁基酯；(1-氰基_環(huán)丙基)“氨基甲酸叔丁基酯根據(jù)文獻方法(Demko， Z. P. ；Sharpless, K. B. Org. Lett. 2002，4，2525)，從 1-叔丁氧羰基氨基 _ 環(huán)丙烷羧酸制備。1-(3_甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)_環(huán)丙基胺鹽酸鹽 于N-boc-氨基-環(huán)丙烷羧酸(1.01克，5. 00毫摩爾)在2毫升DMF中的溶液內，添 加羰基二咪唑(0.812克，5. 01毫摩爾)。將此反應混合物于室溫下攪拌6小時。添加N-羥 基-乙脒(0. 374克，5. 05毫摩爾)。將此反應混合物于室溫下攪拌2小時，然后在100°C 加熱16小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用水稀釋。通過過濾收集所形成的沉淀物，以 乙腈與水洗滌，風干，得到[1-(3_甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁 基酯，為1.05克白色固體，m/z 240[M+1]+。將[1_ (3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-環(huán)丙 基]-氨基甲酸叔丁基酯(80毫克，0. 33毫摩爾)溶于HC1的1，4_ 二噁烷溶液(4. 0M, 1. 0 毫升，4.0毫摩爾)內。在室溫下靜置1小時后，通過氮氣流移除溶劑。分離標題化合物，且 使用而沒有進一步純化。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備
-(3-嗎啉-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽； -(3-環(huán)丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽； -(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽； _ (3- 二氟甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽 -(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽； -[5- (1-氨基-環(huán)丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-丙-2-醇鹽酸鹽 于N-boc-氨基-環(huán)丙烷羧酸(500毫克，2. 49毫摩爾)在2毫升DMF中的溶液內， 在0°c下添加羰基二咪唑(403毫克，2. 49毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，并 添加在2毫升DMF中作成溶液的3，N- 二羥基-丁脒(480毫克，4. 06毫摩爾)。將淡黃色 輕微混濁反應混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后在100°C加熱15小時。冷卻至室溫后，以 15毫升水稀釋反應混合物，并用50毫升乙酸乙基酯萃取。將有機物以2x15毫升水與15毫 升鹽水洗滌，用妝2304干燥，過濾，并濃縮。將粗產物通過硅膠快速色譜純化(0-8%Me0H/ CH2C12)，得到242毫克(34 % ){1- [3- (2-羥基-丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-環(huán)丙基}-氨 基甲酸叔丁基酯，為淡黃色油狀物。在室溫下，于{1-[3-(2_羥基-丙基)-1，2，4_噁二唑-5-基]-環(huán)丙基}_氨基甲 酸叔丁基酯(242毫克，0. 854毫摩爾)在5毫升二氯甲烷中的溶液內，添加HC1的二噁烷溶 液(1.07毫升，4M，4. 27毫摩爾)。在幾分鐘后，形成白色沉淀物。將混濁反應混合物于室 溫下攪拌17小時，然后在真空下濃縮。將殘余物溶于10%Me0H/CH2Cl2中，并濃縮(2x)，得 到217毫克產物，為橙色油。
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下列化合物使用如上文所述的類似方法制備[5-(1_氨基-環(huán)丙基)-1,2,4-噁 二唑-3-基]-二甲基-胺鹽酸鹽、2-[5- (1-氨基-環(huán)丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-乙 醇鹽酸鹽、1-[3- (2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-環(huán)丙基胺鹽酸鹽、1_ (3-乙 基-1，2，4-噁二唑-5-基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽、1-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-環(huán) 丙基胺鹽酸鹽、1-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽、1-(5-異丙基-1，2， 4-噁二唑-3-基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽、1-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-環(huán)丙基胺鹽 酸鹽。6-(1-氨基-環(huán)丙基)_吡啶-3-基胺 于5-氨基-2-氰基吡啶(1. 0克，8. 06毫摩爾)在無水THF(50毫升)中的溶液 內，添加異丙醇鈦(IV) (5. 2毫升，17. 7毫摩爾)。然后滴加EtMgBr(3. 0M，在Et20中，10. 7 毫升，32. 2毫摩爾)。將反應混合物攪拌23小時，接著用水(100毫升)與IN HC1 (5毫升) 稀釋，并攪拌5分鐘。過濾混合物，并將濾液在真空下濃縮，得到6- (1-氨基-環(huán)丙基)-吡 啶-3-基胺，為褐色油(10克)，使用而沒有進一步純化。下列化合物使用類似上文所述的方法制備[6-(1-氨基-環(huán)丙基)_吡啶-3-基]-二甲基-胺、1-(1_甲基-1H-咪 唑-4-基)-環(huán)丙基胺、1-(2_甲基-噻唑-4-基)-環(huán)丙基胺，m/z 155. 5[M+1]+、1-噁 唑-4-基-環(huán)丙基胺，m/z 125. 5[M+l]+、l-(5-三氟甲基-吡啶_2_基)-環(huán)丙基胺、 1- (4-碘-吡啶-2-基)-環(huán)丙基胺、1- (5-碘-吡啶-2-基)-環(huán)丙基胺；5-碘-吡啶-2-甲腈 在5升燒瓶中，于TsOH H20(287克，1. 51摩爾)在2升CH3CN中的溶液內，添加 5-氨基-吡啶-2-甲腈(60克，504毫摩爾)。將所形成的懸浮液冷卻至5°C。以少量分次 慢慢添加NaN02(69 . 5克，1. 01摩爾)與KI (209克，1. 30摩爾)在300毫升水中的溶液。在 添加期間發(fā)現(xiàn)氣體劇烈放出和起泡。將所形成的褐色/黑色混合物攪拌10分鐘，然后溫熱 至室溫，并攪拌4小時。將反應物用水與NaHC03溶液(飽和)稀釋，直到達成PH9-10為止。 添加硫代硫酸鈉溶液(飽和，800毫升)，直到溶液顏色從深紅色改變成淡橙色為止，并將溶 液攪拌30分鐘。以EtOAc稀釋溶液，以將固體溶解。分離各層，并以EtOAc萃取水層。將合 并的有機物以飽和NaHC03溶液(2x)與鹽水(lx)洗滌，用MgS04干燥，并在真空下濃縮。將 殘余物溶于CH2C12中，并將橙色懸浮液于室溫下攪拌，以使大粒子破碎。過濾混合物，并將濾液濃縮，得到84克5-碘-吡啶-2-甲腈(73%)，為橙色油狀物。產物被分離為94 6 混合物，具有來自產物腈的水解的相應羧酸。環(huán)丙烷羧酸[6- (1-氨基_環(huán)丙基)-吡啶-3-基]-酰胺二鹽酸鹽 將1-(5-碘-吡啶-2-基)-環(huán)丙基胺(1. 0克，3. 9毫摩爾)、Boc20 (839毫克，3. 9 毫摩爾)及三乙胺(0.5毫升，3. 9毫摩爾)在THF(20毫升)中合并，并將其在室溫攪拌3 小時。用水稀釋混合物，并以Et0Ac(3X100毫升)萃取。將合并的萃取液用水、鹽水洗滌， 且用MgS04干燥，濃縮，得到1. 45克[1- (5-碘-吡啶-2-基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基 酯，為黃色固體，m/z = 361.6[M+1] +。將0.20克(0.56毫摩爾)[1_(5-碘-吡啶-2-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基 酯、22毫克(0. 12毫摩爾)CuI、0. 035毫升(0. 22毫摩爾)1，2-反式-二(甲氨基)環(huán)己烷、 0.090毫克(1.1毫摩爾)環(huán)丙烷羧酰胺及0. 24毫克(1. 1毫摩爾)1(3 04在1毫升1，4_ 二 噁烷中的混合物，于N2氣氛及110°C加熱過夜。將混合物冷卻，以10毫升EtOAc稀釋，并以 NH4Cl/NH40H(pH8)水溶液，接著以NH4C1水溶液洗滌。有機層用Na2S04干燥，過濾，并濃縮。 殘余物以乙腈研磨，得到98毫克(56 % ){1- [5-(環(huán)丙烷羰基-氨基)_吡啶-2-基]-環(huán)丙 基} _氨基甲酸叔丁基酯，為灰白色粉末。標題化合物的合成通過1-[5-(1_氨基-環(huán)丙基)-1，2，4_噁二 唑-3-基]-丙-2-醇鹽酸鹽的合成中所使用的HC1脫保護方法完成。[6- (1-氨基-環(huán)丙基)-吡啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-芐基)_胺 于6-[雙-(4-甲氧基-芐基)_氨基]-吡啶-2-甲腈(1.83克，5. 09毫摩爾)在 無水THF(64毫升)中的溶液內，一次性慢慢添加Ti (0i-Pr)4(l. 79毫升，6. 11毫摩爾)，接 著為EtMgBr (3. 0M的THF溶液，4. 07毫升，12. 2毫摩爾)，持續(xù)5分鐘。將反應物在室溫攪拌 過夜。添加另外的Ti(0i-Pr)4(0. 5毫升，1.7毫摩爾)與EtMgBr (1.2毫升，3. 60毫摩爾)，并持續(xù)攪拌2小時。添加另外的Ti (0i-Pr)4(l. 8毫升，6. 1毫摩爾)與EtMgBr(3M，4. 1毫 升，12毫摩爾)，且持續(xù)攪拌3小時。將水(12毫升)添加至反應混合物中，造成沉淀物的 形成。將混合物經過硅藻土墊過濾，并在真空下濃縮濾液，得到橙色/紅色油狀物。將濃縮 物再溶于CH2C12中，得到白色固體的沉淀。過濾后，在真空下濃縮濾液，并通過反復硅膠快 速色譜純化(1 — 10% MeOH/CH2Cl2)，得到381毫克標題化合物，為淡橙色粘稠油狀物，m/z 391. 08[M+2]+。(6-溴-吡啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)_胺: 于6-溴-吡啶-2-基胺(1.00克，5. 78毫摩爾)的溶液中，在氮氣氛及室溫下，一 次添加4-甲氧基芐基氯化物(1.96毫升，14. 5毫摩爾)。于此混合物中，一次添加NaH(在 礦油中的60%懸浮液，694毫克，17. 3毫摩爾)。將反應物攪拌2小時，然后分配于NaHC03 水溶液與CH2C12之間。分離各層，并進一步以CH2C12萃取水層。將合并的有機層用MgS04 干燥，并在真空下濃縮，得到淡黃色油狀物。將此油狀物通過硅膠快速色譜純化(1 — 15% EtOAc/己烷)，得到2. 55克標題化合物，為無色油狀物，m/z 413. 9[M+H] +。6-[雙-(4-甲氧基-芐基)_氨基]-吡啶-2-甲腈 于小玻璃瓶中，將聚苯乙烯承載的三苯基膦(250毫克，0.544毫摩爾)與 Pd(0Ac)2(57毫克，0. 25毫摩爾)伴隨著DMF (5. 5毫升)一起合并。以氬氣沖洗小玻璃瓶，并 固定隔片。將此懸浮液在室溫攪拌1小時。然后添加固體Zn(CN)2(426毫克，3. 63毫摩爾) 與(6-溴-吡啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-芐基)_胺(1.50克，3. 63毫摩爾)在DMF(5.5 毫升)中的溶液。以氬氣沖洗小玻璃瓶，密封，且在微波中，于140°C加熱30分鐘。過濾反應 混合物，并在真空下移除揮發(fā)性物質。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(10 —50% EtOAc/ 己烷)，得到標題化合物，為無色油狀物，m/z 361. 0[M+2]+。5- 二甲基氨基_吡啶-2-甲腈 于5-氨基-2-氰基吡啶(15克，121毫摩爾)在無水1，4_ 二噁烷(200毫升)中 的溶液內，在0°c下添加NaH(9. 162克，362. 6毫摩爾)。將此反應混合物在0°C下攪拌5分 鐘，然后在室溫下30分鐘。慢慢添加Mel (53. 3毫升，846毫摩爾)，并將所形成的反應混合 物于室溫下攪拌10分鐘。將冷凝器加在反應燒瓶上，并將反應混合物加熱至80°C。將反應 混合物在該溫度下攪拌30分鐘，接著冷卻至室溫。冷卻至0°C后，通過慢慢添加Me0H(100 毫升)將反應終止。然后，將反應混合物慢慢溫熱至室溫，及經過硅膠墊片過濾。在真空下 濃縮濾液，并將所形成的粗產物通過硅膠快速色譜純化，使用l_5%Me0H/CH2Cldt為梯度 液，得到6. 5克5- 二甲基氨基-吡啶-2-甲腈，為褐色固體。1-甲基-1H-咪唑-4-甲腈 于微波管中，添加DMA (12毫升)中的4_碘甲基_1H_咪唑(2. 00克，9. 62毫 摩爾)與CuCN(1.03克，11.5毫摩爾)。將反應混合物在微波反應器中，于180°C加熱45分 鐘。在真空下濃縮反應混合物。將殘余物懸浮于EtOAc/飽和NH4C1/NH40H (將NH40H添加至 飽和NH4C1中，至PH = 9)中，并攪拌30分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以無水Na2S04干 燥，過濾，并濃縮，得到580毫克標題化合物，為淡褐色固體。[1-(4H_[1，2，4]三唑-3-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯 于小玻璃瓶中，添加DMF(10毫升)中的Cbz-1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸(1.00克， 4. 25毫摩爾)，接著添加DIPEA(137克，10. 6毫摩爾)與HATU(1. 80克，4. 73毫摩爾)。將 反應混合物在室溫攪拌15分鐘，然后添加NH40H(4毫升)。將反應混合物在室溫攪拌3小 時。在真空下濃縮反應混合物。將黃色固體殘余物溶于Et0Ac/H20中。分離有機相，用水、 鹽水洗滌，以無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，并在高真空下干燥，得到935毫克(1_氨基甲酰基-環(huán)丙基)-氨基甲酸芐基酯，為淡黃色固體，m/z 235. 8 [M+1] +。于圓底燒瓶中，添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(15毫升)中的(1-氨基 甲酰基_環(huán)丙基)_氨基甲酸芐基酯(935毫克，4毫摩爾)。將反應混合物在100°C下攪 拌1小時。在真空下濃縮溶劑。將殘余物溶于EtOAc/飽和NaHCO3中。分離有機相，以鹽 水洗滌，以無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并在高真空下干燥，得到1. 11克(1- {[1- 二甲基 氨基-亞甲-(E)-基]-氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-氨基甲酸芐基酯，為淡褐色油狀物，m/z 290. 9[M+1]+。于(1-{[1_ 二甲基氨基-亞甲-(E)-基]-氨基甲?；鶀_環(huán)丙基)_氨基甲酸芐基 酯(1. 11克，3. 83毫摩爾)在Ac0H(6毫升)中的溶液內，添加胼二鹽酸鹽(803毫克，7. 65 毫摩爾)。將反應混合物在90°C下攪拌1.5小時。將反應混合物倒入EtOAc/水中。分離 有機相，用水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，以無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并在高真空下干燥， 得到677毫克[1-(4H-[1，2，4]三唑_3_基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯，為灰白色固體， m/z 259. 6[M+1]+。1-(4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-環(huán)丙基胺 于[1-(4H_[1，2，4]三唑_3_基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯(60毫克，0.23毫摩 爾)在MeOH (5毫升)中的溶液內，添加10 % Pd/C (60毫克)。將反應混合物在H2氣氛(氣 球)下攪拌1.5小時。將反應混合物經過硅藻土過濾。在真空下濃縮溶劑，并在高真空下 干燥，得到28毫克標題化合物，m/z 125. 5 [M+1] +。[2- (1-氨基_環(huán)丙基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯 于(2-氰基-吡啶-4-基甲基)_氨基甲酸叔丁基酯(1.2克，5.1毫摩爾)在 THF(100毫升)中的溶液內，添加乙基溴化鎂(3M，3. 3毫升，10毫摩爾)與異丙醇鈦(2.3 毫升，7. 7毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。添加水(5毫升)，并濾出所形成的 固體。濃縮有機物，然后，通過硅膠快速色譜，使用5-10%Me0H/CH2Cl2純化，得到[2_(1_氨 基-環(huán)丙基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯，為固體，m/z 264. 4 [M+1] +。下列化合物通過類似上文所述的方法制備1-(2_異丙基噁唑-4-基)環(huán)丙基胺；1-(2_環(huán)丙基噁唑-4-基)環(huán)丙基胺； 1-(5-甲基異噁唑-3-基)環(huán)丙基胺；1-(5_甲基吡啶-2-基)環(huán)丙基胺；[6-(1_氨基環(huán) 丙基)吡啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯；1-(5_ 二甲基氨基甲基吡啶-2-基)環(huán)丙基 胺；1-[5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基甲基)吡啶-2-基]環(huán)丙基胺(腈前體根據(jù)文獻方法LecClerc等人J. Het. Chem. 1993，30，631合成)；1_[4_(叔丁基_ 二甲基-硅烷基氧基甲 基)_吡啶-2-基]-環(huán)丙基胺(腈前體根據(jù)文獻方法=LecClerc等人J. Het. Chem. 1993， 30，631合成)；1- (5-溴-吡啶-2-基)-環(huán)丙基胺；1-(4-碘-吡啶-2-基)-環(huán)丙基胺； [6-(1_氨基-環(huán)丙基)_吡啶-3-基]-二甲基-胺；1-(2_甲基-噻唑-4-基)-環(huán)丙基 胺 1_[1，8] 二氮雜萘-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽 將Boc-I-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸(25. 0 克，124. 2 毫摩爾)、HATU(56. 7 克，149. 1 毫 摩爾)及N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽(13. 3克，136. 7毫摩爾)在DMF (200毫升)中合并。于 此溶液中，添加二異丙基乙胺(108. 2毫升，621. 3毫摩爾)。將反應物攪拌2小時，以EtOAc 稀釋，并倒入IN NaOH中。分離水相，并用EtOAc再萃取兩次。合并有機層，并以鹽水洗滌， 干燥(Na2SO4),傾析，并在真空下濃縮。將所形成的固體通過SiO2快速色譜純化(10-50% EtOAc-己烷)，得到所需的Weinreb酰胺，為白色固體(30. 4克，81% )。于Weinreb酰胺(24. 6克，100. 7毫摩爾)在THF(300毫升)中的溶液內，在0°C 下，慢慢添加甲基溴化鎂在乙醚中的3. OM溶液(100. 7毫升，302. 1毫摩爾)。將反應物慢 慢溫熱至25°C，并攪拌24小時，接著通過添加飽和NH4Cl水溶液(100毫升)將反應終止。 添加EtOAc (200毫升)，且分離各層。以EtOAc再萃取水相兩次。合并有機層，以鹽水洗滌， 干燥(Na2SO4),傾析，并濃縮，得到固體。將固體通過SiCV決速色譜純化(10-50% EtOAc-庚 烷)，得到所需的酮，為白色固體(11. 0克，55% )。將剛磨碎的NaOH(l. 98克，49. 5毫摩爾)溶于無水EtOH(250毫升)中。于此溶 液中，同時添加在EtOH(250毫升)中作為溶液的酮(4. 2克，21. 1毫摩爾)與2-氨基吡 啶-3-甲醛(2. 57克，21. 1毫摩爾)。將反應物攪拌72小時，并在真空下移除揮發(fā)性物質。 于所形成的粗制固體中，添加CH2Cl2 (50毫升)，且過濾此懸浮液。將濾液吸附至SiO2上，并 通過SiO2快速色譜純化(20-75% EtOAc-己烷，接著為2-10% MeOH-CH2Cl2)，得到所需的 Boc-保護的1，8-二氮雜萘，為白色固體(5. 50克，91%)。將Boc-保護的1_[1，8] 二氮雜萘_2_基-環(huán)丙基胺(5. 50克，19. 3毫摩爾)溶 于1，4_ 二噁烷(30毫升)中，并于此溶液中，添加4N HCl的二噁烷溶液(70毫升，280毫摩 爾)。將溶液攪拌2小時。形成沉淀物(ppt)，并在真空下移除揮發(fā)性物質，得到1-[1，8] 二氮雜萘-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽，為灰白色固體(4. 92克，99% )。下列胺二鹽酸鹽通過類似關于1_[1，8] 二氮雜萘-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽所述 的方法，通過使用適宜的氨基_甲醛物質制備
1-(1_喹唑-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽1-[1，7] 二氮雜萘-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽1-[1，6] 二氮雜萘-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽1-[1，5] 二氮雜萘-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽1-(1-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽 將Boc-I-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸(1.00克，4. 97毫摩爾)溶于1，2-DME (5. 0毫升) 中，并冷卻至-15°C。于此溶液中，添加N-甲基嗎啉(0.552毫升，5. 02毫摩爾)，接著添加 氯甲酸異丁酯(0.651毫升，5. 02毫摩爾)。將溶液攪拌5分鐘，然后，通過真空過濾移除已 沉淀的N-甲基嗎啉鹽酸鹽，以2x5毫升1，2-DME洗滌，并將洗液與濾液一起。將此異丁基 混合酐的溶液保持在惰性氣氛下，且直接使用。于異丁基混合酐(1. 50克，4. 98毫摩爾)在1，2_DME(15毫升)中的溶液內，添加 2-氨基-3-吡啶甲醛(0. 669克，5. 48毫摩爾)，并將反應物在微波反應器中加熱至140°C， 持續(xù)2小時，接著，在10(TC下另外熱處理18小時。將反應物冷卻至25°C，并在真空下移除 揮發(fā)性物質，得到黃色油狀物。將粗制油狀物通過SiO2快速色譜純化(25-100% EtOAc-己 烷)，得到所需的吡啶酰胺_醛，為褐色固體(0. 601克，40% )。將氨(1.00毫升)凝集于已浸沒在隊(液體)中的容器內。于此冷液氨中，添加吡 啶酰胺_醛(601毫克，1. 97毫摩爾)在無水Et0H(10毫升)中的溶液。將反應容器密封， 并加熱至80°C，保持18小時。將容器冷卻至25°C，并在真空下移除揮發(fā)性物質。將所形成 的粗制殘余物通過SiO2快速色譜純化(25-100 % EtOAc-己烷)，得到Boc-保護的1- (1-吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺，為褐色固體(0. 263克，47%)。將Boc-保護的1-(1-吡啶并[2，3-d]嘧啶_2_基-環(huán)丙基胺(0. 263克，0. 920毫 摩爾)溶于1，4_ 二噁烷(0. 5毫升)中，并于此溶液中，添加4N HCl的二噁烷溶液(4. 00 毫升，17. 4毫摩爾)。將溶液攪拌2小時。形成沉淀物，并在真空下移除揮發(fā)性物質，得到 1-(1-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽，為白色固體(0. 063克，27%)。下列胺二鹽酸鹽通過類似關于1-(1-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽 酸鹽所述的方法，通過采用適宜的氨基羧醛物質制備
1-(1_喹啉-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽1- [1- (6-氯-喹唑啉-2-基)_環(huán)丙基胺二鹽酸鹽1-1，6-二氮雜萘-2-基-環(huán)丙基胺1- (1-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-環(huán)丙基胺鹽酸鹽 將Boc-I-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸(5.0克，24. 9毫摩爾)溶于1，2_DME (25毫升)中， 并冷卻至-15°C。于此溶液中，添加N-甲基嗎啉(2. 76毫升，25. 1毫摩爾)，接著添加氯甲 酸異丁酯(3. 26毫升，25. 1毫摩爾)。將溶液攪拌5分鐘。然后通過真空過濾移除沉淀的 NMM鹽酸鹽，以2x5毫升DME洗滌，且在燒瓶中，將洗液與濾液合并，及在冰鹽浴中冷卻。將 硼氫化鈉水溶液(4.01克，37.5毫摩爾，10毫升H2O)迅速地添加至燒瓶中。氣體劇烈放出， 并將反應物再攪拌10分鐘，接著通過添加水將反應終止。然后，將反應物以EtOAc稀釋，及 分離水相，并以EtOAc再萃取兩次。合并有機層，干燥(Na2SO4),傾析，并濃縮，得到所需的 醇，使用而沒有進一步純化(3. 61克，78% )。于草酰氯(2. 01毫升，23. 1毫摩爾)在CH2Cl2 (50毫升)中的溶液內，在_55°C下， 滴加DMSO (1. 64毫升，23. 1毫摩爾)在CH2Cl2(IC)毫升)中的溶液。在添加完成時，將反應 物攪拌5分鐘，然后添加在CH2Cl2 (10毫升)中作為溶液的Boc-保護的氨基醇(3.6克，19.2 毫摩爾)，并持續(xù)攪拌15分鐘。添加三乙胺(13. 9毫升，99. 9毫摩爾)，并將反應物攪拌5 分鐘，然后，將其慢慢溫熱至室溫。1小時后，添加H2O (50毫升)，并將反應物倒入CH2Cl2中。 分離水相，并以CH2Cl2再萃取兩次。合并有機層，并用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，傾析，并濃 縮。將所形成的殘余物通過SiO2快速色譜純化(10-40% EtOAc-己烷)，得到Boc-I-氨基 環(huán)丙烷-1-甲醛，為白色固體(2.5克，70% )。將Boc-I-氨基環(huán)丙烷-1-甲醛(0. 150克，0. 81毫摩爾)與2_氨基_3_羥基吡啶 (0. 094克，0. 85毫摩爾)在無水甲醇(2. 5毫升)中合并。于此溶液中，添加剛活化的3A分 子篩( 25珠)。將反應容器密封，并加熱至45°C，保持18小時。在真空下移除揮發(fā)性物 質，并將所形成的殘余物溶于CH2Cl2 (2. 5毫升)中。于此溶液中，添加DDQ(0.202克，0.89 毫摩爾)，并將反應物攪拌1小時。以飽和NH4Cl水溶液稀釋反應物，及倒入分液漏斗中。添加另外15毫升CH2Cl2。分離水相，并以CH2Cl2再萃取兩次。合并有機層，干燥(Na2SO4)，傾 析，并濃縮。將粗制殘余物吸附至SiO2上，并通過SiO2快速色譜純化(25-75% EtOAc-己 烷)，得到Boc-保護的1-(1_噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基-環(huán)丙基胺，為褐色固體(0. 044 毫克，20% )。將Boc-保護的1-(1_噁唑并[4,5-b]吡啶_2_基-環(huán)丙基胺(0.044克，0. 160毫 摩爾)溶于1，4_ 二噁烷(0. 5毫升)中，并于此溶液中，添加4N HCl的二噁烷溶液(2. 50 毫升，10. 9毫摩爾)。將溶液攪拌2小時。形成沉淀物，并在真空下移除揮發(fā)性物質，得到 1-(1-噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽，為褐色固體(0. 023克，69%)。下列胺二鹽酸鹽通過類似關于1-(1-噁唑并[4，5_b]吡啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽 酸鹽所述的方法，通過采用2-氨基苯酚作為物質，而制備 1- (1-苯并噁唑-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽1-(1H_四唑-5-基)_環(huán)丙基胺 于圓底燒瓶中，添加DMF(4毫升)中的(1_氰基-環(huán)丙基)_氨基甲酸芐基酯(500 毫克，2. 31毫摩爾)，接著添加NaN3 (195毫克，3毫摩爾)與NH4Cl (161毫克，3毫摩爾)。將 反應混合物在110°C下攪拌24小時。在真空下濃縮反應混合物。將殘余物溶于EtOAc/水 中。分離有機層，以鹽水洗滌，于無水Na2SO4下干燥，過濾，并濃縮，得到380毫克[1- (1H-四 唑-5-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯，為灰白色固體，m/z 260. 8[M+1] +。將[1-(1H_四唑-5-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯溶于Me0H(5毫升)中。于 0巴，30°C及1毫升/分鐘下，使用10% Pd/C作為催化劑，將溶液通過H-Cube氫化器。將 洗脫物濃縮，得到48毫克1-(1H-四唑-5-基)-環(huán)丙基胺，為固體產物，m/z 126.5[M+1]+。1-氨基-環(huán)丙烷羧酸(1-噁唑-4-基-環(huán)丙基)-酰胺 于圓底燒瓶中，添加DMF(10毫升)中的Z_l_氨基環(huán)丙烷羧酸(150毫克， 0. 638毫摩爾)，接著添加Hunig氏堿(207毫克，1. 6毫摩爾)與HATU (270毫克，0.71毫摩 爾)。將反應混合物在室溫攪拌15分鐘，然后添加1-噁唑-4-基-環(huán)丙基胺(200毫克， 1.6毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌18小時。在真空下濃縮反應混合物。將殘余物通 于圓底燒瓶中，添加無水THF (12暈升)中的NaH(60%，在礦油中)(200暈克，5. 22 毫摩爾)，接著添加IH-咪唑-4-甲腈(400毫克，4. 3毫摩爾)、SEMCl (1433毫克，8. 6毫 摩爾)。將反應混合物于室溫下攪拌18小時。在真空下濃縮反應混合物。將殘余物溶于 EtOAc/飽和NaHCO3中。分離有機相，用水、鹽水洗滌，以無水Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將 所形成的殘余物通過硅膠快速色譜純化(0-3%Me0H/CH2Cl2)。收集產物級分，并濃縮，得到 355毫克1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-IH-咪唑-4-甲腈，m/z 224. 6[M+1] +。
過制備HPLC純化，得到70毫克[1- (1-噁唑-4-基-環(huán)丙基氨基甲?；?-環(huán)丙基]-氨基 甲酸芐基酯，m/z 343 [M+1] +。將[1-(1_噁唑-4-基-環(huán)丙基氨基甲?；?_環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯(70毫 克，0.21毫摩爾)溶于MeOHdO毫升)中，接著添加10 % Pd/C (35毫克)。將溶液混合物 于H2氣球下攪拌1小時。將反應混合物經過硅藻土過濾。在高真空泵下濃縮溶劑，得到 42毫克1-氨基-環(huán)丙烷羧酸(1-噁唑-4-基-環(huán)丙基)-酰胺，為灰白色固體產物，m/z 208. 8[M+1]+。下列化合物使用類似上文所述的方法，使用適宜起始物質制備4-氨基-4-(l-嘧啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?_哌啶-1-羧酸叔丁基酯1-異丙基-IH-咪唑-4-甲腈 于圓底燒瓶中，添加DMF (9毫升)中的IH-咪唑_4_甲腈(300毫克，3. 22毫摩爾)、 2-溴丙烷(794毫克，6. 44毫摩爾)及K2CO3 (890毫克，6. 44毫摩爾)。將反應混合物于室 溫下攪拌18小時。過濾反應混合物。在真空下濃縮溶劑。將殘余物通過制備HPLC純化， 得到310毫克1-異丙基-IH-咪唑-4-甲腈TFA鹽與71毫克3-異丙基-3Η-咪唑-4-甲 腈TFA鹽區(qū)域-異構體。將1-異丙基-IH-咪唑-4-甲腈TFA鹽溶于EtOAc中，以飽和NaHCO3鹽水洗滌， 于無水Na2SO4下干燥，過濾，并濃縮，得到200毫克1-異丙基-IH-咪唑-4-甲腈，為無色油 狀物，m/z 136. 5 [M+1] +。1-(1H_咪唑-4-基)_環(huán)丙基胺 于圓底燒瓶中，添加THF(10毫升)中的1-(2_三甲基硅烷基-乙氧基甲 基)-IH-咪唑-4-甲腈(310毫克，3. 19毫摩爾)，接著添加Ti (OiPr)4 (0.9毫升，3. 05毫摩 爾)。隨后，慢慢添加EtMgBr (3. 0M，在乙醚中)(1. 85毫升，5. 55毫摩爾)。透明溶液改變成 暗色，且發(fā)現(xiàn)氣體放出。將反應混合物在室溫攪拌0.5小時。將反應混合物用水(10毫升) 添加。經過硅藻土過濾固體沉淀物。將濾餅以THF(10毫升)、Et0Ac(10毫升)洗滌。濃縮 合并的溶劑，得到400毫克1-[1-(2_三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1Η-咪唑-4-基]-環(huán) 丙基胺，m/z 254. 6[M+1] +。于圓底燒瓶中，添加EtOH(20毫升)與3N HCl (15毫升)中的1_[1_(2_三甲基 硅烷基-乙氧基甲基)-IH-咪唑-4-基]-環(huán)丙基胺(400毫克，1.58毫摩爾)。將反應混 合物在90°C下攪拌4小時。在真空下濃縮反應混合物。將殘余物通過制備HPLC，通過以 0. 5%乙腈/水洗脫而純化，得到267毫克1- (1H-咪唑-4-基)-環(huán)丙基胺，為甲酸鹽，m/z 124[M+1]+。l-(5-甲基-4H_[1，2，4]三唑 _3_ 基)-環(huán)丙基胺 于小玻璃瓶中，添加甲苯(8毫升)中的(1-胼基羰基-環(huán)丙基)_氨基甲酸芐基 酯HCl鹽(300毫克，1. 05毫摩爾)、乙酰亞胺酸乙基酯HCl鹽(195毫克，1. 58毫摩爾)及 三乙胺(320毫克，3. 16毫摩爾)。將反應混合物在120°C下攪拌18小時。在真空下濃縮反 應混合物。將殘余物溶于EtOAc/飽和NaHCO3中。分離有機相，以鹽水洗滌，于無水Na2SO4 下干燥，過濾，并濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化，得到57毫克[1-(5_甲基-4H-[1，2， 4]三唑-3-基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯，m/z 273.6[M+1]+。將[l-(5-甲基-4H_[1，2，4]三唑_3_基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯(57毫克， 0. 21毫摩爾)溶于MeOH(5毫升)中，接著添加10% Pd/C(20毫克)。將反應混合物于H2 氣球下攪拌1.5小時。將反應混合物經過硅藻土過濾。在高真空泵下濃縮溶劑，得到30毫 克 1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-環(huán)丙基胺，m/z 139. 6[M+1] +。(⑶-2-氨基-丙酰基氨基)_吡啶-2-基-乙酸甲酯與⑶-2-氨基-N-(2_羥 基-1-吡啶-2-基-乙基)-丙酰胺 于吡啶-2-基-乙酸甲酯(8. 9毫升，0.66毫摩爾)在AcOH(16毫升)中的溶液 內，在0°C下，分次添加亞硝酸鈉水溶液(4. 67克，0.66毫摩爾，在14毫升中)，并攪拌。添 加完成后，在室溫下持續(xù)攪拌40分鐘。添加水(30毫升)，并將混合物再攪拌1小時。將混 合物濃縮，以移除大部分AcOH，并以Na2CO3水溶液堿化至pH 8 9，以EtOAc萃取(3x)。將 合并的有機物用MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。在真空烘箱中干燥，得到羥亞氨基_批 唳-2-基-乙酸甲酯(11.6克，97% )，為灰白色固體，m/z 181.6[M+1]+。將羥亞氨基-吡啶-2-基-乙酸甲酯(2.0克，11. 1毫摩爾)在乙醇(50毫升)中 的溶液置于圓底燒瓶中。將燒瓶在真空下抽氣，并填充Ar2三次。然后一次性添加200毫克 10% Pd/碳。將燒瓶在真空下再一次抽氣，且填充氫氣三次。將反應物在室溫下，于含有H2 的氣球下攪拌16小時。將混合物經過硅藻土墊過濾，及以DCM沖洗三次。將合并的有機物 濃縮，得到氨基_吡啶-2-基_乙酸甲酯(1. 8克)，為黃色油狀物，將其直接使用于下一步 驟，沒有進一步純化，m/z 167. 55[M+1] +。于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(1.54克，8. 12毫摩爾)、氨基-吡啶_2_基-乙 酸甲酯(1.35克，8. 12毫摩爾)及HATU(3. 1克，8. 12毫摩爾)中，添加DMF(20毫升)與 Et3N(2. 26毫升，16. 20毫摩爾)，并將溶液攪拌2小時。將混合物濃縮，以移除大部分DMF。 將所形成的油狀物溶于EtOAc中，用水、0. IN HCl水溶液、IN NaHCO3水溶液、接著鹽水洗滌。 將合并的有機物用MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到((S) -2-叔丁氧羰基氨基_丙 ?；被?_吡啶-2-基-乙酸甲酯(2. 7克，98% )，為黃色油狀物，m/z 338. 61 [M+1] +。于((S)-2_叔丁氧羰基氨基-丙?；被?_吡啶-2-基-乙酸甲酯(337毫克， 1.00毫摩爾)在二噁烷(2毫升)中的溶液內，添加4N HCl的二噁烷溶液(1.00毫升，4. 00 毫摩爾)。將反應物在室溫攪拌1小時。在真空下移除溶劑，得到標題化合物((S)-2-氨 基-丙?；被?_吡啶-2-基-乙酸甲酯(270毫克)，為HCl鹽，m/z 210. 96 [M+1] +。于(⑶-2-叔丁氧羰基氨基_丙?；被?_吡啶-2-基-乙酸甲酯(1. 12克， 3. 32毫摩爾)在15毫升THF中的懸浮液內，滴加LiBH4 (2M，在THF中，1. 66毫升，3. 32毫摩爾)，并將反應物在室溫攪拌16小時。通過水小心地將反應終止，以0. IN HCl水溶液中 和，以EtOAc萃取，以NaHCO3水溶液與鹽水洗滌。用Na2SO4干燥，過濾，并在真空下濃縮，得 到[(S)-l-(2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(770 毫克，77% )，為白色泡沫，m/z310. 60[M+1]+。于[⑶-1- (2-羥基-1-吡啶-2-基_乙基氨基甲?；?_乙基]_氨基甲酸叔丁 基酯(556毫克，1. 79毫摩爾)在二噁烷(1毫升)中的溶液內，添加4N HCl的二噁烷溶液 (2. 24毫升，8. 95毫摩爾)。將反應物在室溫攪拌1小時。在真空下移除溶劑，得到標題化 合物(S)-2-氨基-N-(2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基)-丙酰胺(580毫克)，為HCl鹽。m/ ζ 210. 96[M+1] +1-(4-三氟甲基-IH-咪唑-2-基)-環(huán)丙基胺 將(1-氰基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(2. 44克，13. 40毫摩爾)溶于無水 EtOH(33毫升)中。添加乙醇鈉(21重量％，在EtOH溶液中，10. 70毫升，22. 80毫摩爾)，并 將反應物在室溫及干燥氬氣氛下攪拌1小時。于淡黃色溶液中，添加固體NH4Cl (2. 94克，55 毫摩爾)，接著為MeOH中的7M NH3 (8. 08毫升，56. 60毫摩爾)。將反應物加蓋，并將其攪拌 16小時。過濾混濁懸浮液，使用MeOH沖洗。在真空下濃縮濾液，并將固體殘余物再懸浮于 無水EtOH中。濾出固體，以EtOH沖洗。將濾液濃縮，得到2.91克(1-脒基-環(huán)丙基)-氨 基甲酸叔丁基酯，為淡黃色固體。m/z 200. 48[M+1] +于(1-脒基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(488毫克，2. 45毫摩爾)與1(20)3(676 毫克，4. 90毫摩爾)在MeCN(14毫升)中的懸浮液內，在85 °C下滴加3-溴-1，1，1-三 氟-丙-2-酮(400毫克，2. 09毫摩爾)在MeCN(10毫升)中的溶液，持續(xù)30分鐘。將稀反 應混合物(0. 1N)在85°C下攪拌3小時，然后冷卻至室溫。以EtOAc稀釋，并萃取三次，用 水與鹽水洗滌。用MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。將混合物通過反相制備HPLC純化， 得到32毫克[1- (4-三氟甲基-IH-咪唑-2-基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，為黃色固 體，m/z 292. 42[M+1] +。于[1-(4-三氟甲基-IH-咪唑-2-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(32毫克， 0.11毫摩爾)在DCM(1毫升)中的溶液內，添加TFA(500微升)。將透明溶液于室溫下攪 拌過夜。移除溶劑，并將所形成的物質再懸浮于甲苯(15毫升)中，并濃縮至干，以得到標 題化合物I-(4-三氟甲基-IH-咪唑-2-基)-環(huán)丙基胺，為TFA鹽，m/z 192. 41 [M+1] +。1-(1H_吡咯并[2，3_b]吡啶_6_基)-環(huán)丙基胺1-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_6_基)-丙胺
于IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(500毫克，3. 49毫摩爾)在THF (80毫升) 中之溶液內，滴加異丙醇鈦(IV) (2. 05毫升，6. 98毫摩爾)，接著添加EtMgBr (4. 66毫升， 13. 97毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌3小時。以10毫升H2O使暗色反應混合物終止， 并有效地攪拌30分鐘。將所形成的黃色懸浮液經過硅藻土填充柱過濾，以EtOAc，接著以 10%11勸!1/012(12洗滌硅藻土餅。移除溶劑，并將所形成的褐色油狀物懸浮于甲苯(2x10毫 升)中，以移除殘余水。于蒸發(fā)溶劑后，得到粗制胺產物，為褐色固體。于這些粗制胺類與 DIEA (801微升，4. 60毫摩爾)在DCM(15毫升)中的混合物內，添加Boc2O (810毫克，3. 71 毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌16小時。以DCM稀釋反應物，且用水，接著以鹽水洗滌。 用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到粗產物，將其通過硅膠色譜純化(5%至50% EtOAc在己 烷中)，得到80毫克[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯 (m/z 274. 40[M+1]+)與230毫克[1_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_6_基)-丙基]-氨基甲酸 叔丁基酯 m/z 276. 41 [M+1] +。于[1-(1H_吡咯并[2，3_b]吡啶_6_基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(80毫 克，0.32毫摩爾)在二噁烷(1毫升)中的溶液內，添加4N HCl的二噁烷溶液(500微升， 2. 00毫摩爾)。將反應物在室溫攪拌1小時。移除溶劑，并將所形成的褐色油狀物懸浮于 甲苯(3毫升x2)中。移除溶劑至干，得到79毫克標題化合物1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-6-基)-環(huán)丙基胺，為 HCl 鹽，m/z 174. 40 [M+1] +。于[1-(1H_吡咯并[2，3_b]吡啶_6_基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(230毫 克，0. 84毫摩爾)在二噁烷(2毫升)中的溶液內，添加4N HCl的二噁烷溶液(500微升， 2. 00毫摩爾)。將反應物在室溫攪拌1小時。移除溶劑，并將所形成的褐色油狀物懸浮于 甲苯(3毫升x2)中。移除溶劑至干，得到197毫克標題化合物1-(1H-吡咯并[2，3_b]吡 啶-6-基)-丙胺，為 HCl 鹽，m/z 176. 40 [M+1] +。5-甲基-異噁唑-3-甲腈 于5-甲基-3-異噁唑甲醛(1.00克，9. 00毫摩爾)在DCM(5毫升)中的溶液內， 順序添加吡啶(0. 73毫升，9. 00毫摩爾)與羥胺鹽酸鹽(0. 63克，9. 00毫摩爾)。于室溫下 攪拌12小時后，將反應混合物以二氯甲烷(50毫升)稀釋，并用水(2x50毫升)萃取。將有 機萃液干燥(MgSO4),過濾，及在減壓下濃縮，得到白色固體。獲得粗產物，為順-與反-肟 的混合物，用于下一反應，沒有進一步純化。將5-甲基-異噁唑-3-甲醛肟(0. 89克，7. 07毫摩爾)溶于二噁烷(25毫升) 與無水吡啶(18毫升)中。將溶液冷卻至0°C，然后滴加三氟乙酸酐(1.08毫升，7. 78毫摩 爾)，以致將反應溫度不會上升高于7°C。將反應混合物溫熱至室溫，并攪拌12小時。反應 不完全( 50%轉化率)，因此將混合物冷卻至0°C，且添加另一當量的TFA-酸酐。將混 合物在室溫攪拌12小時，接著添加100毫升二氯甲烷，并以8x35毫升水洗滌。將有機萃液 以鹽水(35毫升)洗滌，干燥(MgSO4),過濾，及在減壓下濃縮，得到5-甲基-異噁唑-3-甲 腈，為黃色固體(514毫克，>90%純)。2-環(huán)丙基噁唑-4-甲腈 將HCl-氣體鼓泡通過環(huán)丙基甲腈(10克，0. 15毫摩爾)在50毫升乙醇中的溶液 15分鐘。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然后在冷藏室中放置24小時。蒸發(fā)溶劑后，得 到產物，為灰白色固體(6. 00克)。于環(huán)丙基乙酰亞胺酸乙基酯鹽酸鹽(6.0克，53毫摩爾)在乙醚(50毫升)中的懸 浮液內，添加無水碳酸鉀(7. 3克，53毫摩爾)。在攪拌5分鐘后，添加氨基乙腈鹽酸鹽(4.9 克，53毫摩爾)在水(40毫升)中的溶液，并將混合物再攪拌90分鐘。用水(100毫升)稀 釋反應物，并用乙醚(2x300毫升)萃取。將合并的有機級分干燥(Na2SO4),過濾，并濃縮， 得到N-氰基甲基-環(huán)丙烷羧酰亞胺酸乙基酯，為液體(4. 54克)。于N-氰基甲基-環(huán)丙烷羧酰亞胺酸乙基酯(4. 54克，14. 9毫摩爾)在THF (10毫 升)中的溶液內，在-10°C下，順序添加叔丁醇鉀(1.67克，14. 9毫摩爾)與甲酸乙基酯(1.2 毫升，14. 9毫摩爾)。于-10°C下攪拌3小時后，將反應混合物在冷藏室中放置過夜，接著以 乙醚稀釋。過濾沉淀的褐色固體，并在真空下干燥。將真空干燥的固體添加至煮沸的乙酸 (45毫升)中，并回流2分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并通過添加IN氫氧化 鈉調節(jié)至PH7。將反應混合物以乙醚(2x1升)萃取。將合并的有機級分干燥(MgSO4)，過 濾，并濃縮。將粗制褐色固體進行色譜(硅膠，0-50% EtOAc在己烷中，檢測KMnO4噴霧，Rf =0. 3，在10% EtOAc/己烷中)，得到2-環(huán)丙基-噁唑-4-甲腈，為無色液體(463毫克)。2-異丙基噁唑-4-甲腈使用相同方法，從異丙基甲腈開始而制備。
(1-氰基-環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁基酯 于1-氨基-環(huán)丙基甲腈.HCl (4. 50克，38. O毫摩爾)在CH2Cl2 (50毫升)中的懸 浮液內，添加DIPEA (20毫升，114. 8毫摩爾)，接著為(Boc) 20 (13. 0克，59. 6毫摩爾)。將 混合物于室溫下攪拌88小時，然后以Et0Ac(300毫升)稀釋。將溶液以HCl (水溶液)(1N， 120毫升)、接著NaHCO3 (飽和水溶液)(100毫升)、然后鹽水(100毫升)洗滌。將有機層 用Na2SO4干燥，并濃縮，得到黃色液體，將其通過快速色譜純化(硅膠，15 — 100% EtOAc/ 己烷)，得到3. 0克標題化合物，為白色結晶固體，m/z 183. 46[M+1]+。(1-脒基-環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁基酯鹽酸鹽 將(1-氰基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(2. 12克，11. 6毫摩爾)溶于無水 EtOH (29毫升)中，并通過注射器一次添加NaOEt (21重量％，在EtOH中，6. 5毫升，17. 5毫 摩爾)。將黃色溶液于室溫下攪拌1小時。添加另外量的NaOEt (21重量％，在EtOH中，2. 2 毫升，2. 9毫摩爾)，并持續(xù)攪拌2小時。于反應物中，添加固體NH4Cl (2. 5克，47毫摩爾)， 接著添加NH3 (7N,在MeOH中，1. 7毫升，12毫摩爾)。將燒瓶密封，并將此懸浮液攪拌88小 時。濾出固體，使用無水EtOH沖洗。將濾液濃縮，及再懸浮于EtOAc (10毫升)中。將此混 合物加熱至回流，保持30分鐘，然后，將其冷卻至室溫。通過過濾收集固體，得到2. 22克標 題化合物，為白色粉末，m/z 200.44[M+1] +。(1-嘧啶-2-基_環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁基酯 于(1-脒基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯鹽酸鹽(3. 62克，15. 4毫摩爾)在無水 Et0H(62毫升)中的溶液內，添加二甲基氨基丙烯醛(3. 6毫升，36毫摩爾)與二甲胺(2M， 在THF中，10毫升，20毫摩爾)。將反應物在70°C加熱18小時。在真空下移除EtOH，并將 殘余物溶于EtOAc (150毫升)中，且用水(3x100毫升)洗滌。有機相用Na2SO4干燥，并濃 縮，得到紅色油狀物。產物使用溫熱己烷(30毫升)從此油狀物結晶，并通過過濾收集淡橙 色固體。將濾液以相同方式再處理另外兩次?？傆?. 23克標題化合物被分離成淡橙色粉 末，m/z236. 40 [M+l] +。1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽 將(1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(1.60克，6. 80毫摩爾)溶于 CH2Cl2 (10毫升)中。通過注射器一次添加HCl溶液(4M的1，4- 二噁烷溶液，17毫升，68毫 摩爾)，且此溶液立即變成混濁。將反應物攪拌3小時。在真空下移除溶劑，得到固體物質， 將其在真空下干燥，得到1. 12克標題化合物，為淡黃色固體，m/z 136. 32[M+1] +。(1-1,2,4-三嗪-3-基-環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁基酯 將(1-氰基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(50毫克，0.27毫摩爾)溶于無水 EtOH(l. 1毫升)中，并通過注射器一次添加NaOEt (21重量％，在EtOH中，0. 22毫升，0. 59毫 摩爾)。將黃色溶液于室溫下攪拌1小時。在真空下移除溶劑，并將殘余物懸浮于CHCl3(4 毫升)與無水胼(0.06毫升，2毫摩爾)中。攪拌3分鐘后，過濾反應物，以移除白色沉淀 物，并將濾液攪拌87小時。于N2氣流下移除溶劑，得到粗制脒型中間體，為白色固體，m/z 215. 60[M+1]+。于粗制中間體在EtOH中的溶液(0.5毫升)內，添加乙二醛(40%，在水中，0. 5毫 升，4毫摩爾)。將混合物攪拌20小時，并于H2氣流下移除溶劑。將殘余物通過快速色譜 (硅膠，50 ^ 80% EtOAc/ 己烷)，然后通過反相 HPLC (20 — 95% MeCN/H20+0. 1 % TFA)純 化，得到9毫克標題化合物，為橙色固體，m/zl81. 38[M-t-Bu] +。1-1,2,4-三嗪-3-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽通過類似關于1-嘧啶_2_基-環(huán)丙基 胺二鹽酸鹽所述的方法獲得，m/z 137. 12[M+1] +。1-吡嗪-2-基-環(huán)丙烷甲腈
毫升，20毫摩爾)溶于無水甲苯(25毫升)中。將溶液冷卻至0°C，并通過注射器慢慢添加雙 (三甲基硅烷基)胺化鉀(1.0M，在THF中，20毫升，20毫摩爾)，持續(xù)5分鐘。將黑色不透 明反應混合物溫熱至室溫，且攪拌4小時。將反應物以H2O (200毫升)與Et0Ac(200毫升) 稀釋，并分離各層。將水層以EtOAc (2x100毫升)反萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥， 過濾，并濃縮，得到黑色油狀物。將此油狀物通過快速色譜純化(硅膠，20 — 60% EtOAc/ 己烷)，得到849毫克標題化合物，為淡黃色油狀物，m/z 146. 17[M+1]+。1-吡嗪-2-基-環(huán)丙烷羧酸
將1-吡嗪-2-基-環(huán)丙烷甲腈(849毫克，5. 85毫摩爾)溶于MeOH(7毫升)中， 并通過注射器一次添加NaOH溶液(20重量％，在水中，2. O毫升，10毫摩爾)。將橙色混合 物加熱至75°C，保持22小時，冷卻至室溫，并用6N HCl酸化至pH2_3。使用MeOH，將混合物 通過硅藻土墊過濾，并濃縮濾液。將殘余物懸浮于EtOAc中，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮， 得到111毫克標題化合物，為橙色固體，m/z 165.28[M+1] +。(1-吡嗪-2-基_環(huán)丙基)-氨基甲酸烯丙基酯
ii.烯丙醇于1-吡嗪-2-基-環(huán)丙烷羧酸(111毫克，0.676毫摩爾)在無水甲苯(1.5毫升) 中的溶液內，添加TEA(0. 11毫升，0. 81毫摩爾)，接著添加二苯基磷?；B氮化物(DPPA， 0. 16毫升，0. 74毫摩爾)。將反應物在室溫攪拌1小時。通過注射器添加烯丙醇(0. 2毫 升)，并將反應物加熱至90°C，保持3小時。于冷卻至室溫后，將反應物用水(6毫升)與 EtOAc(4毫升)稀釋。分離各層，并用EtOAc (3x 4毫升)萃取水層。將合并的有機層用 Na2SO4干燥，并濃縮，得到黑色殘余物，將其通過快速色譜純化(硅膠，40 — 50% EtOAc/己 烷)，得到67毫克標題化合物，為淡橙色油狀物，m/z 220. 52[M+1]+。1-吡嗪-2-基-環(huán)丙基胺 于(1-吡嗪-2-基-環(huán)丙基)_氨基甲酸烯丙基酯(67毫克，0.31毫摩爾)與嗎 啉(0. 31毫升，3.1毫摩爾)在THF (3毫升)中的溶液內，添加Pd (PPh3) 4 (27毫克，0. 02毫 摩爾)，并將黃色混合物在50°C下攪拌3小時。于N2氣流下移除溶劑，并將殘余物通過 快速色譜純化(硅膠，4 — 7% MeOH/CH2Cl2)，得到6毫克標題化合物，為橙色油狀物，m/z 136. 04[M+1]+。(1-呋喃-2-基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯
于室溫下，將Ti(0-i-Pr)4(97.4毫升，322毫摩爾)添加至2-呋喃甲腈(25克，
269毫摩爾)在無水Et20(150毫升)中的溶液內。通過加樣漏斗滴加乙基溴化鎂(3M，在 Et2O中，215毫升，645毫摩爾)，持續(xù)1. 5小時。將反應物攪拌2小時，然后，通過加樣漏斗 慢慢添加BF3乙醚合物(52毫升，403毫摩爾)，持續(xù)20分鐘。將反應物冷卻0°C，并添加水(250毫升)。將所形成的混合物經過硅藻土墊過濾，以CH2Cl2沖洗，并在真空下濃縮濾液， 得到紅色液體。于所形成的油在THF中的溶液(150毫升)內，添加TEA (75毫升，537毫摩 爾)，接著添加Boc2O(41. 0克，188毫摩爾)，并將混合物攪拌20小時。在真空下濃縮反應 混合物，并用HCl水溶液(1N，1升)稀釋。將其以EtOAc (1x1. 5升)萃取。以飽和NaHCO3 溶液(1x1升)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮，得到紅色液體。將其通過重復 快速色譜純化(硅膠，0-20% EtOAc/己烷)，得到7. 0克標題化合物，為白色固體，將其最 良好儲存于冷凍庫中，m/z 224. 53[M+1] +。(1-噠嗪-3-基_環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
ii.胼將(1-呋喃-2-基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(50毫克，0. 22毫摩爾)溶于丙酮 (2毫升)與水(0.2毫升)的混合物中，并冷卻至_20°C。于此溶液中，添加固體NaHCO3 (38 毫克，0. 45毫摩爾)與NBS (52毫克，0. 29毫摩爾)，且持續(xù)攪拌2小時。通過注射器添加呋 喃(100微升)，并將反應物溫熱至0°C，持續(xù)30分鐘。于N2氣流下移除揮發(fā)性物質，并于殘 余物中，添加i_Pr0H(2毫升)與胼水合物(300微升)。將混合物攪拌18小時，然后于N2 氣流下移除溶劑。將殘余物通過快速色譜純化(硅膠，0 — 3% MeOH/CH2Cl2)，得到10毫克 標題化合物，為黃色油狀殘余物，m/z 236.46[M+1] +。1-噠嗪-3-基_環(huán)丙基胺二鹽酸鹽通過類似關于1-嘧啶-2-基_環(huán)丙基胺二鹽 酸鹽所述的方法獲得，m/z 136. 23[M+1] +。1-(6-氯-吡啶-2-基)_環(huán)丙基胺 于6-氯-吡啶-2-甲腈(500毫克，3. 61毫摩爾)在THF (45毫升)中的溶液內， 一次慢慢添加異丙醇鈦(1. 59毫升，5. 41毫摩爾)，接著添加乙基溴化鎂(3M，在Et2O中，3. 6 毫升，11毫摩爾)，持續(xù)5分鐘。將反應物攪拌4小時，然后通過添加水(5毫升)將反應終 止。將混合物經過硅藻土墊過濾，并濃縮濾液。首先，將所形成的物質通過快速色譜(硅膠， 5—10% MeOH/CH2Cl2)，接著通過反相 HPLC (1 — 95% MeCN/H20+0. 1% TFA)純化，得到 86 毫克標題化合物，認為是雙-TFA鹽，m/z 169. 59[M+1] +。[l-(5-甲基-吡嗪-2-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯 于室溫下，將Ti(0-i_Pr)4(14.8毫升，50.4毫摩爾)添加至5_甲基-吡嗪_2_甲 腈(5. O克，42毫摩爾)在無水THF(66毫升)中的溶液內。通過注射器滴加乙基溴化鎂 (3M，在Et2O中，28. 7毫升，86. O毫摩爾)，持續(xù)10分鐘。將反應物攪拌19小時，然后添加水 (15毫升)。將所形成的混合物經過硅藻土墊過濾，以CH2Cl2沖洗，并在真空下濃縮濾液，得 到紅色泥狀物。于所形成的泥狀物在THF中之溶液(100毫升)內，添加DIPEA(14. 6毫升， 83. 9毫摩爾)，接著添加BOC20(11. 5克，52. 5毫摩爾)，并將混合物攪拌3小時。在真空下 濃縮反應混合物，并用EtOAc (200毫升)稀釋。將其以檸檬酸水溶液(10重量％，2x200毫 升)，然后以鹽水(1x100毫升)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮，得到黑色 油狀物。將其通過快速色譜(硅膠，0 — 2.5 %MeOH/CH2Cl2)，接著通過反相HPLC純化，得 到416毫克標題化合物，為紅色固體，m/z 250. 48[M+1] +。1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-環(huán)丙基胺通過類似關于1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺二 鹽酸鹽所述的方法獲得，m/z 150.34[M+1] +。[ 1- (4-氨基-嘧啶-2-基)-環(huán)丙基]_氨基甲酸叔丁基酯 將3-二甲基氨基-丙烯腈(0.05毫升，0.50毫摩爾)溶于EtOH(1毫升)中，并添 加NaOEt溶液(21重量％，在EtOH中，0. 19毫升，0. 50毫摩爾)。將其攪拌1小時，然后添加 (1-脒基-環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁基酯鹽酸鹽(50毫克，0.25毫摩爾)。將反應物于60°C 下攪拌1. 5小時，接著添加固體NH4Cl (27毫克，0. 50毫摩爾)與NH3 (7M，在MeOH中，0. 50 毫升，3. 5毫摩爾)，并在60°C下繼續(xù)攪拌1小時，然后在100°C下攪拌17小時。將另外的 3_ 二甲基氨基-丙烯腈(0.1毫升，0. 87毫摩爾)添加至反應物中，且在100°C下繼續(xù)攪拌 22小時。于N2氣流下移除溶劑，并將殘余物通過反相HPLC直接純化(20% MeCN/H20+0. 1 % TFA)，得到紅色半固體，通過溶于EtOAc (5毫升)中將其中和，并以飽和NaHCO3水溶液(2x5 毫升)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥，并濃縮，得到29毫克標題化合物，為紅色半固體，m/ ζ 251. 44[M+1]+。2- (1-氨基-環(huán)丙基)-嘧啶-4-基胺二鹽酸鹽通過類似關于1-嘧啶-2-基-環(huán) 丙基胺二鹽酸鹽所述的方法獲得。 [ 1- (5-氰基-呋喃-2-基)_環(huán)丙基]_氨基甲酸叔丁基酯
將(1-呋喃-2-基-環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(765毫克，3. 43毫摩爾)溶 于MeCN(7.7毫升)中，并在丙酮/干冰浴中冷卻至-40°C。通過注射器一次添加異氰酸 氯磺酰酯(0. 45毫升，5. 1毫摩爾)，并將反應物在-40至-30°C的溫度下攪拌45分鐘。 然后添加無水DMF(1. 2毫升)，且在室溫下持續(xù)攪拌30分鐘。將反應物以飽和NaHCO3水 溶液(100毫升)稀釋，并以EtOAc (3x50毫升)萃取。將合并的有機層濃縮成紅色液體， 及進行色譜(硅膠，5-25% EtOAc/己烷)，得到400毫克標題化合物，為白色固體，m/z 234. 35[M-t-Bu+MeCN]+0{1-[5- (1-芐氧羰基氨基-1-甲基-乙基)_呋喃-2-基]-環(huán)丙基}-氨基甲酸叔 丁基酯 于經烘箱干燥燒瓶中，在N2下添加無水氯化鈰(III) (2. 00克，8. 04毫摩爾)與無 水THF (10毫升)。將混合物超聲(1分鐘)，以幫助破碎CeCl3W塊狀物，然后于室溫下攪拌 30分鐘。將反應物冷卻_78°C，并通過注射器一次添加甲基鋰(1.6M，在Et2O中，5.0毫升， 8. 0毫摩爾)。將混合物于_78°C下攪拌30分鐘，接著通過注射器一次添加無水THF(10毫 升)中的[1-(5_氰基-呋喃-2-基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(399毫克，1.61毫摩 爾)。將反應物在_78°C下攪拌15分鐘，然后將其溫熱至室溫，且再攪拌2. 25小時。將燒 瓶冷卻至-40°C，并通過注射器添加NH4OH(30重量％，在水中，1. 8毫升)。溫熱至室溫后， 將濃稠混合物經過硅藻土短墊片過濾，使用CH2Cl2沖洗。將濾液用Na2SO4干燥，并濃縮，得 到451毫克粗制{1-[5- (1-氨基-1-甲基-乙基)_呋喃-2-基]-環(huán)丙基}-氨基甲酸叔 丁基酯，為橙色油狀物，m/z 264. 51 [M-NH2]+。于粗制{1-[5- (1-氨基-1-甲基-乙基)_呋喃-2-基]-環(huán)丙基}-氨基甲酸叔 丁基酯(451毫克，1.61毫摩爾)在THF(8.0毫升)與水(1. 6毫升)的混合物中的溶液內， 添加Li2CO3 (297毫克，4. 02毫摩爾)，接著添加氯甲酸芐酯(0. 57毫升，4. 0毫摩爾)。將 其攪拌2. 5小時，然后用水(50毫升)稀釋，并用EtOAc (3x50毫升)萃取。將合并的有機 層用Na2SO4干燥，并濃縮，得到紅色殘余物。將殘余物通過快速色譜純化(硅膠，20 — 40% EtOAc/己烷)，得到324毫克標題化合物，為黃色油狀物，m/z 437. 64[M+Na] +。
{1-[6- (1-芐氧羰基氨基-1-甲基-乙基)_噠嗪-3-基]-環(huán)丙基}-氨基甲酸叔 丁基酯 將{1- [5- (1-芐氧羰基氨基-1-甲基-乙基)_呋喃-2-基]-環(huán)丙基} _氨基甲酸 叔丁基酯(324毫克，0.782毫摩爾)溶于THF (13. 5毫升)與水(1. 4毫升)中，并在干冰/ 丙酮浴中冷卻至_40°C。于此漿液中，一次添加固體NBS (153毫克，0.860毫克)。將反應物 在此溫度下攪拌15分鐘，然后通過注射器一次添加無水胼(0. 2毫升，6毫摩爾)。移除冰 浴，并將反應物在室溫攪拌49小時。在真空下移除THF，并將所形成的液體用水(150毫升) 稀釋，并以EtOAc (3x60毫升)萃取。合并的有機層用Na2SO4干燥，并通過快速色譜純化(硅 膠，1 — 3. 5%Me0H/CH2Cl2)。收集32毫克標題化合物，為淡黃色油狀物，m/z 427. 63[M+1]+。
{1-[6- (1-氨基-環(huán)丙基)-噠嗪-3-基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸芐基酯二鹽 酸鹽通過類似關于1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽所述的方法獲得，m/z 327. 65 [M+1] +。(1-丙炔酰基-環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁基酯 于[1-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?_環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(5.0克，20 毫摩爾)在無水THF(50毫升)中的溶液內，在-78°C下慢慢添加(三甲基硅烷基)乙炔化 鋰(0.5M，在THF中，81毫升，41毫摩爾)。將反應物在此溫度下攪拌2小時，然后添加另外 量的(三甲基硅烷基)乙炔化鋰(0.5M，在THF中，81毫升，41毫摩爾)，并在-78°C下繼續(xù) 攪拌3小時。將反應物以飽和NH4Cl水溶液稀釋，并用EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層，用 Na2SO4干燥，并在真空下濃縮。將此物質通過快速色譜純化(硅膠，15% EtOAc/石油醚)， 得到550毫克標題化合物，為褐色漿液，m/z 154. 18[M-t_Bu] +。[1- ((E) -3- 二甲基氨基-丙烯?；?_環(huán)丙基]_氨基甲酸叔丁基酯 于0°C下，將(1-丙炔?；?環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯(2. 2克，10. 5毫摩爾) 溶于Me2NH溶液(2M，在THF中，21毫升，42毫摩爾)中。將反應混合物在室溫攪拌2小時， 然后在真空下移除揮發(fā)性物質，得到粗制固體。將固體通過以正-戊烷與Et2O洗滌而純化，得到1. 8克標題化合物，為黃色固體，m/z 255. 36[M+1] +。(1-嘧啶-4-基_環(huán)丙基)_氨基甲酸叔丁基酯 在室溫下，于[1- ((E) -3- 二甲基氨基_丙烯?；?_環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯 (600毫克，2. 4毫摩爾)的溶液中，添加三乙胺(1.3毫升，9. 4毫摩爾)與甲脒鹽酸鹽(570 毫克，7.1毫摩爾)。將反應物在75-80°C下攪拌14小時。在真空下移除揮發(fā)性物質，得到 粗制固體物質，將其通過制備反相HPLC純化，得到115毫克標題化合物，為淡黃色固體，m/ ζ 236. 36[M+1]+。1-嘧啶-4-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽通過類似關于1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽 酸鹽所述的方法獲得，m/z 136.02[M+1] +。1-(5-環(huán)丙基_4!1-[1，2，4]三唑_3_基)-環(huán)丙基胺 將N' -(1-芐氧羰基氨基-環(huán)丙烷羰基)_胼羧酸叔丁基酯(450毫克，1.29毫摩 爾)溶于4N HCl的二噁烷溶液(8毫升，32毫摩爾)內。將混合物在室溫攪拌2小時。以Et20(20毫升)稀釋，及將混合物在高真空下濃縮， 得到(1-胼基羰基_環(huán)丙基)“氨基甲酸芐基酯；鹽酸鹽(340毫克，1. 19毫摩爾，92. 4%), 為白色固體。將(1-胼基羰基-環(huán)丙基)_氨基甲酸芐基酯；鹽酸鹽(916毫克，3. 2毫摩爾)與 環(huán)丙烷羧酰亞胺酸乙基酯；鹽酸鹽(480毫克，3. 2毫摩爾)及三乙胺(0. 89毫升，6. 4毫摩 爾)在DMF(10毫升)中合并，且在120°C下的油浴中加熱45分鐘。LCMS顯示 50%轉化 成產物。將反應物直接裝載至制備HPLC (質量觸發(fā)的Waters，柱Sunfire C18 30x150毫 米，流動相95%水至65%水，產物的保留時間=15. 4分鐘)上，并在真空下濃縮后，得到 [1-(5-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯(220毫克，0. 74毫 摩爾，23.0% )，為白色固體。將[1-(5-環(huán)丙基_4!1-[1，2，4]三唑_3_基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯(220毫 克，0. 74毫摩爾)溶于MeOH(40毫升)中，接著添加10% Pd/C.將溶液混合物于H2氣球下 攪拌1.5小時。將反應混合物經過硅藻土過濾。在高真空泵下濃縮溶劑，得到1-(5-環(huán)丙 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-環(huán)丙基胺(120毫克，0. 73毫摩爾，99. 1%)，為灰白色固體。
1-吡啶-2-基-環(huán)丁基胺 于干燥燒瓶中，在Ar下，將2-氟吡啶(3. 18毫升，37毫摩爾)與環(huán)丁烷甲腈(3.0 克，37毫摩爾)溶于甲苯(55毫升)中。將溶液冷卻至0°C。慢慢添加雙(三甲基硅烷基) 胺化鈉在THF中的IM溶液(40. 7毫升，40. 7毫摩爾)，持續(xù)5分鐘。1小時后，將溶液溫熱 至室溫。再19小時后，將反應物以NH4C1(水溶液)與DCM稀釋。分離各層。以DCM萃取水 層。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到4. 68克(80% )1_吡啶-2-基-環(huán) 丁烷甲腈，為淡黃色油狀物，m/z = 159.7[M+1] +。將1-吡啶-2-基-環(huán)丁烷甲腈(4. 92克，31. 1毫摩爾)與水(5毫升)、Ac0H(5毫 升)及硫酸(5毫升)合并。將均勻溶液加熱至回流。2. 5小時后，將溶液冷卻至室溫，并倒 入水(20毫升)與Et2O中。分離各層，且棄去Et2O層。以10% NaOH將水層堿化至pH4. 5-5, 并以DCM(2xl00毫升)萃取。將合并的有機層以鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得 到3. 28克(59% )1_吡啶-2-基-環(huán)丁烷羧酸，為淡黃色固體，m/z = 178·5[Μ+1] +。將1-吡啶-2-基-環(huán)丁烷羧酸(2.0克，11. 3毫摩爾)與t_Bu0H(50毫升)、 Et3N(l. 78毫升，12. 4毫摩爾)及二苯基磷?；B氮化物(2. 7毫升，12. 4毫摩爾)合 并。將反應物加熱至回流，保持1. 5小時。在真空下移除t-BuOH，得到7. 0克粗制(1-吡 啶-2-基_環(huán)丁基)-氨基甲酸叔丁基酯，為粉紅色_黑色油狀物。將此粗產物用于后續(xù)反 應，沒有進一步純化。將粗制(1-吡啶-2-基-環(huán)丁基)_氨基甲酸叔丁基酯(7.0克，5. 64毫摩爾)溶于 DCM(20毫升)中，并滴加TFA (20毫升)。6小時后，在真空下濃縮反應物，且分配于DCM(100 毫升)與水(20毫升)之間。以DCM(2x50毫升)萃取水層。然后在真空下濃縮水層。將 褐色油溶于水(3毫升)中，并通過質譜偶聯(lián)的反相HPLC純化法純化，得到322毫克1-吡 啶-2-基-環(huán)丁基胺，為甲酸鹽(黃色固體)，m/z = 149.5[M+1]+。1-(5-甲磺?；鵢吡啶-2-基)_環(huán)丙基胺 于Biotage微波小玻璃瓶中，放置[1_ (5_碘-吡啶_2_基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸 叔丁基酯(500毫克，1. 39毫摩爾)、硫代甲醇鈉(292毫克，4. 17毫摩爾)及Xantphos (80 毫克，0. 14毫摩爾)。以Ar沖洗小玻璃瓶。添加1，4_ 二噁烷(7. 5毫升)與Et3N (0. 48毫 升，2. 78毫摩爾)。將Ar鼓泡通過反應溶液，保持15分鐘。添加Pd2(dba)3(65毫克，0. 07 毫摩爾)，并將反應物以熱方式加熱至100°C。8小時后，將反應物轉移至分液漏斗，以飽和 NaHCO3與鹽水稀釋，并以EtOAc (2x50毫升)萃取。將合并的有機層干燥，過濾，及蒸發(fā)，得到 黑色油?？焖偕V(10克硅膠，0-10% MeOH在DCM中)，得到300毫克[1_ (5-甲硫基-吡 啶-2-基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，為暗色油狀物。將[1-(5_甲硫基-吡啶-2-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(150毫克，0.54毫 摩爾)溶于DCM(5毫升)中，并一次添加間-氯過苯甲酸(253毫克，1.1毫摩爾)。4小時 后，添加1克TBD-聚甲基苯乙烯(負載量2. 5毫摩爾/克)，并將反應物振蕩2小時。過濾 反應物，并將樹脂以DCM中的10% MeOH洗滌。將濾液濃縮，得到148毫克(89% ) [1_(5_甲 磺酰基_吡啶-2-基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，為淡黃色固體，m/z = 313.6 [M+1]+。將[1- (5-甲磺?；?吡啶-2-基)-環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(148毫克，0. 47 毫摩爾)溶于DCM(4毫升)中。滴加TFA(2毫升)。4小時后，將反應物在真空下濃縮，得 到250毫克粗制1-(5_甲磺?；?吡啶-2-基)_環(huán)丙基胺，為TFA鹽(暗色油狀物)，m/z =213.3[M+1] +。將產物用于后續(xù)反應，沒有進一步純化。2- (1-氨基-環(huán)丙基)-噁唑-4-羧酸酰胺氫溴酸鹽 于1-芐氧羰基氨基-環(huán)丙烷羧酸(7.0克，29. 8毫摩爾)在DMF(30毫升)中的 溶液內，添加HATU (11. 3克，29. 8毫摩爾)與Et3N(4. 3毫升，29. 8毫摩爾)。將混合物在室 溫攪拌20分鐘，然后一次添加碳酸氫銨(7. 06克，89. 3毫摩爾)。將反應物在60°C加熱12
153小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并以Et0Ac(2X100毫升)萃取。將合并的萃取液用 飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，且用MgSO4干燥。過濾混合物，及移除溶劑，得到(1_氨基甲酰 基-環(huán)丙基)-氨基甲酸芐基酯(5. 5克，24. 5毫摩爾)，為白色固體。于(1-氨基甲?；?環(huán)丙基)_氨基甲酸芐基酯(3.0克，8.1毫摩爾)在THF(100 毫升)中的溶液內，添加NaHCO3(9. 7克，120毫摩爾)與3-溴-2-氧代-丙酸乙基酯(8.1 毫升，64. 0毫摩爾)。將反應物在70°C加熱15小時。將所形成的橙色懸浮液經過硅藻土過 濾，及在減壓下濃縮。將所形成的橙色油溶于THF(10毫升)中，并于其中添加三氟乙酸酐 (1毫升)。將混合物于室溫下攪拌24小時。以飽和NaHCO3將反應終止，并用EtOAc (3x50 毫升)萃取。將合并的萃取液用水、鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。過濾混合物，濃縮，并通過 反相HPLC純化。將合并的HPLC級分以EtOAc (3x100毫升)萃取。用水、鹽水洗滌萃液，且 用MgSO4干燥。過濾混合物，并濃縮，得到2-(1_芐氧羰基氨基-環(huán)丙基)-噁唑-4-羧酸 乙基酯(1. 3克，3. 9毫摩爾)，為白色固體。將2- (1-芐氧羰基氨基_環(huán)丙基)-噁唑-4-羧酸乙基酯(0. 44克，1. 3毫摩爾) 溶于THF(10毫升)中，并于此溶液中，添加2N NaOH(2.0毫升，4.0毫摩爾)。將混合物在 70°C加熱17小時。以2N HCl將混合物中和，并以EtOAc (3x100毫升)萃取。將合并的萃 取液用水、鹽水洗滌，且用MgSO4干燥。過濾混合物，并濃縮，得到2- (1-芐氧羰基氨基-環(huán) 丙基)-噁唑-4-羧酸(0. 22克，0. 73毫摩爾)，為褐色固體。于2-(1-芐氧羰基氨基-環(huán)丙基)_噁唑-4-羧酸(0.20克，0.66毫摩爾)在DMF (3 毫升)中的溶液內，添加HATU (0.25克，0.66毫摩爾)與Et3N (0. 16克，2.0毫摩爾)。然后 添加碳酸氫銨，并將反應容器密封。將混合物在60°C加熱18小時。將反應物冷卻至室溫， 且用水稀釋。以EtOAc (3x100毫升)萃取混合物，并將合并的萃取液用水、鹽水洗滌，并用 MgSO4干燥。過濾混合物，并濃縮，得到[1-(4_氨基甲?；?噁唑-2-基)-環(huán)丙基]-氨基 甲酸芐基酯(0. 17克，0. 55毫摩爾)。將1-(4-氨基甲?；?噁唑-2-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯(0.14克，0.47 毫摩爾)溶于乙酸中的33% HBr (3.0毫升)內，并將其在室溫攪拌30分鐘。以Et2O稀釋 溶液，導致沉淀出白色固體。傾析出大部分液體，且在減壓下濃縮殘余物。將此物質以Et2O 處理，及再次濃縮，得到2- (1-氨基-環(huán)丙基)-噁唑-4-羧酸酰胺氫溴酸鹽(0. 11克，0. 44 毫摩爾)，為橙色固體。1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑_3_基)-環(huán)丙基胺氫溴酸鹽 于(1-氨基甲?；?環(huán)丙基)_氨基甲酸芐基酯(1.8克，7. 7毫摩爾)在DMF(20 毫升)中的0°c溶液內，一次添加氰尿酰氯。將反應物溫熱至室溫過夜。用水將反應終止， 并以EtOAc (3x100毫升)萃取。將合并的萃取液用水(3x50毫升)、鹽水洗滌，且用MgSO4干
154燥。過濾混合物，并濃縮。將所形成的粗制殘余物溶于己烷中的30%Et0Ac(90毫升)內， 并經過硅膠充填柱過濾。將濾液濃縮，得到(1-氰基-環(huán)丙基)_氨基甲酸芐基酯(1.4克， 6. 5毫摩爾)，為白色泡沫。于(1-氰基-環(huán)丙基)_氨基甲酸芐基酯(3. 7克，17. 11毫摩爾)在Et0H(40毫 升)中的溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(3. 6克，51毫摩爾)與K2CO3(9. 5克，68毫摩爾)。將反 應混合物加熱回流24小時。將所形成的白色懸浮液冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。用水稀 釋殘余物，并以EtOAc (3x100毫升)萃取。將合并的萃取液用水、鹽水洗滌，且用MgSO4干 燥。過濾混合物，濃縮，并通過反相HPLC純化，得到[1-(N-羥基脒基)-環(huán)丙基]-氨基甲 酸芐基酯(0. 68克，2. 7毫摩爾)，為白色固體。于[1-(N_羥基脒基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯(0.30克，1.0毫摩爾)在二噁 烷(10毫升)中的溶液內，添加Et3N(0. 33毫升，2. 4毫摩爾)與TFAA(0. 14毫升，1. 0毫摩 爾)。將反應物在室溫攪拌30分鐘，然后添加BF3 · OEt2 (0. 4毫升)，并將反應物在110°C 加熱20小時。將所形成的黃色溶液冷卻至室溫，用水稀釋，并以EtOAc(3xlOO毫升)萃取。 將合并的萃液用水、鹽水洗滌，且用MgSO4干燥。過濾混合物，濃縮，并將殘余物通過硅膠色 譜純化(0-100% EtOAc在己烷中)，得到[1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-環(huán)丙 基]-氨基甲酸芐基酯(0. 24克，0. 73毫摩爾)，為黃色油狀物。將[1-(5_三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸芐基酯(0.22 克，0. 67毫摩爾)溶于乙酸中的33% HBr (0. 5毫升)內，并將反應物在室溫攪拌30分鐘。 以Et2O稀釋混合物，形成白色沉淀物。傾析出大部分液體，并將殘余物在減壓下濃縮，得到 1- (5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-環(huán)丙基胺氫溴酸鹽(0. 19克，0. 69毫摩爾)，為橙 色固體。(2S，3R) _2_氨基_3_叔丁氧基_N_ (1_嘧啶_2_基-環(huán)丙基)-丁酰胺三氟乙酸鹽 于(2S，3R) _3_叔丁氧基_2_叔丁氧羰基氨基-丁酸(0. 20克，0. 72毫摩爾)在 DMF(1毫升)中的溶液內，添加HATU (0. 27克，0. 72毫摩爾),Et3N (0. 30毫升，2. 2毫摩爾) 與1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽(0. 15克，0. 72毫摩爾)。將反應物在室溫攪拌24小 時。用水稀釋混合物，并以EtOAc (3x50毫升)萃取。將合并的萃液用飽和NaHC03、2N HC1、 水及鹽水洗滌。將溶液用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到[(化，210-2-叔丁氧基-1-(1-嘧 啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲酰基)_丙基]_氨基甲酸叔丁基酯(0. 23克，0. 59毫摩爾)。將[(1S，2R) -2-叔丁氧基(1_嘧啶_2_基-環(huán)丙基氨基甲?；?_丙基]-氨 基甲酸叔丁基酯(0. 17克，0.45毫摩爾)溶于DCM(1毫升)中，并于其中添加TFA(0. 2毫 升)。將反應物在室溫攪拌24小時。在減壓下移除溶劑，并將殘余物以Et2O研磨，得到(2S， 3R) -2-氨基-3-叔丁氧基-N- (1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基)-丁酰胺三氟乙酸(0. 16克，0. 45 毫摩爾)，為白色固體。[1-(5-乙?；鵢吡啶-2-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
155 于[1-(5-碘-吡啶-2-基)_環(huán)丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(100毫克，0.278毫摩 爾)在無水DMF (1毫升)中的溶液內，添加三丁基_ (1-乙氧基乙烯基)-錫烷(0. 103毫升， 0. 305毫摩爾)，接著添加四(三苯基膦)鈀(0) (32. 1毫克，0. 028毫摩爾)。將混合物在 100°C及氬氣氛下攪拌。16小時后，添加對-甲苯磺酸吡啶鐺(77. 0毫克，0. 306毫摩爾)， 伴隨著0. 5毫升水，并將混合物在室溫攪拌1小時。以10毫升10%檸檬酸稀釋反應物，并 用EtOAc (3x30毫升)萃取。將合并的有機層以鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并在真空下 濃縮。將產物通過柱色譜純化(10克biotage SNAP柱，5-40% EtOAc在己烷中)，得到標題 化合物，為黃色固體(74. 7毫克，97% )。2-氨基-N- (1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基)-4-1,2,3-三唑_2_基-丁酰胺三氟乙酸鹽
的制備 將30% HBr/HOAc中的α -氨基-Y-丁內酯氫溴酸鹽的懸浮液，于密封管中，在 100°C加熱5天。將混合物濃縮，得到白色固體，將其以Et2O洗滌，得到23. 1克(64% )2_氨 基-4-溴-丁酸氫溴酸鹽。于0°C下，將乙酰氯(61毫升，860毫摩爾)滴加至200毫升MeOH中。將混合物于 室溫下攪拌30分鐘，并添加22. 5克(124毫摩爾)2-氨基-4-溴-丁酸氫溴酸鹽。將混合 物攪拌過夜，并濃縮。以Et2O洗滌殘余物，得到23.5克(82%)4_溴-2-氨基-丁酸甲酯鹽 酸鹽。在0°C下，將27. 7克(330毫摩爾)NaHCO3在100毫升水中的溶液，伴隨著140毫升 1,4- 二噁烷中的21. 6克(99. 0毫摩爾)Boc2O慢慢添加至19. 2克(82. 5毫摩爾)此物質 中。將混合物溫熱至室溫，并攪拌過夜。將N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(5毫升)添加至混 合物中，且持續(xù)攪拌20分鐘。用水稀釋混合物，接著以EtOAc萃取兩次。將萃取液用水、IM NaHSO4及鹽水洗滌，然后合并，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到21. 5克(88 % ) 4-溴-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸甲酯，為白色固體。于0.87克(8. 4毫摩爾)2-氯咪唑在14毫升DMF中的溶液內，添加0. 40克(10 毫摩爾)礦油中的60%NaH。攪拌20分鐘后，添加5毫升DMF中的2. 5克(8. 4毫摩 爾)4_溴-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸甲酯。將反應混合物加熱至80°C，保持1小時。以 EtOAc (150毫升)稀釋混合物，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物通過 快速色譜純化(0-5% MeOH在CH2Cl2中)，得到2. 1克(78% ) 2-叔丁氧羰基氨基-4-1,2, 3-三唑-2-基-丁酸甲酯。將0.50克(1.6毫摩爾)2-叔丁氧羰基氨基-4-1，2，3-三唑-2-基-丁酸甲酯在 1.0毫升MeOH與3.0毫升(9.0毫摩爾)3M NaOH水溶液中的混合物，于80°C下攪拌60分鐘。 將混合物冷卻至室溫，并以EtOAc (1x10毫升)洗滌。在以3MHC1調節(jié)pH至4后，以EtOAc 萃取(3x)混合物，并將萃取液以鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到0.42克 (87% ) 2-叔丁氧羰基氨基-4-1，2，3-三唑-2-基-丁酸，為白色固體。于2-叔丁氧羰基氨基-4-1，2，3-三唑-2-基-丁酸(0. 1克0. 37毫摩爾)在 DMF (2毫升)中的溶液內，添加1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽(50毫克，0. 24毫摩爾)， 接著添加Et3N (0. 1毫升，0. 74毫摩爾)與HATU (211毫克，0. 55毫摩爾)。將混合物于室溫 下攪拌1小時。用水與EtOAc稀釋混合物。分離各層，并將有機層用水(3x30毫升)、鹽水 (2x30毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到粗制[1-(1_嘧啶-2-基-環(huán) 丙基_氨基甲酰基)-3-1,2,3-三唑-2-基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯。產物并未經純化， 用于后續(xù)反應中。于[1-(1_嘧啶-2-基-環(huán)丙基-氨基甲?；?-3-1，2，3-三唑-2-基-丙基]-氨 基甲酸叔丁基酯(143毫克，0. 37毫摩爾)在CH2Cl2 (5毫升)中的溶液內，添加TFA (0. 14毫 升，1. 85毫摩爾)，并將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，且獲得106毫 克粗制2-氨基-N- (1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基)-4-1，2，3-三唑-2-基-丁酰胺三氟乙酸鹽。 將標題化合物用于后續(xù)反應，沒有進一步純化。1-氨基-環(huán)丙烷羧酸[1- (4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基]-酰胺 將1-芐氧羰基氨基-環(huán)丙烷羧酸(1.251克，5. 316毫摩爾)與HATU (2. 527克， 6. 645毫摩爾)溶于無水DMF (15毫升)中，并攪拌5分鐘。將此溶液添加至[2- (1-氨基-環(huán) 丙基)_吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(2. 8克，10. 633毫摩爾)在無水DMF(5毫 升)中的溶液內。然后添加TEA (2.2毫升，16毫摩爾)，并將反應物在室溫攪拌25分鐘。以 EtOAc (450毫升)稀釋反應物，然后以IN HCl (20毫升)酸化至pHl。未分離各層，以飽和 NaHCO3(HC)毫升)將混合物堿化至pH8. 5。分離各層。將有機層進一步用水(3x350毫升) 洗滌。將有機物以無水Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到3. 73克粗產物，將其通過Biotage快 速柱純化，使用0-2%Me0H/DCM作為梯度液，得到1.447克(1-{1-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲 基)“吡啶-2-基]-環(huán)丙基氨基甲酰基}-環(huán)丙基)-氨基甲酸芐基酯，為淡褐色泡沫。將4M HCl的1，4_ 二噁烷溶液(15毫升)添加至(1_ {1_[4_ (叔丁氧羰基氨基-甲 基)“吡啶-2-基]-環(huán)丙基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-氨基甲酸芐基酯(1. 403克，2. 92毫摩 爾)中。將所形成的混合物在室溫攪拌6小時。將混合物濃縮，得到淡褐色固體。將此固 體以乙醚洗滌，并在真空下干燥，得到1. 271克{1-[1-(4_氨基甲基-吡啶-2-基)_環(huán)丙 基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}_氨基甲酸芐基酯二 _鹽酸鹽。將{1-[1- (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲酰基]_環(huán)丙基} _氨基甲 酸芐基酯二鹽酸鹽(200毫克，0.441毫摩爾)溶于無水DMA(5毫升)中。添加1，4-二溴 丁烷(0. 264毫升，2. 206毫摩爾)，接著添加Na2CO3 (0. 234克，2. 206毫摩爾)。將反應混合 物在微波反應器中，于80°C加熱20分鐘。以MeCN(4毫升)與水(1毫升)稀釋反應混合 物，及過濾。將所形成的粗產物通過質量觸發(fā)的LCMS純化，使用5-35% MeCN/水作為梯度 液，得到67毫克{1- [1- (4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲酰基]-環(huán)丙 基}_氨基甲酸芐基酯。 于100毫升一頸圓底燒瓶中，將{1-[1-(4_吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)_環(huán) 丙基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}_氨基甲酸芐基酯(67毫克，0. 154毫摩爾)溶于Me0H(10毫 升)中。然后添加10重量％Pd/C(15毫克)。將氮氣鼓泡通過此懸浮液，保持10分鐘。將 反應燒瓶抽氣，接著填充H2。重復該掃氣方法兩次，然后，將反應物于H2 (Iatm)下攪拌16小 時。將反應混合物經過硅藻土過濾。在真空下濃縮濾液，得到39. 3毫克標題化合物，為白 色固體。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備1-氨基-環(huán)丙烷羧酸[1-(4_嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基)_環(huán)丙基]-酰胺3，5-二氯-4-氟-苯基胺于1，3-二氯-2-氟-5-硝基-苯(71. 4克，340毫摩爾)在甲醇(1. 5升)中的溶 液內，添加甲酸銨(180. 2克，2. 86摩爾)在水(300毫升)中的溶液。然后分四等份添加鋅 粉(93. 4克，1.43摩爾)，持續(xù)20分鐘。將反應物攪拌1小時，接著，將其冷卻至室溫。將 反應混合物經過硅藻土過濾，并在真空下濃縮濾液。添加乙酸乙基酯(300毫升)與水(300 毫升)，并將混合物再次經過硅藻土過濾。分離各層，并將水層進一步以乙酸乙基酯(350毫 升)萃取。將合并的有機物以500毫升鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到56. 4 克標題化合物，為褐色固體，m/z 180.2[M+H] +。使用此物質而沒有進一步純化。[ (R)-1-(3，5- 二氯-4-氟-苯基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯 于(R)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(57. 2克，302毫摩爾)在無水THF (582毫升)中 的經冷卻(_20°C )溶液內，在保持內部溫度于_15°C下的速率下，添加N-甲基-嗎啉(34. 9 毫升，317毫摩爾)。然后添加氯甲酸異丁酯(42.0毫升，317毫摩爾)，持續(xù)20分鐘期間， 并將所形成的混合物攪拌30分鐘。接著添加3，5- 二氯-4-氟-苯基胺(54. 4克，302毫摩 爾)在THF(160毫升)中的溶液，持續(xù)40分鐘。將反應混合物溫熱至20°C，且攪拌20小 時。過濾反應混合物，并在真空下濃縮。于所形成的油狀物中，添加Me0H(200毫升)，并將 溶液濃縮，提供標題化合物，為黃褐色固體，m/z 295.3[M-t-Bu]+。使用此物質而沒有進一 步純化。 (R) -2-氨基-N- (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)-丙酰胺
于鹽酸(12M，266毫升，3. 19摩爾)在水(272毫升)與MeOH(135毫升)中的溶液 內，通過加樣漏斗添加粗制[(R)-1-(3，5- 二氯-4-氟-苯基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲 酸叔丁基酯(208. 6克，最高594毫摩爾)在MeOH(600毫升)中的溶液，持續(xù)30分鐘。然 后添加CH2Cl2 (300毫升)，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。添加另一份HCl (12M，100毫 升)，且再持續(xù)攪拌20小時。在真空下移除揮發(fā)性溶劑，并將殘余含水混合物冷卻至-15 到-20°C。添加甲苯(400毫升)，接著添加NaOH溶液(50%水溶液，300毫升)，其在保持內 部溫度低于25°C下的速率下添加。分離各層，并將水層以甲苯(2x1升)萃取。將合并的有 機層用Na2SO4干燥，并濃縮，得到158. 3克標題化合物，為深褐色油狀物，其在冷凍庫中慢慢 固化，m/z 251. 1[M+H] +。使用此粗產物，沒有進一步純化。(2S，5R)-2-叔丁基-3-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基 (2，2，2_ 三氟-乙
?；?_咪唑烷-4-酮 于(R)-2-氨基-N-(3，5-二氯-4-氟-苯基)_丙酰胺(149. 1克粗制，最高594 毫摩爾)在甲苯(743毫升)中的溶液內，在40°C下一次添加新戊醛(67. 1毫升，618毫摩 爾)。將反應物在50°C下攪拌22小時，然后在真空下移除所有揮發(fā)性物質，得到黏稠褐色油 狀物。添加己烷(500毫升)，并將所形成的懸浮液于室溫下攪拌30分鐘。過濾混合物，并 用冷己烷沖洗固體。在真空下濃縮濾液，及以類似方式再處理，得到另外的沉淀物。將殘余 濾液以己烷稀釋，直到黑色油狀物自溶液分離為止。將己烷層從此黑色油狀物傾析，并在真 空下濃縮。將殘余物再溶于溫熱乙醚(300毫升)中，且于冷凍庫中儲存1.5小時，持續(xù)此 段時間，觀察到晶體生長。過濾固體，并將濾液以類似方式再處理，得到另外的結晶。合并 所有已收集的固體，得到112. 2克(2S，5R) -2-叔丁基-3- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲 基-咪唑烷-4-酮，為褐色固體。于此固體在甲苯中的溶液(639毫升)內，在0°C下一次添 加三乙胺(73. 5毫升，527毫摩爾)。在保持內部溫度低于5°C下的速率下，將三氟乙酸酐 (58. 6毫升，422毫摩爾)添加至反應混合物中，持續(xù)1小時。將反應混合物在0°C下攪拌1 小時，接著溫熱至20°C，持續(xù)1小時。然后，將混合物冷卻至10°C，并添加水(1.2升)。分 離各層，并將有機層用水(1.2升，接著為0.6升)洗滌。以甲苯(0.6升)萃取合并的水層。 將合并的有機層用MgSO4干燥，并在真空下濃縮，得到149. 4克標題化合物，為褐色固體，m/ ζ 456. 4[M+MeCN+H]+。4-[ (2R，4R) _2_ 叔丁基 (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_4_ 甲基 _5_ 氧代 _3_ (2,2, 2-三氟-乙?；?_咪唑烷-4-基甲基]-苯甲腈 于(2S，5R)_2_ 叔丁基 _3_ (3，5_ 二氯 ~4~ 氟-苯基)_5_ 甲基 (2,2,2-三氟-乙 酰基)_咪唑烷-4-酮(158. 4克，0.382摩爾)在無水THF (382毫升)中的溶液內，在氮氣 氛及-20°C下，添加LiHMDS溶液(1.0M，在THF中，401毫升，0. 401摩爾)，持續(xù)50分鐘。 在此添加期間內，內部溫度增加至_5°C。于此溫度下再繼續(xù)攪拌一小時。將反應物冷卻 至-10°C，并添加4-氰基芐基溴(78. 5克，401毫摩爾)在無水THF (400毫升)中的溶液， 持續(xù)50分鐘。在此添加期間內，反應溫度增加至0°C。繼續(xù)攪拌2小時，同時將反應物溫熱 至10°C。于反應混合物中，添加飽和NH4Cl水溶液(200毫升)、水(800毫升)及EtOAc (1 升)。分離各層，且水層以EtOAc(l升)萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，并在真空下 濃縮，得到214. 2克標題化合物，為黃褐色/褐色固體，m/z 571. 3[M+MeCN+H] +。(R)-2-(4-氰基-苯基)-l-(3，5-二氯-4-氟-苯基氨基甲?；?-l-甲基-乙 基-銨甲苯-4-磺酸鹽 于4- [ (2R，4R) _2_ 叔丁基 (3，5_ 二氯 ~4~ 氟-苯基)_4_ 甲基 _5_ 氧代 _3_ (2， 2,2-三氟-乙?；?_咪唑烷-4-基甲基]-苯甲腈(121. 3克，228. 7毫摩爾)在THF(457 毫升)中的溶液內，在0°C下添加BnMe3NOH水溶液(40重量％，在水中，135. 3毫升，343. 1毫 摩爾)，持續(xù)30分鐘，接著為NaOH水溶液(50重量％，21. 5毫升，407. 4毫摩爾)。在足以 保持內部溫度于0°C的速率下，添加兩種試劑。將反應混合物在此溫度下攪拌6. 5小時。然 后，在足以保持內部溫度低于15°C的速率下，將HCl溶液(6N，234毫升，1. 40摩爾)添加至 反應混合物中。將反應物加熱至50°C，并于此溫度下攪拌1.5小時。在真空下移除一部分 溶劑( 350毫升)，且添加CH2Cl2 (300毫升)。將混合物于冰浴中冷卻，及在保持內部溫 度低于20°C的速率下，添加NaOH溶液(2N)，直到水層的pH值達到14。將混合物轉移至分 液漏斗，使用CH2Cl2與H2O,以確保轉移所有固體物質。分離各層，并以CH2Cl2(2x500毫升) 萃取水層。將合并的有機層以鹽水(300毫升)洗滌一次，用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮， 得到83. 8克紅色/黑色黏稠油狀物。將此物質溶于MeCN(600毫升)中，并加熱至60°C，同 時攪拌。將對-甲苯磺酸單水合物(50.1克，263毫摩爾)添加至溶液中，形成沉淀物。添 加另外的MeCN (200毫升)，及過濾混合物，以收集固體。將濾餅以600毫升MeCN洗滌，并干 燥，得到106克標題化合物，為白色固體，m/z 366. 6 [Μ] +。(R) -3- (4-氰基-苯基)-N- (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_2_ [3_ (2，2_ 二 甲氧基-乙基)_脲基]-2-甲基-丙酰胺
于(R) -2- (4-氰基-苯基)-1-(3，5_ 二氯_4_氟-苯基氨基甲?；?-1-甲基-乙 基-銨甲苯-4-磺酸鹽(87. 7克，162. 9毫摩爾)與(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基甲酸苯 酯(40. 4克，179毫摩爾)在DMSO(162毫升)中的溶液內，添加Na3PO4(29. 4克，179毫摩 爾)與N-甲基嗎啉(3.04毫升，27. 7毫摩爾)。將溶液加熱至65°C，并攪拌6小時。將 溶液冷卻至20°C，并用Na2CO3水溶液(3重量％，500毫升)與EtOAc (500毫升)轉移至分 液漏斗，于振蕩后，形成三相系統(tǒng)，移除底部兩層。將上方有機層以3% NaCl (500毫升)洗 滌，用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮，保持內部溫度低于40°C。添加庚烷與EtOAc的混合物 (10 1庚烷Et0Ac，20毫升)，并將所形成的漿液于22°C下攪拌16小時。過濾漿液，并 將固體以庚烷/EtOAc的10 1混合物(2x100毫升)洗滌，得到61. 6克標題化合物，為白 色固體，m/z497. 7[M+H] +。4-[(R)-1-(3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_3_ 甲基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氫-IH-咪唑并 [1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苯甲腈 于(R)-3_(4-氰基-苯基)-N_(3，5-二氯-4-氟-苯基)-2-[3-(2，2_二甲氧 基-乙基)-脲基]-2-甲基-丙酰胺(62. 6克，125. 9毫摩爾)、PPh3 (51. 98克，198. 17毫摩 爾)及Et3N (29. 35毫升，210. 6毫摩爾)在MeCN (250毫升)中的室溫懸浮液內，一次添加 CCl4 (20. 3毫升，210. 6毫摩爾)。將反應物攪拌2小時，然后冷卻至0°C。于此溶液中，添 加對_甲苯磺酸單水合物(37. 7克，198. 2毫摩爾)，并將反應物在70°C加熱2小時。將揮 發(fā)性物質在真空下蒸發(fā)，并將殘余物以乙酸異丙酯(i-PrOAc) (500毫升)與水(500毫升) 稀釋。移除水層，并將有機層以Na2CO3水溶液(5重量％，500毫升)接著以NaCl水溶液(3 重量％，500毫升)洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，并在真空下濃縮，得到油狀固體。添加 庚烷/i-PrOAc的混合物(150毫升，80 20庚烷i-PrOAc)，導致固體沉淀。將所形成的 漿液攪拌過夜，然后過濾。在真空下蒸發(fā)濾液，得到褐色油狀物。將此油狀物使用相同條件 再處理3次。接著，使得自濾液的殘余褐色油狀物通過硅膠快速色譜純化(20-50%Et0Ac/ 己烷)，得到48. 0克標題化合物，為白色固體，m/z 415. 7[M+H]+。4-[(R)-1-(3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_5_ 碘 _3_ 甲基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氫-IH-咪
唑并[l，2_a]咪唑-3-基甲基]-苯甲腈
將含有 4- [ (R)-1-(3，5- 二氯 _4_ 氟-苯基)_3_ 甲基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氫-IH-咪 唑并[l，2-a]咪唑-3-基甲基]-苯甲腈(48. 8克，117. 5毫摩爾)在CH2Cl2 (900毫升)中 的溶液的鋁箔覆蓋的燒瓶部分浸沒于冰水浴中。于此溶液中，分四份添加N-碘琥珀酰亞胺 (29. 1克，129毫摩爾)與吡啶鐺對-甲苯磺酸鹽(2. 95克，11. 7毫摩爾)的固體混合物， 持續(xù)30分鐘。將反應物在解凍的冰浴中攪拌1小時，接著移除冰浴。繼續(xù)攪拌過夜。將 飽和Na2S2O3水溶液(300毫升)添加至反應物中，并使用CH2Cl2 (200毫升)與水(1升)將 混合物轉移至分液漏斗。分離各層，并將水層進一步以CH2Cl2(2x500毫升)與Et0Ac(500 毫升)萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，并在真空下濃縮，得到黃色油狀物。將此油狀 物通過硅膠快速色譜純化(0-2. 5% EtOAc/甲苯)，得到52克標題化合物，為白色固體，m/ ζ541· 3[M+H]+。(R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸 于1000毫升有螺旋蓋的玻璃壓力容器中，將乙酸酐(14. 01毫升，148毫摩爾)、甲 酸鈉(15. 1克，222毫摩爾)及Hunig氏堿(25. 8毫升，148毫摩爾)懸浮于無水DMF (50毫 升)中。將其以螺帽密封，并將其在室溫攪拌45分鐘。于此混合物中，添加4-[(R)-l-(3， 5_ 二氯-4-氟-苯基)-5_碘-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-基甲基]-苯甲腈(40.0克，73. 9毫摩爾)在無水DMF(200毫升)中的溶液，接著添 加Pd (OAc)2 (830毫克，3. 70毫摩爾)與無水LiCl (9. 40克，221毫摩爾)。將容器蓋緊，并 將其在80°C下攪拌20小時。于良好通氣的通風櫥中，將反應物冷卻至室溫，且慢慢移除螺 帽，允許氣體放出。使用EtOAc (1升)將反應物轉移至含有HCl水溶液(2N，1升)的分液漏 斗。分離各層，并將有機相以2N HCl水溶液(1升)洗滌。以EtOAc (2x1升)萃取合并的 水相。將合并的有機相用MgSO4干燥，并在真空下濃縮。將甲苯添加至暗色殘余物中，導致 固體沉淀。過濾固體，及以1 1甲苯己烷，然后以己烷洗滌。將濾液濃縮，并以類似方 式再處理，得到另外固體。獲得總計29. 4克標題化合物，為灰白色固體，m/z. 459. 4[M+H]+。下列化合物使用類似上文所述的方法制備
NaHCOj1 Ac2O Pd(OAc)2, LiCI
(R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(R) -7- (3，5- 二氯-苯基)_5_甲基_6_氧代_5_ (4-三氟甲氧基-芐基)_6，7_ 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲基-芐基)_6，7_ 氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸，m/z 484. 5[M+1] +1-{[ (R) -5- (4-氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸 將CH2C12(160毫升)中的1-芐氧羰基氨基-環(huán)丙烷羧酸(10克，42. 5毫摩爾)、 叔丁醇(4. 78毫升，50.0毫摩爾)及DMAP (2. 60克，21. 2毫摩爾)冷卻至0°C。接著，將 EDCI (9. 20克，48. 0毫摩爾)添加至混合物中。將反應物在0°C下攪拌2小時，然后于室溫 下過夜。將溶液在真空下干燥，并將殘余物溶于EtOAc (200毫升)與水(50毫升)中。分離 有機層，并通過飽和NaHCO3水溶液(1x100毫升)與鹽水(1x100毫升)洗滌。在真空下濃 縮有機級分，并將殘余物通過硅膠快速色譜純化(20% EtOAc/己烷)。分離1-芐氧基-羰 基氨基_環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯(5. 3克，17. 5毫摩爾，41% )。將1-芐氧羰基氨基-環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯(5. 1克，17. 5毫摩爾)溶于MeOH(50 毫升)中。將溶液以Ar脫氣15分鐘。然后，將Pd/C(370毫克)添加至溶液中。將混合物 再次以Ar脫氣。以吐沖洗燒瓶。3小時后，接著，將反應物經過硅藻土過濾，并收集1-氨 基_環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯(2. 3克，14. 6毫摩爾，84% )，為淡黃色油狀物。將(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(3. 3克，7. 48毫摩爾)、1_氨基-環(huán)丙烷-羧酸叔 丁基酯(1.8克，11. 4毫摩爾)及HATU (4. 27克，11. 2毫摩爾)溶于無水DMF (20毫升)中。 將混合物攪拌15分鐘。然后，將Et3N(2. 95毫升，20.4毫摩爾)添加至反應物中。30分鐘 后，在真空下濃縮粗制反應物。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(10%至30% EtOAc/己 烷)，得到I- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯(3.8克，6. 55毫摩 爾，87. 5% )，為白色固體，m/z 580. 5[M+1]+。
將l-{[(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸叔丁基酯(3. 8克，6. 55 毫摩爾)溶于CH2Cl2(K)O毫升)中，然后，將TFA(20毫升)滴加至溶液中。將混合物攪 拌過夜。在真空下蒸發(fā)溶劑后，將殘余物通過硅膠快速色譜純化(5%Me0H/CH2Cl2)，得到
1-{[(R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氫-5H-咪 唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸(3. 4克，6. 48毫摩爾，99. 0% )，為白色 固體，m/z 524. 3[M+1] +。下列化合物使用類似上文所述的方法，使用(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5- 二 氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸、(R)-7-(3, 5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-芐基)-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1，
2-a]咪唑-3-羧酸或(R)-5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)_5_甲基-6-氧 代-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羧酸作為起始物質制備(S) -2- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(S) -2- {[ (R) -5- (4_ 氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸1-{[ (R) -5- (4-氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸1-{[ (R) -7- (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲氧基-芐基)_6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸(S) -2- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _5_ (4_ 三氟甲氧基-芐 基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸下列兩種中間體使用類似實例12的方法，使用l-{[(R)_7-(3，5-二氯-苯 基)-5_甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-芐基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-羰基]-氨基}_環(huán)丙烷羧酸或l-{[(R)_5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯 基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧 酸作為起始物質制備(R) -7- (3，5- 二氯-苯基)_5_甲基_6_氧代_5_ (4-三氟甲氧基-芐基)_6，7_ 二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[1_(1_{6_[雙-(4-甲氧基-芐基)_氨基]-吡 啶-2-基}-環(huán)丙基氨基甲酰基)-環(huán)丙基]-酰胺，m/z 956. 21 [M+2] +(R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6，7- 二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[1_(1_{6_[雙-(4-甲氧基-芐基)_氨基]-吡 啶-2-基}-環(huán)丙基氨基甲?；?-環(huán)丙基]-酰胺，m/z 897. 2 [M+3] +最終化合物的合成實施例1. (3R)-3_(4-氰基芐基)-1-(3，5_ 二氯苯基)-3_ 甲基-N-{(1S)_1-甲 基-2-氧代-2-[(3R)-3-(2H-四唑-5-基)哌啶基]乙基} _2_氧代-2，3-二氫-IH-咪 唑并[l，2-a]咪唑-5-羧酰胺 在0°C 下，于⑶-2-{[(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(60毫克， 0.117毫摩爾)與(R)-3-(2H-四唑-5-基)-哌啶(35. 8毫克，0. 234毫摩爾)在無水 DMF(1毫升)中的溶液內，添加Et3N(33.8微升，0. 234毫摩爾)。然后，將HOAr(47. 8毫 克，0.351毫摩爾)添加至反應物中。在0°C下攪拌10分鐘后，添加HATU (53. 4毫克，0. 140 毫摩爾)。將反應物慢慢溫熱至25°C，并攪拌過夜。將粗制反應物通過反相HPLC純化，得 到55毫克(3幻-3-(4-氰基芐基)-1-(3，5-二氯苯基)-3_甲基-N-{(IS)-I-甲基_2_氧 代-2-[(3R)-3-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基]乙基} _2_氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并 [1,2-a]咪唑-5-羧酰胺，為白色固體，m/z 647. 5[M+1]+。實施例2. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-1-((R)-1-硫代氨基甲?；?乙基氨基甲 酰基)_乙基]-酰胺 將(S)-2- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(129毫克，0. 25毫摩爾)、 (R)-2-氨基-硫代丙酰胺鹽酸鹽(53毫克，0. 38毫摩爾)及二異丙基乙胺(0.175毫升， 1.01毫摩爾)在DMF (1毫升)中的溶液，于室溫下攪拌10分鐘。冷卻至0°C后，添加HOAt (69 毫克，0. 50毫摩爾)與HATU(105毫克，0. 25毫摩爾)。將透明黃色反應混合物慢慢溫熱至 室溫過夜。將反應混合物分配于于乙酸乙基酯(35毫升)與IM HCl (10毫升)之間。將有 機相以飽和NaHCO3溶液與鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。將殘余物通過 硅膠快速色譜純化(0-10% MeOH在二氯甲烷中)，得到154毫克標題化合物，為白色泡沫， m/z 598. 4[M+1]+。實施例3. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_6， 7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-I-(5-甲基_1，3，4-噁二唑-2-基氨基甲 于⑶-2-{[(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_甲基 _6_ 氧 代-6，7-二氫-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(40毫克，0. 078毫摩 爾)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液內，添加SiliaBond碳二亞胺(205毫克，0. 234毫摩爾， Silicycle-R70530B，負載1. 14毫摩爾/克)與HOBt (16毫克，0. 117毫摩爾)。將反應混合 物在室溫攪拌1小時，并添加5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基胺(31毫克，0. 312毫摩爾)。 將反應混合物在室溫攪拌16小時。然后，將反應混合物經過玻璃砂芯過濾，并在真空下濃 縮溶液。將所形成的殘余物通過反相HPLC純化，得到10毫克標題化合物，為白色固體，m/ ζ 593. 4[M+1]+。實施例4. (3R)-3_(4-氰基芐基)-1-(3，5_ 二氯苯基)-3_ 甲基-N-{(1S)_1-甲 基-2-[(l-甲基-IH-吡唑-5-基)氨基]-2_氧代乙基}-2_氧代-2，3- 二氫-IH-咪 唑并[l，2-a]咪唑-5-羧酰胺與(3R)-3-(4-氰基芐基)-1-(3，5_ 二氯苯基)-3_甲 S-N-I(IR)-I-甲基-2-[(l-甲基-IH-吡唑-5-基)氨基]_2_氧代乙基}-2-氧代-2， 3- 二氫-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺 于(S) -2- {[ (R) -5- (4_ 氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(100毫克，0. 195毫摩爾)、[二 甲基氨基_(1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)_亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸鹽(111毫克，0. 293毫摩爾)及2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(75毫克，0. 781毫摩爾)在DMF(1 毫升)中的溶液內，添加三乙胺(136微升，0.976毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌4小 時。然后，用水稀釋反應混合物，并以二氯甲烷萃取(x3)。接著，將合并的有機層用水洗滌 (x3)。將有機相用無水Na2SO4干燥，并在真空下濃縮。將所形成的非對映異構體純化，并通 過反相HPLC分離，分別獲得22毫克與21毫克標題化合物，為白色固體，m/z 591. 5[M+1]+。
下列化合物使用類似上文所述的方法，使用1- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)_7_ (3， 5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}_環(huán)丙烷羧酸、l-{[(R)-7_(3，5-二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲 氧基-芐基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸、 (S) -2- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-芐基)-6， 7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑 _3_ 羰基]-氨基}-丙酸、(S)-2-{[ (R)-7-(3，5-二 氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-芐基)-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1， 2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _丙酸、1-{[ (R) -7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)_5_甲基-6-氧 代-5-(4-三氟甲氧基-芐基)-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán) 丙烷羧酸、I" {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸或(S)-2-{[ (R)-5-(4-氰 基-芐基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1,2-a]
咪唑-3-羰基]_氨基}-丙酸作為起始物質制備
化合物243，m/xZ647. 5[M+1] +
化合物168，m/xZ647. 5[M+1] +
化合物226，m/xZ647. 5[M+1] +
化合物7, m/'Z706. 5[M+1] +
化合物227，m/xz7065[M+1]+
化合物167，m/xZ7065[M+1]+
化合物206，m/xZ7065[M+1]+
化合物276，m/xZ6476[M+1] +
化合物219，m/xZ6476[M+1] +
化合物230，m/xZ7066[M+1] +
化合物197，m/xZ6335[M+1]+
化合物169，m/xZ6926[M+1] +
化合物191，m/xZ6084[M+1]+
化合物217，m/xZ6084[M+1]+
化合物285，m/xZ6344[M+1]+
化合物251，m/xZ6074[M+1]+
化合物261，m/xZ7521[M+1]+
化合物131，m/xZ608[M+1]+
化合物139，m/xZ593[M+1]+
化合物170，m/xZ595. 6[M+1] +
化合物179，m/xZ595. 6[M+1] +
+
+
+
+
+
+
+
+
+
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+
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+
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+
+
+
+
+
+
+
化合物401，m/z 717. 6[M+1] +化合物405，m/z 677. 5[M+1] +化合物299，m/z 766. 4[M+1] +化合物413，m/z 670. 4[M+1] +化合物414，m/z 736. 2[M+1] +化合物320，m/z 741. 5[M+1] +化合物408，m/z 720[M+1] +化合物407，m/z 691. 7[M+1] +實施例5. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羧酸[(S) (1_噻唑_2_基-乙基氨基甲酰 基)-乙基]-酰胺 于(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-1-((R)-1-硫代氨基甲酰基-乙基氨基甲酰 基)-乙基]-酰胺(132毫克，0. 22毫摩爾)在1毫升丙酮中的溶液內，添加溴乙醛二乙基 縮酸(bromoacetaldehyde diethyl acetal) (0. 166 毫升，1. 10 毫摩爾)與 HCl 的二噁燒 溶液(4M，0.003毫升，0.01毫摩爾)。將反應混合物加熱回流5小時，然后冷卻至室溫，并 在真空下濃縮。將殘余物溶于25毫升乙酸乙基酯中，并以10毫升飽和NaHCO3溶液洗滌。 將有機相用水與鹽水(各10毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在真空下濃縮成淡褐色油 狀物。將粗產物通過硅膠快速色譜純化，以0-5% MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到122毫克 (89% )標題化合物，為淡褐色泡沫，以噻唑α -甲基非對映異構體的1 1混合物獲得，m/ ζ 622. 3_]+。實施例6. (3R)-1_(3，5- 二氯苯基)_N_ {2_[ (3R) _3_ (3_ 羥基-IH-吡唑 _5_ 基) 哌啶-1-基]-I-甲基-2-氧代乙基} -3-甲基-2-氧代-3- [4-(三氟甲氧基)_芐基]_2， 3- 二氫-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺 于 3- [ (R)-1-((S) -2- {[ (R) -7- (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _5_ (4_ 三 氟甲氧基-芐基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙?；?-哌 啶-3-基]-3-氧代-丙酸乙基酯(40毫克，0.05毫摩爾)在乙醇(2毫升)中的溶液內， 添加胼(8. 5微升，0. 26毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌1. 5小時。在真空下蒸發(fā)溶 劑，并將殘余物使用反相HPLC純化，得到標題化合物(27毫克，71 % )，為白色固體，m/z 720. 6_]+。實施例7. (3R)-1_(3，5-二氯苯基)-N-{2-[(3R)-3_(3-羥基異噁唑-5-基)哌 啶-I-基]-1-甲基-2-氧代乙基} -3-甲基-2-氧代-3- [4-(三氟甲氧基)_芐基]_2，3- 二 氫-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑-5-羧酰胺與(3R)-l-(3，5-二氯苯基)-3_甲基-N_{1-甲 基-2-氧代-2-[(3R)-3-(5-氧代-4，5-二氫異噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}_2_氧 代-3-[4-(三氟甲氧基)芐基]-2，3-二氫-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑_5_羧酰胺 在 0°C 下，于 3-[(R)-l-((S)-2-{[(R)-7_(3，5-二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧 代-5-(4-三氟甲氧基-芐基)-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙 酰基)_哌啶-3-基]-3-氧代-丙酸乙基酯(70毫克，0. 09毫摩爾)在1毫升THF中的溶 液內，添加NaOH(60毫克，在0. 5毫升H2O中)，并攪拌10分鐘。于0°C下，將上述溶液滴 加至羥胺-HCl (20毫克，0.28毫摩爾)在THF(1毫升)中的預冷卻溶液內。將反應混合 物的PH值從7 8調節(jié)至10 11。30分鐘后，在0°C下，將反應混合物倒入濃HCl (0. 5 毫升)中，并攪拌過夜。將粗制混合物使用反相HPLC純化，得到標題化合物(3R)-1-(3， 5- 二氯苯基)-N- {2- [ (3R) -3- (3-羥基異噁唑_5_基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙 基}-3_甲基-2-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)芐基]-2，3-二氫-IH-咪唑并[l，2_a]咪 唑-5-羧酰胺，m/z 721.0[M+1]+與(3R)-1-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-N-{1-甲基-2-氧代-2- [ (3R) -3- (5-氧代-4，5- 二氫異噁唑_3_基)哌啶-1-基]乙基} _2_氧代-3- [4-(三 氟甲氧基)芐基]_2，3-二氫-IH-咪唑并[1,2-a]咪唑_5_羧酰胺，m/z 721.0[M+1] +。
實施例8. (3R) -N- {(IS) _2_ [ (3R) _3_氨基甲?；哙せ鵠甲基_2_氧代乙 基} -3- (4-氰基芐基)-1-(3，5- 二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑并[1， 2-a]咪唑-5-羧酰胺 將(R)-1- ((S) -2- {[ (R) _5_ (4_ 氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧 代-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _丙?；?_哌啶_3_羧酸乙基 酯溶于7N NH3 WMeOH溶液(5毫升)內，并加熱至70°C，保持48小時。在真空下移除揮發(fā) 性物質，并將粗制殘余物通過反相HPLC純化，得到0. 049克標題化合物，為白色泡沫，m/z 622. 3_]+。下列化合物通過類似上文所述的方法制備化合物83，m/z 622. 4[M+1] +化合物159，m/z 622. 0[M+1] +化合物92，m/z 622. 2[M+1] +化合物104，m/z 622. 1 [M+l] +化合物121，m/z 622. 2[M+1] +實施例9. (1R，3R) _3_ ((S) _2_ {[ (R) _5_ (4_ 氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二 氯-苯 基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙?；?br> 基)_環(huán)戊烷羧酸 于(lR，3R)-3-((S)-2-{[(R)-5-(4_ 氰基-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲 基-6-氧代_6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-環(huán)戊烷羧酸甲基酯(35. 1毫克，0.055毫摩爾)中，添加IN HCl的1，4_ 二噁烷溶液(1毫升，1 毫摩爾)與IN HCl (0.5毫升，0.5毫摩爾)。將反應管密封，并將反應溶液在100°C下攪拌 1小時。然后，將反應溶液冷卻至室溫，過濾，并通過反相HPLC純化，得到21毫克標題化合 物，為白色固體，m/z 623. 1[M+1] +。下列化合物使用類似上文所述的方法制備化合物265，m/z 623. 1 [M+1] +化合物270，m/z 623. 5 [M+1]+化合物177，m/z 623. 1 [M+1] +化合物278，m/z 623. 0 [M+1]+實施例10. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸((S)-1-芐基氨基甲?；?乙基)-酰胺 于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸4-硝基-苯酯(200毫克，0.645毫摩爾)與 MP-碳酸酯(664 毫克，1.93 毫摩爾，Biotage, Part# =800268)在 CH2Cl2 (1. 5 毫升)中的 溶液內，添加芐胺(70毫克，0. 645毫摩爾)。將反應混合物攪拌1小時。然后過濾反應混 合物，并在真空下濃縮，得到((S)-I-芐基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，m/z 279. 4[M+1]+。于((S)-I-芐基氨基甲?；?乙基)_氨基甲酸叔丁基酯(180毫克，0.645毫摩 爾)在二氯甲烷(1.0毫升)中的溶液內，添加三氟乙酸(0.500毫升，6. 73毫摩爾)。將反 應混合物攪拌4小時。然后在真空下濃縮反應混合物，得到(S)-I-芐基氨基甲?；?乙 基-銨三氟乙酸鹽，m/z 179. 2[M+1] +。于(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(100毫克，0. 227毫摩爾)與[二甲基氨基_(1，2， 3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸鹽(95毫克，0. 249 毫摩爾)的溶液中，添加THF(1毫升)中的(S)-I-芐基氨基甲?；?乙基-銨三氟乙酸鹽(94毫克，0.322毫摩爾)與三乙胺(126微升，0.906毫摩爾)。將反應混合物攪拌4小時。 在真空下濃縮反應混合物。將所形成的殘余物通過反相HPLC純化，得到121毫克標題化合 物的三氟乙酸鹽，為白色固體，m/z 601·5[Μ+1] +。下列化合物使用類似上文所述的方法，使用(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5- 二 氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5Η-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸或(R)-7-(3, 5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-芐基)-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1， 2-a]咪唑-3-羧酸作為起始物質制備化合物124，m/z 615. 5 [M+l] +化合物147，m/z 615. 5[Μ+1] +化合物262，m/z 629. 5[Μ+1] +化合物247，m/z 616. 5[Μ+1] +化合物248，m/z 616. 5[M+1] +化合物249，m/z 605. 4[M+1] +化合物284，m/z 621. 4[M+1] +化合物32，m/z 628. 7[M+1] +化合物46，m/z 671. 8[M+1] +化合物47，m/z 730. 8[M+1] +化合物346，m/z 644. 08[M+2] +化合物354，m/z 662. 57[M+1] +化合物422，m/z 782. 8[M+1] +化合物423，m/z 739. 8[M+1] +實施例11. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-1-(1-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲 酰基)_乙基]-酰胺 于Boc-AladOO毫克，0. 53毫摩爾)、HATU(261毫克，0. 69毫摩爾)及三乙胺 (0.15毫升，1.1毫摩爾)在DMF(2毫升)中的溶液內，添加1_吡啶_2_基-環(huán)丙基胺(80 毫克，0. 60毫摩爾)在DMF (1毫升)中的溶液。將混合物攪拌1. 5小時，然后以EtOAc (30毫升)稀釋，用水(3x30毫升)、鹽水(1x25毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得 到粗制固體。將粗產物通過硅膠快速色譜純化，以己烷/EtOAc (50/50至75/25)洗脫，得 到[(S)-I-(1-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(120毫克， 74% )，為白色固體。于[(S)-l-(l-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?_乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(120 毫克，0.39毫摩爾)在CH2Cl2 (5毫升)中的溶液內，添加4M HCl的二噁烷溶液(0. 98毫 升，3. 9毫摩爾)。將溶液攪拌4小時，然后在真空下濃縮，得到粗制(S)-2-氨基-N-(1-吡 啶-2-基-環(huán)丙基)-丙酰胺二鹽酸鹽(100毫克，0. 36毫摩爾)。將(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基_6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸(300毫克，0. 65毫摩爾)溶于CH2Cl2 (4毫升) 中。于此溶液中，添加草酰氯(0. 11毫升，1.3毫摩爾)，接著添加DMF(0.05毫升)。將反應 物攪拌2小時。在真空下移除揮發(fā)性物質，得到粗制酰氯(300毫克)。將粗制酰氯(100毫克，0. 21毫摩爾)溶于無水THF(2毫升)中。于此溶液中， 添加溶于DMF(0.5毫升)中的(S)-2-氨基-N-(l-吡啶-2-基-環(huán)丙基)-丙酰胺二鹽 酸鹽(70毫克，0.25毫摩爾)的溶液。然后添加三乙胺(0.11毫升，0.63毫摩爾)。將反 應物攪拌2小時。在真空下移除揮發(fā)性物質，并將所形成的殘余物以Et0Ac(20毫升)稀 釋，并倒入飽和NaCl水溶液10%NaHC03(l 1) (30毫升)中。分離水相，并進一步用 EtOAc (2x20毫升)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4),傾析，并濃縮。將粗制殘余物通過硅 膠快速色譜純化，以CH2Cl2中的1-5% MeOH洗脫，得到130毫克(96% )的(R)_5_(4-氰 基-芐基)-7- (3，5- 二氯4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1，2_a] 咪唑-3-羧酸[(S)-1-(1-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?-乙基]-酰胺，為淡黃色固體， m/z 646. 6[M+1]+。下列化合物使用類似上文所述的方法制備化合物300，m/z 646. 4[M+1] +化合物329，m/z 690. 43[M+1] +化合物351，m/z 659. 64[M+1] +化合物385，m/z 676. 8[M+1] +化合物383，m/z 618. 9[M+1] +化合物394，m/z 711. 6[M+1] +化合物352，m/z 647. 3[M+1] +實施例12. (3R)-3-(4-氰基芐基)(3，5- 二氯苯基)_3_甲基_2_氧 代-Ν-(1-{[2-(2Η-四唑-5-基)乙基]氨基甲?；鶀環(huán)丙基)_2，3-二氫-IH-咪唑并[1， 2-a]咪唑-5-羧酰胺 將1- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氫-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸(50毫克，0. 09毫摩爾)和 HATU(57毫克，0. 15毫摩爾)與2_(1Η_四唑-5-基)-乙胺甲酸鹽(45毫克，0. 26毫摩爾) 在無水DMF (1毫升)中的非均相溶液混合，并冷卻至0°C。將Et3N(0. 043毫升，0. 3毫摩爾) 添加至反應物中。18小時后，將反應物慢慢溫熱至室溫。過濾粗制反應溶液，并通過反相 HPLC純化，得到45毫克標題化合物，為白色固體，m/z 619. 5[M+1]+)。下列化合物使用類似上文所述的方法，使用1- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3， 5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}“環(huán)丙烷羧酸、1- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲基_6_氧 代-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _環(huán)丙烷羧酸或1_ {[ (R) ~7~ (3， 5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-芐基)-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1， 2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _環(huán)丙烷羧酸作為起始物質制備化合物41，m/z = 644. 64[M+2] +化合物48，m/z = 661. 66[M+2] +化合物301，m/z = 532. 63 [M+2]+化合物49，m/z = 690. 69 [M+2]+化合物62，m/z = 649. 65 [M+2]+化合物305，m/z = 690. 69 [M+2] +化合物306，m/z = 645.65 [M+2] +化合物307，m/z = 663. 67 [M+2] +化合物308，m/z = 648. 65 [M+2] +化合物324，m/z = 708. 7[M+1] +化合物328，m/z 660. 55[M+1] +化合物330，m/z 632. 52[M+1] +化合物331，m/z 697. 36[M+1] +化合物332，m/z 681. 34[M+1] +。此化合物通過分離(通過HPLC)，從其非對映異 構體獲得，其由外消旋-1_(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-丙胺與1-{
咪 唑-3-羰基]-氨基} _環(huán)丙烷羧酸的偶聯(lián)形成?；衔?33，m/z 697. 39 [M+l] +化合物348，m/z 641. 8[M+1] +[1066]化合物347，m/z 642. 8[M+1] +化合物349，m/z 641. 73[M+1] +化合物350，m/z 641. 61[M+1] +化合物353，m/z 659. 62[M+1] +化合物355，m/z 655. 68[M+1] +化合物356，m/z 656. 70[M+1] +[1-(6-{l-[ (1-{[ (R) -5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5- 二氯-4-氟-苯基)_5_ 甲 基-6-氧代_6，7- 二氫-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _環(huán)丙烷羰基)_氨 基]-環(huán)丙基}-噠嗪-3-基)-1_甲基-乙基]-氨基甲酸芐基酯，m/z 850. 88[M+1] +化合物411，m/z 641. 66[M+1] +化合物389，m/z 669. 9[M+1] +化合物409，m/z 728. 4[M+1] +化合物50，m/z 631. 6[M+1] +實施例13. 00-1-(1-{[(1 )-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _5_(4_ 三 氟-甲氧基-芐基)-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羰 基)_吡咯烷-3-羧酸 于1 - {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲氧基-芐基)_6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷-羧酸(0. 10克，0. 17毫摩 爾)在DMF (1毫升)中的溶液內，添加EDC (0. 059克，0. 26毫摩爾)，并將混合物攪拌10分 鐘。在另外分離的反應容器中，將吡咯烷3-羧酸(0.039克，0.34毫摩爾)溶于DMF(1毫 升)中，并于其中添加Et3N(0.049毫升，0.34毫摩爾)。然后，將胺溶液慢慢添加至酸混合 物中，并將反應物在室溫攪拌12小時。將粗制反應混合物通過反相HPLC純化，得到54毫 克標題化合物，為白色固體，m/z680. 5[M+] +。下列化合物使用類似上文所述的方法，使用1- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3， 5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}“環(huán)丙烷羧酸、1- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲基_6_氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸或1-{[ (R)-7-(3， 5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-芐基)-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1， 2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _環(huán)丙烷羧酸(1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧 代-5-(4-1，2，4-三唑-1-基-芐基)-6，7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羰基]-氨基} _環(huán)丙烷羧酸、1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-1，2，3-三 唑-1-基-芐基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸、 1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-1，2，3-三唑-2-基-芐基)-6， 7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸、1-{[ (R)-5-(4-氯-芐 基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰 基]-氨基} _環(huán)丙烷羧酸作為起始物質制備化合物81，m/z 621. 4[M+1] +化合物232，m/z 621. 4[M+1] +化合物91，m/z 614. 5[M+1] +化合物176，m/z 621. 5[M+1] +化合物196，m/z 634. 5[M+1] +化合物200，m/z 634. 5[M+1] +化合物133，m/z 608. 5[M+1] +化合物164，m/z 620. 4[M+1] +化合物192，m/z 620. 5[M+1] +化合物79，m/z 676. 9[M+1] +化合物8，m/z 645. 5[M+1] +化合物76，m/z 645. 5[M+1] +化合物173，m/z 659. 6[M+1] +化合物225，m/z 658. 9[M+1] +化合物18，m/z 760. 2[M+1] +化合物6，m/z 599. 5[M+1] +化合物12，m/z 634. 6[M+1] +化合物14，m/z 634. 6[M+1] +化合物17，m/z 613. 5[M+1] +化合物160，m/z 592. 8[M+1化合物162，m/z 663. 6[M+1化合物174，m/z 593. 0[M+1化合物185，m/z 656. 6[M+1化合物189，m/z 648. 6[M+1化合物201，m/z 648. 5 [M+l化合物143，m/z 647. 9 [M+l化合物234，m/z 621. 6 [M+l化合物241，m/z 620. 6 [M+l化合物9，m/z 661. 5 [M+l]+化合物152，m/z 633. 5 [M+l]化合物15，m/z 718. 6[M+1] +化合物22，m/z 659. 6 [M+l]+化合物74，m/z 602. 5 [M+l]+[1114 [1115 [1116 [1117 [1118 [1119 [1120 [1121 [1122 [1123 [1124 [1125 [1126 [1127 [1128 [1129 [1130 [1131 [1132 [1133 [1134 [1135 [1136 [1137 [1138 [1139 [1140 [1141 [1142 [1143 [1144 [1145 [1146 [1147 [1148 [1149 [1150 [1151 [1152
化合物 94，m/z 594. 5[M+1] + 化合物 108，m/z 608. 5[M+1] — 化合物 72，m/z 606. 5[M+1] + 化合物 3，m/z 628. 5[M+1] + 化合物 220，m/z 660. 5[M+1 化合物 268，m/z 632. 5[M+1 化合物 267，m/z 646. 6[M+1 化合物 126，m/z 646. 5[M+1 化合物 154，m/z 632. 5[M+1 化合物 137，m/z 707. 6[M+1 化合物 101，m/z 646. 5[M+1 化合物 272，m/z 647. 5[M+1 化合物 151，m/z 663. 5[M+1 化合物 31，m/z 640. 6[M+1] 化合物 254，m/z 642. 5[M+1 化合物 255，m/z 682. 5[M+1 化合物 109，m/z 649. 21 [M+ 化合物 89，m/z 649. 01[M+1 化合物 98，m/z 649. 01[M+1 化合物 156，m/z 649. 15 [M+ 化合物 125，m/z 620. 4[M+1 化合物 123，m/z 605[M+1] + 化合物 80，m/z 659. 1 [M+l] + 化合物 77，m/z 735. 9[M+1] + 化合物 19，m/z 704. 6[M+1] + 化合物 171，m/z 718. 6[M+1] 化合物 199，m/z 718. 2[M+1] 化合物 10，m/z 693. 4[M+1] + 化合物 11, m/z 653. 5[M+1] + 化合物 16，m/z 693. 1[M+1] + 化合物 20，m/z 673. 4[M+1] + 化合物 84，m/z 653. 5[M+1] + 化合物 187，m/z 722. 7[M+1 化合物 194，m/z 707. 5[M+1 化合物 207，m/z 707. 1 [M+l 化合物 211，m/z 715. 5 [M+l 化合物 214，m/z 706. 8 [M+l 化合物 221，m/z 679. 6 [M+l 化合物 231，m/z 679. 6 [M+l[1153化合物4, m/z720. 6[M+1] +[1154化合物5，m/z704. 2[M+1] +[1155化合物23, m/z661 5[M+1] +[1156化合物253，m/ζ 673. 5[M+1] +[1157化合物68, m/z699 5[M+1] +[1158化合物69, m/z665 5[M+1] +[1159化合物30, m/z687 5[M+1] +[1160化合物58, m/z689.7[M+1] +[1161化合物33, m/z670.7[M+1] +[1162化合物34，m/z670.7[M+1] +[1163化合物59, m/z688.7[M+1] +[1164化合物36, m/z647.7[M+1] +[1165化合物56, m/z659 0[M+1] +[1166化合物64, m/ζ663.7[M+1] +[1167化合物37, m/z64600[M+1] +[1168化合物38, m/z71706[M+1] +[1169化合物57, m/z6731[M+1]+[1170化合物40，m/z683.4[M+1] +[1171化合物39, m/z742 8[M+1] +[1172化合物41, m/z644[M+l]+[1173化合物48，m/z661[M+1]+[1174化合物50, m/z6311[M+1]+[1175化合物42，m/z631[M+1]+[1176化合物256，m/ζ 622. 7[M+1] +[1177化合物257，m/ζ 640. 7[M+1] +[1178化合物288，m/ζ =686. 53[M+1][1179化合物289，m/ζ =687. 69[M+1][1180化合物290，m/Z =681. 64[M+1][1181化合物321，m/Z =732. 8[M+1] +[1182化合物322，m/Z =689. 7[M+1] +[1183化合物323，m/Z =730. 7[M+1] +[1184化合物325，m/Z =683. 7[M+1] +[1185化合物326，m/Z =684. 5[M+1] +[1186化合物327，m/Z =700. 6[M+1] +[1187化合物365, m/Z 671. 7[M+1] +[1188化合物366, m/ζ 675. 8[M+1] +[1189化合物367，m/ζ 645. 7[M+1] +[1190化合物368，m/ζ 673. 8[M+1] +[1191化合物369，m/ζ 713. 6[M+1] +[1192化合物370，m/7Z659.8[M+1] +[1193化合物371，m/7Z689.8[M+1] +[1194化合物372，m/7Z674.8[M+1] +[1195化合物374，m/7Z682.7[M+1]+[1196化合物375，m/7Z649.6[M+1] +[1197化合物376，m/7Z682.7[M+1]+[1198化合物377，m/7Z682.5[M+1]+[1199化合物379，m/7Z784.7[M+1]+[1200化合物384，m/7Z688.8[M+1] +[1201化合物386，m/7Z654.7[M+1]+[1202化合物387，m/7Z720.5[M+1]+[1203化合物393，m/7Z653.2 [M] +[1204化合物396，m/7Z777.8[M+1] +[1205實施例14.(3R)--3- (4-溴芐基)-N- {(IR) -2- [ (3R) _3_ 氰基哌啶-1-基]-1-甲
基-2-氧代乙基}-1-(3，5- 二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑并[1，2_a] 咪唑-5-羧酰胺與(3R)-3-(4-溴芐基)-N-{(lS)-2-[(3R)-3-氰基哌啶-1-基]-1-甲 基-2-氧代乙基}-1-(3，5- 二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑并[1，2_a] 咪唑-5-羧酰胺 將(R)-3-(4-溴-芐基)-1_ (3，5-二氯-苯基)-5-碘-3-甲基-IH-咪唑并[1， 2-a]咪唑-2-酮(4. 5克，7. 8毫摩爾)在THF (50毫升)中的溶液冷卻至_40°C。于其中， 慢慢添加異丙基溴化鎂(1M的THF溶液，15. 6毫升，15. 6毫摩爾)，持續(xù)30分鐘。將反應 混合物在_40°C攪拌1小時，然后，使CO2氣體通過溶液，保持1小時。在減壓下濃縮反應混 合物，并用水稀釋。以IN HCl將混合物酸化，并用CH2Cl2 (3x100毫升)萃取。將合并的萃 取液用水、鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。過濾混合物，并在真空下濃縮。將殘余物溶于甲苯(40毫升)中，且添加己烷(100毫升)。過濾所形成的沉淀物，并用己烷洗滌，得到2. 6克 (R) -5- (4-溴-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1， 2-a]咪唑-3-羧酸，為紫色固體，m/z 495. 5 [Μ+]+。于(R)-5_(4-溴-芐基)-7_(3，5-二氯-苯基)-5_甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(2. 5克，5. 0毫摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液內， 添加(S) -2-氨基-丙酸叔丁基酯鹽酸鹽(0. 92克，5. 0毫摩爾)、HOBt (0. 68克，5. 0毫摩 爾)、EDC (0. 97克，5. 0毫摩爾)及DMAP (0. 061克，0. 50毫摩爾)。將反應混合物在80°C 加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，并用水(100毫升)稀釋。以EtOAc (3x100毫升)萃 取混合物，并將合并的有機層用水、鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。過濾混合物，并在真空下 濃縮，得到2. 5克⑶-2- {[ (R) -5- (4-溴-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯，為黃色固體， m/z 623. 5[M+1]+。于(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯(3.0克，4. 8毫摩 爾)在CH2Cl2 (20毫升)中的溶液內，添加TFA(1毫升)。將反應物攪拌30分鐘，然后在真 空下移除溶劑，得到2. 2克(S) -2- {[ (R) -5- (4-溴-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸，為白色固體， m/z 442. 2[Μ+]+。于(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(2. 7克，4. 8毫摩爾)在DMF (5 毫升)與Et3N(2毫升)中的溶液內，添加(R)-哌啶-3-甲腈三氟乙酸(1. 1克，4. 8毫摩爾)、 HOBt (0. 64 克，4. 8 毫摩爾)、EDC(0. 91 克，4. 8 毫摩爾)R DMAP (0. 010 克，0. 082 毫摩爾)。將 反應物在80°C加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，并用水(100毫升)稀釋。以EtOAc(3xlOO 毫升)萃取混合物，并將合并的萃取液用水、鹽水(2x100毫升)洗滌，并用MgSO4干燥。過濾 混合物，在真空下濃縮，并通過硅膠快速色譜純化。將所形成的殘余物(200毫克)溶于MeOH 中，并通過反相HPLC純化，得到12毫克(3幻-3-(4-溴芐基)4-{(11 )-2-[(310-3-氰基哌 啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-1-(3，5_二氯苯基)-3_甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪 唑并[1,2-a]咪唑-5-羧酰胺(首先洗脫)，m/z 659. 3[M+1]+與15毫克(3R)-3_(4_溴 芐基)-N-{(lS)-2-[(3R)-3-氰基哌啶-1-基]-1-甲基_2_氧代乙基}-1-(3，5-二氯苯 基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并[1,2-a]咪唑 _5_ 羧酰胺，m/z 659. 3 [M+1]+。下列化合物使用類似上文所述的方法制備化合物373，m/z 683. 5 [M+l] +實施例15. (3R)-3_(4-溴芐基)-1-(3，5-二氯苯基)-3_ 甲基-N-{(1S)_1-甲 基-2-氧代-2-[(3R)-3-(lH-四唑-5-基)哌啶基]乙基} _2_氧代-2，3-二氫-IH-咪 唑并[l，2-a]咪唑-5-羧酰胺 于(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(0. 050克，0. 088毫摩爾)在 DMF(1毫升)中的冷(0°C)溶液內，添加(R)-3-(1H-四唑-5-基)-哌啶三氟乙酸鹽(0. 047 克，0. 18毫摩爾)、HATU(0. 040克，0. 11毫摩爾)及Et3N(0. 026毫升，0. 18毫摩爾)。將反 應物攪拌10分鐘，并添加HOAt (0. 024克，0. 18毫摩爾)，并將混合物溫熱至室溫過夜。將粗 制反應混合物通過反相HPLC純化，得到10毫克標題化合物，為白色固體，m/z 701.4[M] +。實施例16. (3R)-1_(3，5-二氯苯基)-3-[(4'-氟聯(lián)苯-4-基)甲基]_3_甲 基-N-{(IS)-I-甲基-2-氧代-2-[(3R)-3-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]乙基}_2_氧 代-2，3- 二氫-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺 將(S)-2-{[ (R)-5-(4-溴-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯(0. 20克，0. 32毫摩 爾)、4_氟-苯基硼酸(0. 059克，0. 43毫摩爾)及K2CO3 (0. 15克，1. 1毫摩爾)在DME (5毫 升)中的溶液，于N2下脫氣10分鐘。于其中添加PdCl2 (dppf) (5毫克)，并將混合物在80°C 加熱12小時。將所形成的黑色混合物冷卻至室溫，以飽和NH4Cl稀釋，并用EtOAc (3x50毫 升)萃取。將合并的有機萃液用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物通過硅膠 色譜純化，得到150毫克(S)-2-{[ (R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-(4 ‘-氟-聯(lián)苯-4-基甲 基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯，為白色固體，m/z637. 5[M+] +。于⑶-2-{[(R)-7_(3，5-二氯-苯基)-5-(4'-氟-聯(lián)苯_4_ 基甲基)_5_ 甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸叔丁基酯(0.15 克，0. 24毫摩爾)在CH2Cl2 (10毫升)中的溶液內，添加TFA (4毫升)，并將混合物于室溫下 攪拌12小時。用水(50毫升)稀釋混合物，并用EtOAc (3x50毫升)萃取。將合并的有機萃 液用水、鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。過濾混合物，并濃縮，得到120毫克(S) -2- {[ (R) -7- (3， 5- 二氯-苯基)-5- (4 ‘-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氫-5H-咪唑 并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _丙酸，為白色固體，m/z581. 3 [Μ] +。于⑶-2-{[(R)-7_(3，5-二氯-苯基)-5-(4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-丙酸(0. 12克，0.21 毫摩爾)在DMF (1毫升)中的冷(0°C )溶液內，添加(R)-3_(1H-四唑_5_基)-哌啶三氟 乙酸鹽(0. 055克，0. 21毫摩爾),HATU (0. 093毫克，0. 25毫摩爾)及Et3N(0. 059毫升，0. 41 毫摩爾)。將反應物攪拌10分鐘，然后添加HOAt (0. 056克，0. 41毫摩爾)。將混合物溫熱 至室溫過夜。將粗制反應混合物通過反相HPLC純化，得到35毫克標題化合物，為白色固體， m/z 716. 6[Μ]+。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物86，m/z 698. 2 [Μ+]+實施例17. (3R)-N-{(IS)-4-氨基-1-[ (3-氨基甲酰基哌啶-1-基)羰基]-4-氧 代丁基} -3- (4-氰基芐基)-1-(3，5- 二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑并 [1,2-a]咪唑-5-羧酰胺 于(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(1. 0克，2. 3毫摩爾)在DMF(25毫升)中的溶液 內，添加(3- 二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(652毫克，3. 4毫摩爾)、苯并三 唑-1-醇(459毫克，3. 4毫摩爾)及三乙胺(1. 2毫升，10. 9毫摩爾)。將反應混合物在室 溫攪拌20分鐘，并添加(S)-2-氨基-4-氨基甲酰基-丁酸叔丁基酯鹽酸鹽(811毫克，3. 4 毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌64小時，接著用水稀釋，及經過玻璃砂芯過濾。然后， 將溶液以二氯甲烷萃取(x3)。接著，用水洗滌(x3)合并的有機層。將有機相用無水Na2SO4 干燥，傾析，并在真空下濃縮。將所形成的殘余物通過硅膠快速色譜純化(40至100%乙酸 乙基酯在己烷中)，得到999毫克(S) -4-氨基甲酰基-2- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)_7_ (3， 5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}_ 丁酸叔丁基酯，為白色固體，m/z 625. 5[M+1] +。于(S) -4-氨基甲?；?2- {[ (R) _5_ (4_氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_甲 基-6-氧代_6，7- 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}_ 丁酸叔丁基酯(970 毫克，1.5毫摩爾)在CH2Cl2(IC)毫升)中的溶液內，添加三氟乙酸(5.0毫升，28毫摩爾)。 將反應混合物在室溫攪拌4小時。然后在真空下濃縮反應混合物，得到882毫克(S)-4-氨 基甲?；?2- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二 氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-丁酸，為白色固體，m/z 569.4[M+1] +。于(S) -4-氨基甲酰基-2- {[ (R) _5_ (4_氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基} - 丁酸(50毫克，0. 088 毫摩爾)在DMF(1毫升)中的溶液內，添加(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(25毫克，0. 132毫摩爾)、苯并三唑-1-醇(18毫克，0. 132毫摩爾)及三乙胺(47微升， 0. 395毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘，然后添加哌啶-3-羧酸酰胺(17毫克， 0.132毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌64小時。接著，用水稀釋反應混合物，并經過玻 璃砂芯過濾。然后，以CH2Cl2萃取(x3)溶液。接著，將合并的有機層用水洗滌(x3)。將有 機相用無水Na2SO4干燥，并在真空下濃縮。將所形成的殘余物通過反相HPLC純化，得到60 毫克標題化合物，為白色固體，m/z 679.6[M+1] +。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物71，m/z 659. 5 [M+l] +實施例18. (3R)-1_(3，5- 二 氯苯基)_3_ 甲基 _2_ 氧代-N_{2_ 氧 代-2-[(3R)-3-(2H-四唑-5-基)吡咯烷基]乙基}_3-[4_(三氟甲氧基)芐基]-2， 3- 二氫-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺 于(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲氧基-芐基)_6， 7-二氫-5Η-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸(0. 500克，1. O毫摩爾)在CH2Cl2 (15毫升)中 的溶液內，添加草酰氯(0. 194毫升，2. 2毫摩爾)，接著緩慢添加DMF(0. 05毫升)。將反應 物攪拌90分鐘。在真空下移除揮發(fā)性物質，并將殘余物溶于THF(15毫升)中。于此混濁溶 液中，添加二異丙基乙胺(0.88毫升，5.0毫摩爾)，接著添加甘氨酸叔丁基酯(0. 30毫升， 2.2毫摩爾)。將反應物再攪拌14小時。于40°C下，在真空下移除揮發(fā)性物質。將反應混 合物以乙酸乙基酯稀釋，并用IN HCl水溶液(x2)、10%水溶液Na2CO3(x2)及鹽水(x2)洗 滌。將有機相用無水Na2SO4干燥，并在真空下濃縮，得到{[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲 基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-芐基)-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}-乙酸叔丁基酯(0. 483克)，為無色泡沫。將{[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)_5_甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲氧基-芐基)_6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-乙酸叔丁基酯(0.061克，0. 1毫摩 爾)溶于CH2Cl2 (0.5毫升)中，并添加4N HCl/二噁烷(1毫升)。將溶液在軌道振蕩器上攪 拌14小時，然后在真空下濃縮。將所形成的殘余物溶于DMA(2毫升)中，且添加(R)-5-吡 咯烷-3-基-2H-四唑(0. 21克，0. 15毫摩爾),HOAt (0. 041克，0. 3毫摩爾)、三乙胺(0. 09 毫升，0.6毫摩爾)及HATU (0. 057克，0. 15毫摩爾)。將反應混合物攪拌14小時，接著在真 空下濃縮。將殘余物溶于DMSO (1毫升)與水(0. 1毫升)中，并通過反相HPLC純化法純化， 得到 0. 045 克(3R)-1-(3，5- 二氯苯基)_3_ 甲基-2-氧代-N- {2-氧代-2- [ (3R) -3- (2H-四 唑-5-基)吡咯烷-1-基]乙基}-3-[4-(三氟甲氧基)芐基]-2，3-二氫-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺，為白色固體，m/z 680. 1[M+1] —下列化合物使用如上文所述的類似方法制備[1235]化合物274，m/7Z621.1[M+1]+[1236]化合物175，m/7Z649.1[M+1]+[1237]化合物161，m/7Z706.3[M+1]+[1238]化合物236，m/7Z635.0[M+1] +[1239]化合物209，m/7Z694.0[M+1] +[1240]化合物280，m/7Z621.1[M+1]+[1241]化合物223，m/7Z680.0[M+1] +[1242]化合物186，m/7Z708.1[M+1]+[1243]化合物242，m/7Z635.1[M+1]+[1244]化合物210，m/7Z694.0[M+1] +[1245]化合物264，m/7Z595.0[M+1] +[1246]化合物134，m/7Z654.0[M+1] +[1247]化合物153，m/7Z623.1[M+1]+[1248]化合物116，m/7Z682.0[M+1] +[1249]化合物144，m/7Z609.1[M+1]+[1250]化合物112，m/7Z668.0[M+1] +[1251]化合物271，m/7Z609.1[M+1]+[1252]化合物155，m/7Z668.0[M+1] +[1253]化合物158，m/7Z637.1[M+1]+[1254]化合物128，m/7Z696.1[M+1]+[1255]化合物287，m/7Z623.1[M+1]+[1256]化合物119，m/7Z682.0[M+1] +[1257]化合物183，m/7Z635.1[M+1]+[1258]化合物163，m/7Z694.1[M+1]+[1259]化合物237，m/7Z663.0[M+1] +[1260]化合物202，m/7Z722.1[M+1]+[1261]化合物279，m/7Z635.1[M+1]+[1262]化合物238，m/7Z694.1[M+1]+[1263]化合物275，m/7Z663.0[M+1] +[1264]化合物224，m/7Z722.1[M+1]+[1265]實施例19.4--乙?；?l-{[l-({[(3R)-3-(基)-3_甲基-2-_氧代_-2,3- 二二氫-IH-咪唑并[l，2-a]
氯苯
基]羰基}哌嗪-2-羧酸 [1266] 將1- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氧-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸(100毫克，0. 19毫摩爾)、哌 嗪-1，3-二羧酸二-叔丁酯(109毫克，0. 38毫摩爾)及EDC (46毫克，0. 24毫摩爾)溶于 DMF(1毫升)中，并添加三乙胺(0.07毫升，0.38毫摩爾)。20小時后，將反應物以CH2Cl2 與水稀釋。分離各層，并用洱(12萃取(2x)水層。將合并的有機層用水洗滌(2x)，用MgSO4 干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到無色油狀物。于硅膠上通過快速色譜純化(0-15% MeOH 在CH2Cl2中)，得到51毫克黃褐色固體，為4- (1- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二 氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán) 丙烷羰基)“哌嗪-1，3- 二羧酸二 -叔丁酯(大約75%純)，使用而沒有進一步純化。將4- (1- {[ (R) -5- (4_ 氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7- 二氫-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _環(huán)丙烷羰基)_哌嗪_1，3- 二羧酸 二-叔丁酯(256毫克，0.32毫摩爾)溶于CH2Cl2 (2毫升)中，并滴加TFA (2毫升)。16小 時后，在真空下濃縮反應物。將粗制橙色油狀物溶于DMSO(1.5毫升)中，通過反相HPLC純 化，得到64毫克1- (1- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-2-羧酸 三氟乙酸鹽，為白色固體。將1-(1-{[(1 )-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-2-羧酸三氟乙 酸鹽(40毫克，0.05毫摩爾)溶于吡啶(1毫升)中，并滴加乙酸酐(0.01毫升，0.11毫摩 爾)。30分鐘后，將反應物分配于CH2Cl2與水之間，并用IM HCl將水層酸化至pH2。分離 各層，并將水層以CH2Cl2(2x)與CHCl3(Ix)萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，并濃 縮，得到35毫克白色固體。將粗產物溶于DMSO (1.3毫升)中，并通過反相HPLC純化，得到23毫克標題化合物，m/z678. 5[M+1]+。實施例20. 1-乙?；?4-{[l-({[(3R)-3-(4-氰基芐基)-1_(3，5_ 二氯苯 基)-3_甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑-5-基]羰基}氨基)_環(huán)丙 基]羰基}哌嗪-2-羧酸 將1- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸(200毫克，0. 38毫摩爾)與 EDC(81毫克，0. 42毫摩爾)混合，并溶于DMF(1毫升)中，并攪拌15分鐘。于另一個小玻璃 瓶中，以4M NaOH溶液(0. 65毫升，2. 6毫摩爾)將哌嗪_2_羧酸二鹽酸鹽(132毫克，0. 65 毫摩爾)中和。將氨的水溶液滴加至羧酸與EDC的DMF溶液中。2小時后，以IM HCl (10滴) 將非均相反應物酸化。將粗制溶液通過反相HPLC純化，得到110毫克4-(1-{[(1 )-5-(4-氰 基-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-羰基]-氨基} _環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-2-羧酸三氟乙酸鹽，為無色油狀物。將4- (1- {[ (R) -5- (4_ 氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-2-羧酸三氟乙 酸鹽(60毫克，0.08毫摩爾)溶于吡啶(1毫升)中，并滴加乙酸酐(0.015毫升，0. 16毫摩 爾)。30分鐘后，將反應物分配于CH2Cl2與水之間，并用IM HCl將水層酸化至pH2。分離 各層，并將水層以CH2Cl2(2x)與CHCl3(Ix)萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，并濃 縮，得到50毫克白色固體。將粗產物溶于DMSO (1.3毫升)中，并通過反相HPLC純化，得到 21毫克標題化合物，為無色油狀物，其慢慢固化，m/z 678. 6[M+1]+。實施例21. (lS，3R)-3-({[l-({[(3R)-3_(4-氰基芐基)(3，5- 二氯苯 基)-3_甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑-5-基]羰基}氨基)_環(huán)丙 基]羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸(4) 將IN HCl的1，4-二噁烷溶液(1毫升，1毫摩爾)與IN HCl (水溶液)(0. 5毫升， 0. 5 毫摩爾)添加至(IS, 3R) -3- ({[1- ({[ (3R) -3- (4-氰基芐基)(3，5- 二氯苯基)_3_ 甲 基-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑-5-基]羰基}氨基)環(huán)丙基]-羰基} 氨基)環(huán)戊羧酸甲基酯(35毫克，0. 054毫摩爾)中。將反應管密封，并將反應溶液在100°C 下攪拌1小時。然后，將反應溶液冷卻至室溫，過濾，并通過反相HPLC純化。分離標題化合 物(23. 1毫克)，為白色固體，m/z 635. 1[M+1]+。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物260，m/z 635. 2 [M+l] +化合物273，m/z 635. 0[M+1] +實施例22. (3R)-N-(l-{[(lR，3S)-3-氨基甲?；h(huán)戊基]氨基甲?；鶀環(huán)丙 基)-3- (4-氰基芐基)-1-(3，5- 二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑并-[1， 2-a]咪唑-5-羧酰胺 于(lS，3R)-3-({[l-({[(3R)-3_(4-氰基芐基)(3，5_二 氯苯基)_3_ 甲 基-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并[l，2-a]咪唑_5_基]羰基}氨基)環(huán)丙基]-羰基} 氨基)環(huán)戊烷羧酸甲基酯(109.2毫克，0. 168毫摩爾)中，添加氨(7N的甲醇溶液，4毫升， 28毫摩爾)，并將反應管密封。將反應溶液在80°C攪拌65小時。然后，將反應溶液冷卻至 室溫，并在真空下濃縮。將所形成的殘余物通過反相HPLC純化，得到58. 6毫克標題化合物， 為白色固體，m/z 634. 2[M+1]+。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物96，m/z 634. 2 [M+l] +化合物73，m/z 634. 2[Μ+1] +化合物142，m/z 634. 2[M+1] +實施例23. (3R) (3，5_ 二氯苯基)_N_ (1_ {[ (3R) _3_ (3-羥基 _1Η_ 吡唑 _5_ 基)吡咯烷-1-基]羰基}環(huán)丙基)-3-甲基-2-氧代-3- [4-(三氟甲氧基)_芐基]_2，3-氫-IH-咪唑并[1，2-a]咪唑-5-羧酰胺 [1288] 于3-[ (R) -1- (1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _5_ (4_ 三氟甲 氧基-芐基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羰基)-吡 咯烷-3-基]-3-氧代-丙酸乙基酯(35毫克，0.05毫摩爾)在乙醇(2毫升)中的溶液 內，添加胼(7. 0微升，0. 23毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌1. 5小時。在真空下蒸發(fā) 溶劑，并將殘余物通過反相HPLC純化，得到標題化合物(20毫克，60% )，為白色固體，m/z 718. 1_]+。實施例24. (R)-5-(4-氰基芐基)-7-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[1-乙酰基_4_(1-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲酰 基)-哌啶-4-基]-酰胺 于4- (9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-哌啶_1，4_ 二羧酸單-叔丁基酯(100毫克， 0.21毫摩爾)與1-吡啶-2-基-環(huán)丙基胺(35毫克，0.26毫摩爾)在DMF (0.5毫升)中 的溶液內，添加HATU(98毫克，0.26毫摩爾)，接著添加二異丙基乙胺(0. 5毫升)。將反應 混合物在室溫攪拌3小時。將粗制反應混合物使用于下一步驟。于粗制4-(9H_芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-(1-吡啶_2_基-環(huán)丙基氨基甲酰 基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在DMF中的溶液(0. 5毫升)內，添加哌啶(0. 2毫升)。將混合 物于室溫下攪拌。1小時后，以EtOAc (20毫升)稀釋溶液，并用水(4x20毫升)洗滌。將有 機相用無水Na2SO4干燥，并在真空下濃縮。將所形成的殘余物于硅膠上通過快速色譜純化 (10 % MeOH的CH2Cl2溶液，含有0. 1 % NH4OH)，得到74毫克的4-氨基-4- (1-吡啶-2-基-環(huán) 丙基氨基甲?；?-哌啶-ι-羧酸叔丁基酯，為白色固體。于(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(80毫克，0. 18毫摩爾)與4-氨基_4_(1_吡 啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲酰基)_哌啶-1-羧酸叔丁基酯(74毫克，0. 20毫摩爾)在DMF(1 毫升)中的混合物內，添加HATU(76毫克，0. 19毫摩爾)與二異丙基乙胺(47毫克，0. 36毫摩爾)。將反應物在室溫攪拌7小時。添加水(10毫升)后，以EtOAc (2x15毫升)萃取混 合物。將有機層以鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空下移除溶劑，并將其余殘余物通過反 相HPLC純化，得到4- {[ (R) -5- (4-氰基芐基)_7_ (3，5- 二氯苯基)_5_甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-4-(1-吡啶-2-基-環(huán)丙基-氨基甲 ?；?_哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為白色固體(140毫克)，m/z 784.9[M+1]+。于4- {[ (R) -5- (4-氰基芐基)-7- (3，5- 二氯苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-4-(l-吡啶-2-基-環(huán)丙基-氨基甲酰 基)_哌啶-1-羧酸叔丁基酯(140毫克，0. 18毫摩爾)在CH2Cl2 (0.5毫升)中的溶液內， 添加TFA(0.5毫升)，并于室溫下攪拌1小時。在真空下移除溶劑，得到(R)-5-(4-氰基芐 基)-7-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羧酸 [4- (1-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?-哌啶-4-基]-酰胺為白色固體(120毫克)，m/ ζ 683. 8[M+1]+。于(R) -5- (4-氰基芐基)-7- (3，5_ 二氯苯基)_5_甲基_6_氧代_6，7_ 二氫_5H_咪 唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[4-(1_吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?-哌啶-4-基]-酰胺 (20毫克，0.03毫摩爾)在吡啶(0.5毫升)中的溶液內，添加乙酸酐(0.5毫升)。將反應 混合物在室溫攪拌1小時。在真空下移除溶劑，并將其余殘余物溶于水中，并用CH2Cl2 (3x10 毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空下移除溶劑后，得到標題化合 物，為白色固體(21毫克)，m/z 725. 5[M+1]+。下列化合物使用類似上文所述的方法，使用(R)-5_(4-氰基-芐基)-7_(3， 5_ 二氯-4-氟-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑-3-羧 酸、(R)-7-(3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5_甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-芐基)_6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸或(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧 代-5-(4-三氟甲氧基-芐基)-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸作為起始物 質制備
194
化合物310，m/7Z=744. 3[M+1] +化合物314，m/7Z=770. 4[M+1] +化合物317，m/7Z=726. 5[M+1] +化合物316，m/7Z=740. 7[M+1] +化合物318，m/7Z=754. 5[M+1] +化合物335，m/7Z711.9[M+1] +化合物303，m/7Z819.9[M+1] +化合物445，m/7Z643.5[M+1]+化合物446，m/7Z726.6[M+1] +化合物447，m/7Z708.6[M+1] +化合物448，m/7Z662.4[M+1]+化合物450，m/7Z760.4[M+1]+化合物451，m/7Z704.7[M+1]+化合物302，m/7Z657.4[M+1]+[(S)-3-{[(R)--5-(4-氰基-芐基)-氯-4-氟_苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-3-(1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基氨 基甲?；?_丙基]_氨基甲酸叔丁基酯，m/z 776. 5[M+1] + 實施例25. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[3-(1-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?-氧 雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺 將3-芐基氨基-氧雜環(huán)丁烷-3-羧酸(200毫克，0.97毫摩爾)(根據(jù)Kozikowski 與 Fauq (Kozikowski, A. P. ；Fauq, A. H. Synlett 1991,783-784)的方法，從氧雜環(huán)丁 燒-3-酮(ffuitschik, G. W.等人 Angew. Chem. Int. Ed. 2006，7736-7739)制備)懸浮于 Me0H(10毫升)中。添加氫氧化鈀(20% /碳，50重量％水，100毫克)，并將混合物于Iatm 的氫氣下攪拌30小時。將所形成的懸浮液加熱至60°C，保持5分鐘，并通過0. 45微米PTFE 注射濾器過濾。于此溶液中，添加Boc2O (421毫克，1.93毫摩爾)與三乙胺(274微升，1.93 毫摩爾)，并將反應物于室溫下攪拌48小時。在真空下移除溶劑，并將所形成的油狀物通過 反相HPLC純化，凍干后，得到3-叔丁氧羰基氨基-氧雜環(huán)丁烷-3-羧酸，為白色固體(82 毫克，39%)，m/z 218. 5[M+1]+。將3-叔丁氧羰基氨基-氧雜環(huán)丁烷-3-羧酸(82毫克，0.38毫摩爾)、1_吡 啶-2-基-環(huán)丙基胺(56毫克，0. 42毫摩爾)、HATU(215毫克，0. 57毫摩爾)及三乙胺(77 微升，0. 57毫摩爾)在DMF (0.5毫升)中的溶液，于室溫下攪拌29小時。添加水(0.2毫升) 與MeOH(l毫升)，并將所形成的透明溶液通過反相HPLC直接純化，凍干后，得到[3_(1_吡 啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯，為黃褐色固體 (132毫克，> 100% ), m/z 334. 8 [M+1]+，使其繼續(xù)進行，沒有進一步純化。于[3- (1-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?_氧雜環(huán)丁烷-3-基]-氨基甲酸叔 丁基酯(100毫克，0.30毫摩爾)在CH2Cl2 (2毫升)中的溶液內，添加TFA (1毫升)。將溶 液于室溫下攪拌17小時，然后在真空下濃縮。將殘余物通過反相HPLC純化，凍干后，得到 3-氨基-氧雜環(huán)丁烷-3-羧酸(1-吡啶-2-基-環(huán)丙基)-酰胺甲酸鹽，為白色粉末(72毫克，86%)，m/z 234(游離堿)[M+1]+。將(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(66毫克，0. 15毫摩爾)與HATU (71毫克，0. 19毫摩 爾)在DMF(0.5毫升)中的溶液，于室溫攪拌2小時。于此溶液中，添加三乙胺(27微升， 0. 19毫摩爾)與3-羧酸(1-吡啶-2-基-環(huán)丙基)-酰胺甲酸鹽(35毫克，0. 13毫摩爾)。 將反應混合物在50°C下攪拌15小時，接著通過反相HPLC純化，凍干后，得到(R)-5-(4-氰 基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-羧酸[3- (1-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰胺，為白色 粉末(32 毫克，39% )，m/z 656. 7 [M+1]下列化合物使用類似上文所述的方法，使用(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5- 二 氯-4-氟-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羧酸、 (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氫-5H-咪唑并 [1，2-a]咪唑-3-羧酸、(R) -7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)~5~甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧 基-芐基)-6，7_二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸或(R)_7_(3，5-二氯-苯基)-5-甲 基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-芐基)-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羧酸作 為起始物質制備化合物309，m/z = 751. 1 [M+1] +化合物311，m/z = 704. 4 [M+1]+化合物312，m/z = 727. 5 [M+1]+化合物313，m/z = 727. 4 [M+1]+化合物319，m/ = 726. 6 [M+1]+化合物378，m/z 676. 7 [M+1]+化合物410，m/z 682. 46 [M+l] +實施例26. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(R) 氨基甲?；谆鵢2_ (3，3-二氟-氮雜 環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]_酰胺 將2-氯三苯甲基樹脂(0. 536克，0. 75毫摩爾/克)置于干燥玻璃燒結振蕩器燒 瓶中。向該樹脂中，添加CH2Cl2(IC)毫升)、二異丙基乙胺(0.522毫升)及Fmoc-L-天冬酰 胺(0. 265克，0. 75毫摩爾)，并將反應物在軌道振蕩器上攪拌14小時。將反應溶液排干，并 將樹脂以 CH2Cl2/Me0H/DIEA(17 2 1 ;3xl0 毫升)、CH2C12 (3x10 毫升)、DMF (3x10 毫升) 及CH2Cl2(3x10毫升)洗滌。將樹脂用DMF(2毫升)溶脹，并排干溶劑。將50%哌啶的DMF 溶液(10毫升)添加至樹脂中，并將反應物在軌道振蕩器上攪拌90分鐘。將反應溶液排干， 并將樹脂用 DMF (2x10 毫升)、CH2Cl2 (2x10 毫升)、DMF (2x10 毫升)、CH2Cl2 (2x10 毫升)及 DMA (1x2毫升)洗滌。將(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸(0. 132克，0. 30毫摩爾)與HATU (0. 285 克，0.75毫摩爾)溶于DMA(2毫升)中，并將所形成的溶液添加至樹脂中。添加二異丙基 乙胺(0.130毫升，0.75毫摩爾)，并將反應物在軌道振蕩器上攪拌48小時。將反應溶液排 干，并按上述洗滌。將樹脂以CH2Cl2中的10% TFA處理，并在軌道振蕩器上攪拌90分鐘。 收集反應溶液，并將樹脂以CH2Cl2(4x3毫升)洗滌。合并濾液與上清液，并在40°C，在真 空下移除揮發(fā)性物質。將殘余物溶于CH2Cl2(5毫升)中，并用水(2x5毫升)與鹽水(5毫 升)洗滌。將有機層用無水Na2SO4干燥，將溶液傾析，并在真空下移除溶劑，得到0.122克 (73% )的(R)-2-{[ (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-琥珀酰胺酸(succinamicacid)，為 橙色泡沫。將所形成的中間體(S) -2- {[ (R) -5- (4-氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-琥珀酰胺酸(0.039 克，0.070毫摩爾)在DMA (0.5毫升)中的溶液添加至3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.014 克，0.135毫摩爾)在DMA (0.5毫升)中的溶液內。將HOAt (0. 015克，0. 110毫摩爾)在 DMA (0. 5毫升)中的溶液添加至反應混合物中，接著添加0. 5毫升DMA中的HATU (0. 04克， 0. 105毫摩爾)。將反應混合物在軌道振蕩器上攪拌3小時。添加二異丙基乙胺(0. 036毫升，0. 207毫摩爾)，并將所形成的溶液在軌道振蕩器上攪拌14小時。在40°C，在真空下移 除揮發(fā)性物質，并將粗產物溶于DMSO (1毫升)與水(0. 1毫升)中，并通過反相HPLC純化， 得到0. 020克(45 % ) (R) -5- (4-氰基-芐基)_7_ (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-1-氨基甲酰基甲基-2-(3，3-二氟-氮雜 環(huán)丁烷-I-基)-2-氧代-乙基]_酰胺，為白色固體，m/z 632. 3 [M+1] +。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物24，m/z 646. 27 [M+l] +化合物25，m/z 660. 34 [M+1]+化合物26，m/z 734. 31 [M+l] +化合物27 m/z 687. 34 [M+1]+化合物28，m/z 722. 32 [M+1]+化合物29，m/z 660. 35 [M+1]+化合物360，m/z 672. 73 [M+1]+化合物361，m/z 697. 74 [M+1]+化合物362，m/z 686. 8 [M+1]+化合物363 m/z 684. 82 [M+1]+化合物54，m/z 670. 8 [M+1]+實施例27. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (5-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-環(huán)
丙基氨基甲?；鵠“環(huán)丙基}“酰胺 將N' -(1-芐氧基硫代羰基氨基_環(huán)丙基)_胼羧酸叔丁基酯(2.0克，5. 72毫摩 爾)溶于MeOH (20毫升)中，并于其中懸浮20%Pd(0H)2(0.1克)。將反應燒瓶以隔片密封，并用H2掃氣。在H2氣氛下3天后，將混合物經過硅藻土填充柱過濾，并在真空下濃縮， 得到N' _(1-氨基-環(huán)丙烷羰基)-胼羧酸叔丁基酯(1. 21克，98% )，為透明無色油狀物， m/z 215·5[Μ+1]+。于l-{[(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸(0. 25克，0. 48毫摩爾) 在DMF (2毫升)中的溶液內，添加HOAt (0. 065克，0. 48毫摩爾)、EDC (0. 092克，0. 48毫摩 爾)、DMAP (0. 005克，0. 041毫摩爾)、Et3N(0. 066毫升，0. 48毫摩爾)。將反應物在室溫 攪拌10分鐘。于此混合物中，添加N' -(1-氨基-環(huán)丙烷羰基)_胼羧酸叔丁基酯(0.10 克，0. 48毫摩爾)，并將反應物在70°C加熱15小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并 用EtOAc (3x50毫升)萃取。將合并的萃取液用飽和NaHC03、2N HC1、鹽水洗滌，并用MgSO4 干燥。過濾混合物，并在真空下濃縮，得到N' -{l-[(l-{[(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3， 5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰基]-氨 基}“環(huán)丙烷羰基)_氨基]_環(huán)丙烷羰基}“胼羧酸叔丁基酯(0. 33克，96% )，為黃色固體， m/z 721. 9[M+l]+0將N' -{l-[(l-{[(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲基-6-氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羰基)-氨基]-環(huán)丙烷 羰基} _胼羧酸叔丁基酯(0. 30克，0. 42毫摩爾)溶于4N HCl的二噁烷溶液(3毫升)內， 并將其在室溫攪拌40分鐘。以Et2O稀釋所形成的白色懸浮液，并通過過濾收集沉淀物。將 固體以Et2O洗滌兩次，得到(R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_(1_胼基羰基-環(huán)丙基-氨基甲酰 基)-環(huán)丙基]-酰胺鹽酸鹽(0. 15克，52% )，為白色粉末，m/z 621·7[Μ+1] +。將環(huán)丙烷甲腈(0. 56毫升，7. 5毫摩爾)溶于現(xiàn)制的HCl (20毫升)飽和的EtOH 中，并將反應物在室溫攪拌12小時。在減壓下移除溶劑，得到環(huán)丙烷羧酰亞胺酸乙基酯鹽 酸鹽(0. 55克)，為白色固體。于(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[1_(1_胼基羰基-環(huán)丙基氨基甲酰基)_環(huán)丙基]-酰 胺鹽酸鹽(0. 080克，0. 12毫摩爾)與環(huán)丙烷羧酰亞胺酸乙基酯鹽酸鹽(0. 018克，0. 12毫 摩爾)在DMF(1毫升)中的溶液內，添加Et3N(0.051毫升，0. 37毫摩爾)。將反應物在微波 中，于140°C加熱45分鐘，然后在180°C加熱1. 5小時。將混合物冷卻至室溫，并通過反相 HPLC純化，得到(R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二 氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5_環(huán)丙基-4H-1，2，4_三唑-3-基)-環(huán)丙 基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}_酰胺(0.022克，28% )，為白色固體，m/z 670.8[M+1] +。實施例28. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_(1_噻唑-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?-環(huán)
丙基]-酰胺 將(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基_6_氧代_5_ (4_三氟甲氧基-芐基)_6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_ (1_ {6-[雙-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-口比 唳-2-基}_環(huán)丙基氨基甲?；?_環(huán)丙基]-酰胺(80毫克，0. 084毫摩爾)在三氟乙酸(2 毫升)中的溶液，于室溫下攪拌4小時。于N2氣流下移除溶劑，并將殘余物分配于EtOAc (4 毫升)與飽和NaHCO3水溶液(4毫升)之間。分離各層，并將水層進一步以Et0Ac(2x4毫 升)萃取。將合并的有機物在真空下蒸發(fā)，并將殘余物通過反相HPLC純化。然后，將經純 于(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氧-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[1_(1_硫代氨基甲?；?環(huán)丙基氨基甲酰基)_環(huán) 丙基]-酰胺(92毫克，0. 15毫摩爾)在1. 5毫升丙酮中的溶液內，添加溴乙醛二乙基縮酸 (0. 089毫升，0. 59毫摩爾)與HCl的二噁烷溶液(4M，0. 002毫升，0. 01毫摩爾)。將反應混 合物加熱回流15小時，然后冷卻至室溫，并在真空下濃縮。將殘余物溶于25毫升乙酸乙基 酯中，并以10毫升飽和NaHC03溶液洗滌。將有機相用水與鹽水(各10毫升)洗滌，用Na2SO4 干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到淡褐色油狀物。將粗產物通過硅膠快速色譜純化(1-5% MeOH的CH2Cl2溶液)，得到30毫克(31% )標題化合物，為淡褐色泡沫，m/z 646. 7 [M+1]+。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物60，m/z 664. 7 [M+l] +實施例29. (R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟甲氧基-節(jié) 基)-6，7-二氫-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1-[1_(6_氨基-吡啶-2-基)-環(huán)丙
基氨基甲?；鵠“環(huán)丙基}“酰胺化的物質通過堿性氨基官能化固相萃取柱，得到31毫克(51% )標題化合物，為白色固體， m/z 715. 0[M+2]+。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物53，m/z 656. 1 [M+2] +實施例30. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨
基甲酰基]-環(huán)丙基}_酰胺 于(2-{l-[(l-{[(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷-羰基)-氨基]-環(huán)丙 基}-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(45毫克，0. 22毫摩爾)在CH2Cl2 (5毫升)中的 溶液內，添加TFA (1毫升)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。添加水(10毫升)，并將所形 成的溶液以5% MeOH/CH2Cl2 (3x20毫升)萃取。合并有機物，干燥，并在真空下濃縮。將殘余 物通過反相HPLC純化，得到(R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基_6_氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-環(huán) 丙基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}“酰胺，為固體，m/z 669. 5 [Μ] +。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物43，m/z 728.5 [Μ] +化合物63，m/z 687. 7[Μ+1] +(2- {1- [ (1- {[ (R) -5- (4_ 氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羰基)-氨基]-環(huán)丙基}-吡 啶-4-基甲基)_氨基甲酸叔丁基酯，m/z 769. 6[Μ]\ (2-{1_[ (1-{[ (R)-5-(4-氰基-芐 基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5Η-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-羰基]-氨基}_環(huán)丙烷羰基)_氨基]_環(huán)丙基}_吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁 基酯及(2- {1- [ (1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-芐 基)-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _環(huán)丙烷羰基)_氨基]-環(huán)丙 基}_吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯使用如實例12中的類似方法制備。實施例31. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-1-(1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲酰
ο基)_乙基]-酰胺 [1368] 于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(43毫克，0.23毫摩爾)、HATU (99毫克，0.26毫 摩爾)及1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基胺二鹽酸鹽(45毫克，0. 22毫摩爾)在CH2Cl2 (1.5毫升) 中的懸浮液內，添加三乙胺(0.12毫升，0.87毫摩爾)。將反應物在室溫攪拌22小時，以 CH2C12(7毫升)稀釋，然后以飽和NaHCO3水溶液(2x6毫升)與鹽水(1x6毫升)洗滌。有 機相用MgSO4干燥，并濃縮，得到54毫克[(S) -1- (1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?-乙 基]-氨基甲酸叔丁基酯，為白色固體，m/z 307.56[M+1] +。將[(S)-l-(l-嘧啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲?；?_乙基]-氨基甲酸叔丁基酯 (54毫克，0. 18毫摩爾)溶于CH2Cl2(1毫升)中。通過注射器一次添加HCl溶液(4M的1， 4- 二噁烷溶液，1. 5毫升，6. 0毫摩爾)，并將反應物攪拌1. 5小時。在真空下移除溶劑，得 到(S)-2-氨基-N-(1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基)-丙酰胺，為白色粉末m/z 207. 41 [M+1]+。于(R)-5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7_ 二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(85毫克，0. 19毫摩爾)與(S)-2-氨基-N-(1-嘧 啶-2-基-環(huán)丙基)_丙酰胺(49毫克，0. 18毫摩爾)在THF (1.0毫升)與DMF (0.7毫升) 中的溶液內，添加HATU (80毫克，0. 21毫摩爾)，接著添加DIPEA (0. 15毫升，0. 88毫摩爾)。 將反應物在室溫攪拌20小時。于N2氣流下移除THF，并將反應混合物通過反相HPLC純化。 然后，將經純化的物質通過堿性氨基官能化固相萃取柱，得到80毫克標題化合物，為固體， m/z 647. 34[M+1]+。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物441，m/z 768. 7 [M+l] +化合物419，m/z 727. 8 [M+1]+化合物420，m/z 713. 9[M+1] +化合物439，m/z 698. 8 [M+1]+化合物440，m/z 697. 7 [M+1]+化合物442，m/z 697. 8 [M+1]+[1379化合物443，m/xZ768.8[M+1+[1380化合物291，m/xZ699.6[M+1+[1381化合物292，m/xZ698.6[M+1+[1382化合物293，m/xZ710.6[M+1+[1383化合物294，m/xZ709.7[M+1+[1384化合物295，m/xZ708.7[M+1+[1385化合物296，m/xZ709.7[M+1+[1386化合物297，m/xZ709.7[M+1+[1387化合物298，m/xZ745.6[M+1+[1388化合物388，m/xZ709.6[M+1+[1389化合物397，m/xZ709.7[M+1+[1390化合物402，m/xZ739.6[M+1+[1391化合物403，m/xZ663.3[M+1+[1392化合物404，m/xZ677.6[M+1+[1393實施例32. (R)-5-(4-氰基_芐基)-7-(3，5-—二氯-4-氟_苯基)-5-甲基-6-氧
代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1-[1_(1_氧基-噠嗪_3_基)-環(huán)丙基
氨基甲?；鵠_環(huán)丙基}_酰胺 [1394] 于0°C下，在冰浴中，將(R) -5- (4-氰基-芐基)_7_ (3，5_二氯_4_氟-苯基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_(1_噠嗪_3_基-環(huán)丙基 氨基甲?；?_環(huán)丙基]-酰胺(10毫克，0.015毫摩爾)溶于CH2Cl2中。一次添加固體 mCPBA (7毫克，0. 03毫摩爾)。40分鐘后，于N2氣流下移除溶劑，并將所形成的固體通過反 相HPLC純化(30 - 95% MeCN/H20+0. 1% TFA)，得到7毫克標題化合物，為灰白色粉末，m/ ζ 675. 64[M+1]+。實施例33. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸(1_{1_[6_(1-氨基-1-甲基-乙基)-噠 嗪-3-基]-環(huán)丙基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺三氟乙酸鹽 將[l-(6-{l-[(l-{[(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-4-氟-苯基)-5_ 甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羰基)-氨 基]-環(huán)丙基}-噠嗪-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸芐基酯(64毫克，0. 075毫摩爾) 溶于MeOH (0. 32毫升)與CH2Cl2 (3. 2毫升)的混合物中。添加Pd/C (10重量%，3毫克，0. 002 毫摩爾)，并將H2氣球固定至反應燒瓶。將反應物抽氣，并用H2沖洗三次，接著于H2 (Iatm) 下攪拌6小時。將此懸浮液經過硅藻土填充柱過濾，并濃縮，得到淡黃色油狀殘余物。將殘 余物通過反相HPLC純化(30 — 60% MeCN/H20+0. 1% TFA)，于凍干后，得到10毫克標題化 合物，為白色粉末，m/z 716. 72[M+1] +。實施例34. 1- {[ (R) _7_ (3，5_ 二氯-苯基)-5- (4_ 碘-芐基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸烯丙基酯 于(R)-5_(4-溴-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸(1.00克，2. 02毫摩爾)與1_氨基-環(huán)丙烷羧酸烯丙基酯鹽酸鹽(430毫克，2. 42毫摩爾)在6毫升DMF中的懸浮液內，在室溫下添加二異丙 基乙胺(1. 05毫升，6. 06毫摩爾)，并將反應混合物(變成基本上透明)攪拌10分鐘。然 后添加HATU (845毫克，2. 22毫摩爾)，并將透明黃色反應混合物于室溫下攪拌21小時。將 反應混合物分配于150毫升乙酸乙基酯與50毫升IM HCl之間。將有機相以飽和NaHCO3溶 液、水(2x)及鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(50 克，10-30% EtOAc 在己烷中)，得至IJ 1. 16 克 l-{[(R)-5-(4-溴-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯 基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧 酸烯丙基酯(93% )，為無色泡沫。于8毫升小玻璃瓶中，添加I- {[ (R) -5- (4-溴-芐基)-7- (3，5_ 二氯-苯基)-5-甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸烯丙基 酯(350毫克，0.566毫摩爾)、碘化鈉(170毫克，1. 13毫摩爾)、CuI (16毫克，0. 08毫摩 爾)、(1R，2R)-N，N' - 二甲基-環(huán)己烷-1，2-二胺(24毫克，0. 17毫摩爾)及0. 5毫升 甲苯，并將小玻璃瓶以N2掃氣。將反應混合物加熱回流18小時。將反應混合物經過頂部 具有硅藻土的硅膠充填柱過濾，以乙酸乙基酯洗滌，然后濃縮成深綠色油狀物。將殘余物 溶于CH2Cl2中，且經過小硅膠充填柱過濾，以CH2Cl2洗滌。將透明橙色濾液濃縮成淡橙色 /黃色泡沫。將粗產物通過硅膠快速色譜純化(20克，15-40% EtOAc/己烷)，得到271毫 克(72% )l-{[(R)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-(4_ 碘-芐基)-5_ 甲基 _6_ 氧代-6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸烯丙基酯，為無色泡沫。實施例35. l-{[(R)_7-(3，5-二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _5_(4-1，2，4_ 三 唑-1-基-芐基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷-羧
酸 于8毫升小玻璃瓶中，添加1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)-5- (4-碘-芐基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸烯丙基酯 (251毫克，0.377毫摩爾)、1，2，4-三唑(39毫克，0. 57毫摩爾)與(1R，2R)_N，N' -二甲 基-環(huán)己烷-1，2-二胺(16毫克，0. 11毫摩爾)、K3P04(160毫克，0. 76毫摩爾)及0. 5毫升 DMF。將小玻璃瓶以N2掃氣，并以螺帽密封。將綠色反應混合物加熱回流20小時。將反應 混合物冷卻至室溫，以3毫升EtOAc稀釋，且經過小硅藻土填充柱過濾，以20毫升乙酸乙基酯洗滌。將濾液以3x10毫升水與10毫升鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將粗產 物通過硅膠快速色譜純化(20克，0-3% MeOH/CH2Cl2)，得至IJ109毫克(48% ) 1_ {[ (R) _7_ (3， 5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-1，2，4-三唑-1-基-芐基)-6，7- 二氫-5H-咪唑 并[l，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸烯丙基酯，為淡橙色泡沫。于1- {[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)~5~ 甲基 _6_ 氧代 ~5~ (4-1,2,4-三唑-1-基-芐 基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸烯丙基酯(109 毫克，0. 18毫摩爾)與嗎啉(0.157毫升，1.80毫摩爾)在1毫升THF中的溶液內，添加 Pd(Ph3P)4(10毫克，0.009毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。然后，以30毫升 EtOAc稀釋反應混合物，并以各10毫升的10% HCl溶液、水及鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過 濾，并濃縮，得到114毫克1- {[ (R) -7- (3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-1，2，4-三 唑-1-基-芐基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸， 為橙色油狀固體，使其進行下一步驟，沒有進一步純化。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備1-{[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _5_ (4-1,2,3-三唑-1-基-芐 基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸1-{[ (R) -7- (3，5- 二氯-苯基)~5~ 甲基 _6_ 氧代 ~5~ (4-1,2,3-三唑 _2_ 基-芐 基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸實施例36. 1-{[ (R) -5- (4_ 氯-芐基)~7~ (3，5_ 二氯-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸 于微波小玻璃瓶中，添加1-{[ (R)-5-(4-溴-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羧酸烯丙基 酯(400毫克，0.647毫摩爾)、NiCl2*6H20(231毫克，1.22毫摩爾)及1. 5毫升DMF。將小 玻璃瓶密封，并在微波中，于170°C加熱40分鐘，然后1小時。將粗制反應混合物以30毫升 EtOAc與15毫升水稀釋(固體不可溶)。以10毫升EtOAc萃取水相。將合并的有機物以 5% NaCl溶液(2x15毫升)與鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到299毫克混濁綠 色油狀物，分離成產物與起始物質的 1 1混合物。于粗制烯丙基酯(299毫克， 0.25毫摩爾)與嗎啉(0. 436毫升，5. 0毫摩爾)在 3毫升THF中的溶液內，添加Pd (Ph3P) 4 (29毫克，0. 0259毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪 拌2小時。然后，以30毫升EtOAc稀釋反應混合物，并以各10毫升的10% HCl溶液、水及 鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。粗產物被分離成含氯的酸與含溴的酸的 1 1 混合物，且繼續(xù)進行至下一步驟，沒有進一步純化。于微波小玻璃瓶中，將粗制含溴的/含氯的酸混合物( 0. 25毫摩爾)濃縮。于 此混合物中，添加3-吡啶基硼酸(45毫克，0. 37毫摩爾),PdCl2 (dppf) (20毫克，0. 024毫摩 爾)、4毫升DME/H20/Et0H(7/3/2)及K3PO4水溶液(0. 730毫升，1M，0. 73毫摩爾)。將小玻璃 瓶密封，并在微波中，于100°C加熱15分鐘，接著于130°C下再加熱30分鐘。然后，將反應混 合物經過硅膠充填柱過濾，以10毫升MeOH洗滌，并濃縮。將殘余物以30毫升EtOAc稀釋， 并用各10毫升的10% HCl溶液、水及鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將粗制油狀物 溶于 DMS0/CH3CN/H20(1 2 1，1· 2 毫升)中，并通過反相 HPLC 純化(40-95% CH3CN/H20，0. 1 % TFA) 0產物級分通過Genevac濃縮，得到52毫克( 40%)1-{[(1 )-5-(4-氯-芐 基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑_3_羰
基]-氨基}_環(huán)丙烷羧酸。實施例37.磷酸單-[(S) -2- {[ (R) _5_ (4_ 氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯 基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-2-(1-甲 基-1-吡啶-2-基-丙基氨基甲?；?_乙基]酯 于(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基_6_ 氧代 _6， 7-二氫-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-2-羥基-1-(1-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基 甲?；?_乙基]-酰胺(99毫克，0. 15毫摩爾)與二-叔丁基-N，N-二乙基亞磷酰胺(0. 107 毫升，0. 359毫摩爾)在1毫升THF中的溶液內，在0°C下添加IH-四唑(21毫克，0. 30毫摩 爾)。將反應混合物溫熱至室溫，并攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0°C，然后，迅速地滴 加m-CPBA (60毫克，0. 27毫摩爾)在1毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物溫熱至室溫， 且攪拌3小時。以4毫升10% NaHSO3溶液將反應混合物終止，并攪拌10分鐘，接著以40毫 升EtOAc萃取。將有機相以各10毫升的飽和NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過 濾，并濃縮，得到透明油狀物。將粗產物通過硅膠快速色譜純化(10克，l-6%Me0H/CH2Cl2)， 得到產物101158-038-a。經分離的產物被未反應的亞磷酰胺污染，并通過反相HPLC再純 化(50-100 % CH3CN/H20,0. 1 % TFA)，得到磷酸二 -叔丁基酯(S) -2- {[ (R) -5- (4-氰基-芐 基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪 唑-3-羰基]-氨基} -2- (1-甲基-1-吡啶-2-基-丙基氨基甲?；?-乙基酯，為無色油 狀物。將磷酸酯( 0. 15毫摩爾)在1毫升CH2Cl2中的溶液，以HCl的二噁烷溶液(0. 100毫升，4M，0.400毫摩爾)處理。添加數(shù)滴MeOH，以幫助溶解。將反應混合物在室溫攪拌24 小時。添加乙醚(4毫升)，且形成白色沉淀物。過濾反應混合物，以10毫升乙醚洗滌，得到 67毫克淡黃色固體。將產物通過反相HPLC純化(40% CH3CN/H20,0. 1 % TFA)，得到33毫克 (26%，兩步)標題化合物，為白色固體，分離成TFA鹽，m/z 742.9[M+1] +。實施例38. (S)-4-{[ (R)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三 氟甲氧基-芐基)-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羰基]-氨基} _4_ (1-甲基-1-吡 啶-2-基-丙基氨基甲?；?-丁酸 于(S)-4-{[(R)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基 _6_ 氧代 _5_ (4_ 三氟甲 氧基-芐基)-6，7_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-4-(1-甲基-1-吡 啶-2-基-丙基氨基甲酰基)_ 丁酸叔丁基酯(116毫克，0. 142毫摩爾)在2毫升CH2Cl2中 的溶液內，添加HCl的二噁烷溶液(0. 177毫升，0. 708毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌 6小時。添加另一份的HCl的二噁烷溶液(0. 177毫升，0.708毫摩爾)，并將反應混合物攪 拌4小時，然后濃縮成無色油狀物。將殘余物通過反相HPLC純化(20-90% CH3CN/H20，0. 1% TFA)，得到45毫克(42% )標題化合物，分離成TFA鹽，m/z 763. 8[M+1]+。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物451，m/z 704. 7 [M+l] +實施例39. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-甲磺?；被?吡啶-2-基)-環(huán)丙
基氨基甲酰基]“環(huán)丙基}“酰胺 于Biotage微波管中，將(R) _5_(4_氰基-芐基)_7_(3，5_ 二氯-苯基)_5_甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-碘-吡啶-2-基)-環(huán) 丙基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}_酰胺(50毫克，0.065毫摩爾)、甲磺酰胺(7. 4毫克，0.078 毫摩爾)、肌氨酸(sarcosine) (1. 2毫克，0. 13毫摩爾)、碘化亞銅(I) (0. 76毫克，0. 004毫 摩爾)及磷酸鉀(33. 9毫克，0.126毫摩爾)合并，并用Ar沖洗。以DMF稀釋反應物，并密 封。將反應物在Biotage微波中，于100°C加熱1. 5小時。以EtOAc與水稀釋反應物。分 離各層，并以EtOAc萃取水層。將合并的有機層用水與鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃 縮，得到36毫克無色油狀物。將此油狀物溶于DMSO(1.0毫升)中，并通過反相HPLC純化， 且產生13毫克標題化合物，為白色固體，m/z 733.6[M+1] +。實施例40. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-氰基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲
?；鵠_環(huán)丙基}_酰胺 將(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸{1_[1_(4-碘-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲酰 基]-環(huán)丙基}_酰胺(0.1克，0.13毫摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液，以N2氣流脫氣1小 時。添加ZnCN2 (0.015克，0. 13毫摩爾)，接著添加Pd2dba3 (0. 0012克，0. 013毫摩爾)及 dppf (0. 0072克，0. 13毫摩爾)。將反應物在120°C加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，并在 減壓下移除溶劑。將殘余物分配于EtOAc (400毫升)與水(300毫升)之間。將有機物以 鹽水洗滌，且用Na2SO4干燥。過濾混合物，濃縮，并通過反相HPLC純化，得到(R)_5_(4_氰 基-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a]咪唑-3-羧酸{1- [1- (4-氰基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-酰胺(0. 051 克，0. 077毫摩爾)，為褐色固體，m/z 665. 7[M+1] +。實施例41. (R)-5_(4-氰基-芐基)-7_(3，5-二氯-苯基)-5_甲基_6_氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_ [1_ (4-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-吡 啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-酰胺 于(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸{1_[1_ (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲 ?；鵠_環(huán)丙基}_酰胺二鹽酸鹽(60毫克，0.081毫摩爾)在無水DMA (5毫升)中的溶液 內，添加DIPEA (0. 071毫升，0. 405毫摩爾)，接著添加1，3-二溴丙烷(0. 0415毫升，0. 405 毫摩爾)。將反應混合物在微波中，于100°C加熱2x10分鐘。以EtOAc (50毫升)稀釋。以 飽和NaHCO3(2x25毫升)洗滌。分離各層。將有機層干燥，過濾，并濃縮。將所形成的粗產 物通過制備-TLC純化，使用5% MeOH/DCM作為洗脫劑。制備TLC板看起來有雜亂，可能由 于顯著存在的DMA所致。收集產物級分，并再溶于EtOAc (50毫升)中，用水(3x15毫升) 洗滌，干燥，過濾，并濃縮。將粗產物通過制備-TLC純化，使用5% MeOH/DCM作為洗脫劑，得 到7. 5毫克標題化合物，為淡黃色固體，m/z 709. 8[M+1] +。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物425，m/z 725. 7 [M+l] +實施例42. (R)-5_(4-氰基-芐基)-7_(3，5-二氯-苯基)-5_甲基_6_氧 代-6，7-二氫-5Η-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸(1-{1_[4_(乙酰基氨基-甲基)_吡
啶-2-基]-環(huán)丙基氨基甲?；鶀-環(huán)丙基)-酰胺 將(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧代 _6，7-二 氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸{1_[1_ (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲 酰基]_環(huán)丙基}_酰胺二鹽酸鹽(40毫克，0.0539毫摩爾)懸浮于DCM(1毫升)中。然后 添加ΤΕΑ(0. 038毫升，0. 269毫摩爾)，且反應混合物變成均勻。接著添加乙酸酐(0. 00624 毫升，0.0646毫摩爾)。攪拌5分鐘。蒸發(fā)溶劑。將所形成的粗產物通過反相HPLC純化， 使用30-100% ACN/水作為梯度液。蒸發(fā)溶劑。將產物再溶于10% MeOH/DCM中，并通過堿 性(NH2)柱過濾，蒸發(fā)溶劑，得到24毫克標題化合物，為白色固體，m/z 711.7_ +。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物431，m/z 711. 7 [M+l] +化合物427，m/z 747. 6[M+1] +化合物433，m/z 747. 6[M+1] +化合物436，m/z 773. 6[M+1] +化合物437，m/z 765. 7[M+1] +化合物438，m/z 791. 7[M+1] +化合物432，m/z 712. 7[M+1] +化合物428，m/z 712. 7[M+1] +實施例43. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_ (1_ {4-[(環(huán)丙烷羰基-氨基)-甲基]-吡 啶-2-基}-環(huán)丙基氨基甲酰基)-環(huán)丙基]-酰胺 將環(huán)丙烷羧酸(0. 00903毫升，0. 108毫摩爾)與HATU(25. 605毫克，0. 0673毫 摩爾)溶于無水DMF(1毫升)中。攪拌5分鐘。于此溶液中，添加(R)-5-(4-氰基-芐 基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氫-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羧酸 {1- [1- (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-酰胺二鹽酸鹽(40毫 克，0. 0539毫摩爾)，接著添加DIPEA(0. 038毫升，0. 215毫摩爾)。于室溫下攪拌30分鐘。 以ACN(1毫升)與水(1毫升)稀釋，并過濾。將粗產物通過反相HPLC純化，使用20-95% ACN/水作為梯度液。蒸發(fā)溶劑。將所形成產物再溶于10% MeOH/DCM中，并通過堿性(NH2) 柱過濾。蒸發(fā)溶劑，得到28. 1毫克標題化合物，為白色固體，m/z 737.7_ +。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物430，m/z 753. 7 [M+l] +化合物434，m/z 737. 6[M+1] +[1453]化合物435，m/z 753. 7[M+1] +實施例44. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[1_ (1_ {4-[(環(huán)丙烷羰基-氨基)-甲基]-吡 啶-2-基}-環(huán)丙基氨基甲酰基)-環(huán)丙基]-酰胺 于(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-甲基_6_ 氧代 _6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸[(S)-2-羥基-1-(1-吡啶-2-基-環(huán)丙基氨基 甲?；?_乙基]-酰胺(4. 6毫克，0.007毫摩爾)在DMF (0.2毫升)中的溶液內，添加三 氧化硫三甲胺復合物(3. 06毫克，0. 021毫摩爾)。將反應混合物在50°C下攪拌16小時。 將反應物倒入冰水(20毫升)中，并以EtOAc (3x5毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，且用 Na2SO4干燥。在真空下移除溶劑后，將其余殘余物于硅膠上純化，使用DCM中的10% MeOH 作為洗脫劑，得到標題化合物，為白色固體(5毫克)，m/z 742.4[M+1]+。實施例45. (R) -5- (4_氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯_4_氟-苯基)_5_甲基_6_氧 代-6，7- 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸[(S)_3_ 二甲基氨基_1-(1_嘧
啶-2-基-環(huán)丙基氨基甲酰基)_丙基]_酰胺 將[(S) -3- {[ (R) -5- (4_ 氰基-芐基)_7_ (3，5_ 二氯 _4_ 氟-苯基)_5_ 甲基 _6_ 氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-3-(1-嘧啶-2-基-環(huán)丙基氨 基甲?；?_丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(109毫克，0. 14毫摩爾)懸浮于1毫升CH2Cl2中， 并添加3毫升在二噁烷中的4M HCl0將混合物攪拌2. 5小時。將混合物于N2流動下濃縮， 以提供白色粉末，其中一部分自燒瓶吹出。[1460]將殘余物溶于3毫升EtOH中的1 % HOAc內，并添加NaOAc (24毫克，0. 29毫摩爾)， 接著添加甲醛(0. 1毫升，37%溶液)，及最后添加NaCNBH3 (36毫克，0. 57毫摩爾)。將混合 物攪拌2. 5小時。將混合物倒入NaHCO3中，并以EtOAc萃取。將萃取液用水與鹽水洗滌， 然后用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物通過反相HPLC純化。將純級分在NaHCO3中稀 釋，并用EtOAc萃取。以鹽水洗滌萃取液，接著用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到31毫克標 題化合物，為無色玻璃狀物質，m/z 704. 5[M+1] +。下列化合物使用如上文所述的類似方法制備化合物334，m/z 685. 9[M+1] +實施例46. (R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (4-氨基甲基-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨 基甲?；鵠-環(huán)丙基}_酰胺 將(2-{l-[(l-{[(R)-5_(4-氰基-芐基)-7-(3，5_二氯-苯基)-5_ 甲基 _6_ 氧 代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羰基]-氨基}-環(huán)丙烷羰基)-氨基]-環(huán)丙 基}-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(45毫克，0. 06毫摩爾)置于具有CH2Cl2的RBF 中，并添加TFA。將反應物以10毫升10% MeOH/CH2Cl2稀釋，且用水(2x5毫升)洗滌。分 離有機層，干燥(MgSO4)，并濃縮。反相HPLC純化(30-100% CH3CN/H20作為梯度液)，得到 66毫克標題化合物，為雙-TFA鹽，m/z = 669. 5[M+1]+。下列化合物以如關于(R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5_ 二氯_4_氟-苯基)-5-甲 基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸所述的類似方式，自(R)-5_(4_氰 基-芐基)-7-(3，5_ 二氯-苯基)-5_甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-咪唑并[l，2_a] 咪唑-3-羧酸{1-[1-(4_碘-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-酰胺、 (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6，7- 二氫-5H-咪唑并 [1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5_碘-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-酰胺、 (R) -5- (4-氰基-芐基)-7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)_5_甲基-6-氧代-6，7- 二氫-5H-咪 唑并[l，2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5_碘-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-酰 胺或(R) -7- (3，5- 二氯-4-氟-苯基)-5-甲基-6-氧代-5- (4-三氟甲氧基-芐基)_6， 7-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]咪唑_3_羧酸{1_[1_ (5-碘-吡啶-2-基)-環(huán)丙基氨基甲酰 基]-環(huán)丙基}_酰胺合成化合物415，m/z 684. 6[M+1] +化合物416，m/z 684. 7[M+1] +化合物417，m/z 702. 9[M+1] +[1470]化合物418，m/z 761. 9[M+1] +生物學性質的描述代表性式I化合物的生物學性質通過下文所述的實驗方案進行研究。測定抑制LFA-I結合至ICAM-I的測試測試目的此測試方案設計為研究待測化合物對于ICAM-I與白細胞整合素⑶18/ ⑶Ila (LFA-I)相互作用的直接拮抗作用。測試方案的描述LFA-I使用得自人JY或SKW3細胞的20克沉淀物的TS2/4抗體，利用先前所述的 方案(Dustin，M. J.等人，J. Immunol. 1992，148，2654-2660)進行免疫純化。LFA-I 自 SKW3 溶胞產物，通過在TS2/4LFA-1 mAb瓊脂糖上的免疫親和色譜純化，且在pHll. 5下，于2mM MgCl2與辛基葡萄糖苷存在下洗脫。收集并中和來自TS2/4柱的級分后，收集樣品，并 以蛋白質G瓊脂糖預澄清。可溶性形式的ICAM-I 按先前所述(Marlin，S.等人，Nature, 1990，344，70-72，且 參閱 Arruda，A.等人，Antimicrob. Agents Chemother. 1992，36，1186-1192)建構、表達、純 化及表征。簡言之，異亮氨酸454(其位于外功能區(qū)的區(qū)域5與跨膜區(qū)域之間的推定邊界上) 使用標準寡核苷酸導向的誘變(oligonucleotide-directed mutagenesis)，被改變成終止 密碼子。此建構產生與膜結合的ICAM-I的最初453個氨基酸相同的分子。表達載體以倉 鼠二氫葉酸還原酶基因(一種新霉素耐藥性標記物)，與上述sICAM-1構造物的編碼區(qū)域， 伴隨著SV40早期區(qū)域的啟動子、接合信號(splice signal)及多腺苷酸化信號而產生。重 組質粒系使用標準磷酸鈣方法，轉染至CHO DUX細胞中。細胞在選擇性培養(yǎng)基(G418)中傳 代，且分泌sICAM-1的菌落使用甲氨蝶呤擴增。sICAM-1從不含血清的培養(yǎng)基純化，使用傳 統(tǒng)非親和色譜技術(包括離子交換與空間排阻色譜)。LFA-I結合至ICAM-I以下述方式監(jiān)測，首先將40微克/毫升sICAM_l于具有鈣與 鎂的Dulbecco氏磷酸鹽緩沖的鹽水、其它2mM MgCl2及0. ImM PMSF(稀釋緩沖劑)中，在 96-孔板中，于室溫下培養(yǎng)30分鐘。然后，板通過添加稀釋緩沖劑中的2% (w/v)牛血清白 蛋白，在37°C下阻斷1小時。從孔移除阻斷溶液，并稀釋測試化合物，然后添加大約25納克 的免疫親和純化的LFA-I。將LFA-I于測試化合物與ICAM-I存在下，在37°C下培養(yǎng)1小時。 將孔以稀釋緩沖劑洗滌3次。結合的LFA-I通過添加抗相應于CD18胞質尾區(qū)的肽的多克 隆抗體(以稀釋緩沖劑和BSAWl 100稀釋，并在37°C下培養(yǎng)45分鐘)檢測。將孔 以稀釋緩沖劑洗滌3次，且結合的多克隆抗體通過添加軛合至山羊免疫球蛋白(抗兔免疫 球蛋白)的辣根過氧化物酶的1 4000稀釋液檢測。將此試劑在37°C下培養(yǎng)20分鐘，將 孔按上述洗滌，并將對于辣根過氧化物酶的底物添加至各孔中，得到與結合至sICAM-1的 LFA-I量成正比的定量比色信號?？扇苄訧CAM-I (60微克/毫升)用作對于抑制LFA-I/ ICAM-I相互作用的陽性對照。未添加LFA-I至結合實驗用作所有樣品的背景對照。獲得所 有測試化合物的劑量響應曲線。于上文實施例中所制備的代表性化合物在該測試進行測試，且發(fā)現(xiàn)每一個具有Kd < ΙμΜ。關于某些代表性化合物，得自該測試的數(shù)據(jù)如下 測定抑制全血中白介素_2產生的測試測試目的SEB人全血白介素2(SEB-HWB_IL2)測試測量以離體葡萄球菌腸毒素B(SEB)刺 激后，測試化合物抑制IL-2被人全血調節(jié)的能力，其通過ICAM-I與白細胞整合素CD18/ ⑶Ila (LFA-I)的相互作用介導。測試方案的描述將測試化合物(15微升，在人血清中稀釋至Ilx的最終測試濃度)添加至96-孔 聚丙烯板中，接著添加140微升新鮮取出的肝素化人全血。于37°C下30分鐘之后，添加10 微升SEB，使最終測試濃度為300納克/毫升，并將板放置在軌道振蕩器上30秒，以確?；?合，然后于37°C下培養(yǎng)18-24小時。培養(yǎng)之后，添加100微升PBS-EDTA，將板離心以形成細 胞沉淀物，并移除經稀釋的血漿，以供通過標準ECL、DELFIA或ELISA方法的IL-2定量?；?合物IC50值通過得自11-點濃度_作用曲線的數(shù)據(jù)的非線性曲線擬合確定。于上文實施例中所制備的大部分化合物在此該測試中進行測試，且IC5tl < 10 μ M， 并且優(yōu)選的化合物具有IC5tl < 1μΜ0治療用途的描述本發(fā)明所提供式I的新小分子抑制人淋巴細胞的ICAM-1/LFA-1依賴性同型聚集 (homotypic aggregation)，及人淋巴細胞與ICAM-1的粘附。這些化合物在免疫細胞活化 /增殖的調節(jié)上具有治療用途，例如作為涉及CAM與白細胞整合素的胞間配體/受體結合 反應的競爭性抑制劑。更具體而言，本發(fā)明化合物可用以治療某些炎性癥狀，包括由于在哺 乳動物中特定免疫系統(tǒng)的響應所造成的癥狀(例如哮喘、牛皮癬、器官/組織移植排斥、移 植物抗宿主反應，及自身免疫性疾病，包括雷諾綜合征、自身免疫性甲狀腺炎、皮膚炎、多發(fā) 性硬化、類風濕性關節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病、葡萄膜炎，炎性腸病，包括節(jié)段性回腸炎與 潰瘍性結腸炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡)，以及由于在哺乳動物中非特異性免疫系統(tǒng)的響應所造 成的癥狀(例如成人呼吸窘迫綜合征、休克、氧中毒、敗血病所續(xù)發(fā)的多器官損傷綜合征、 創(chuàng)傷所續(xù)發(fā)的多器官損傷綜合征、由于心肺轉流術所致的組織再灌注損傷(reperfusion injury of tissue due tocardiopulmonary bypass)、心肌梗塞、急性腎小球腎炎、脈管 炎、反應性關節(jié)炎、具有急性炎性成分的皮膚病、中風、熱損傷、血液透析、白細胞清除術 (Ieukapheresis)、壞死性小腸結腸炎及輸注粒細胞相關的綜合征)。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物 可用以治療牛皮癬與多發(fā)性硬化。因此，本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物，其用作藥物，且在特定方面，用作治療 炎癥(inflammation)或炎性癥狀(inflammatory condition)的藥物。于另一特定方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其用作治療任何列于前文段落中的疾病或癥狀的藥物。于另一方 面，本發(fā)明涉及式I化合物在制備用于治療任何列于前文段落中的疾病或癥狀的藥物中的 用途。因此，本發(fā)明之另一方面為提供一種治療或預防上述癥狀的方法，所述方法通過 給藥治療或預防量的一種或多種式I化合物。根據(jù)本發(fā)明提供的方法，可以給藥新穎的式I化合物用于預防或治療目的，單獨 或伴隨著其它免疫抑制或抗炎藥物一起給藥。當以預防方式提供時，免疫抑制化合物在任 何炎性響應或病征之前提供(例如在多發(fā)性硬化中的復發(fā)時間之前、當下或之后不久)。式 I化合物的預防給藥用以防止或減弱任何后續(xù)炎性響應(例如多發(fā)性硬化的復發(fā))。式I 化合物的治療給藥用以減弱任何實際炎癥(例如多發(fā)性硬化的復發(fā))。因此，根據(jù)本發(fā)明， 式I化合物可在炎癥開始之前(為了能夠抑制所預期的炎癥)或在炎癥引發(fā)之后給藥。根據(jù)本發(fā)明，新穎的式I化合物可以單一或分離劑量，通過口服、胃腸外或局部途 徑給藥。式I化合物的適合的口服劑量為每天約0. 1毫克至10克的范圍內，優(yōu)選為每天1 毫克至100毫克的范圍內。胃腸外制劑中，適合劑量單位可含有0. 1至250毫克的所述化 合物，然而對于局部給藥，優(yōu)選含有0. 01至活性成分的制劑。但應理解，患者間的給藥 劑量投藥將會不同，且對任何特定患者的劑量根據(jù)臨床醫(yī)師的判斷而定，其將使用患者體 型與狀態(tài)以及患者對藥物的響應作為關于固定適宜劑量的標準。當本發(fā)明化合物通過口服途徑給予時，其可以以藥物制劑的形式作為藥物給藥， 其含有式I化合物伴隨著可兼容的藥物載體物質。該載體物質可為適于口服給藥的惰性有 機或無機載體物質。該載體物質的實例為水、明膠、滑石、淀粉、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、植物 油、聚烷二醇類(polyalkylene-glycols)、石油凝膠等。藥物制劑可以常規(guī)方式制備，且最終劑型可為固體劑型，例如片劑、糖錠劑、膠囊 等，或液體劑型，例如溶液、懸浮液、乳液等。藥物制劑可進行常規(guī)藥學操作，如滅菌。而且， 藥物制劑可含有常規(guī)助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、味道改善劑、潤濕劑、緩沖劑、用以改 變滲透壓的鹽等?？墒褂玫墓腆w載體物質包括例如淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纖維素、微晶纖 維素、滑石、二氧化硅、磷酸氫鈣及高分子量的聚合物(如聚乙二醇)。對于胃腸外使用，式I化合物可用水性或非水性溶液、懸浮液或乳液給藥，在可藥 用油或液體混合物中，其可含有抑菌劑、抗氧化劑、防腐劑、緩沖劑或將溶液與血液等滲的 其它溶質、增稠劑、助懸劑或其它可藥用添加劑。此類型的添加劑包括例如酒石酸鹽、檸檬 酸鹽與乙酸鹽緩沖劑、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、絡合物形成劑(如EDTA)、抗氧化劑(如亞硫 酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及抗壞血酸)、調節(jié)粘度的高分子量聚合物(如液體聚氧化乙烯)及 山梨醇酐的聚乙烯衍生物。若需要，則亦可添加防腐劑，如苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯或丙 酯、苯扎氯銨及其它季銨化合物。本發(fā)明化合物亦可以用于鼻施用的溶液給藥，且除了本發(fā)明化合物以外可含有適 宜緩沖劑、張力調節(jié)劑、微生物防腐劑、抗氧化劑及粘度增加劑，在水性溶媒中。用以增加粘 度的試劑的實例為聚乙烯醇、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚山梨酯或甘油。所添加 的微生物防腐劑可包括苯扎氯銨、硫柳汞、氯_ 丁醇或苯乙醇。此外，本發(fā)明所提供的化合物可以局部方式或通過栓劑給藥。
權利要求
式I化合物，或其可藥用鹽其中R1選自-CN、-OCF3、鹵素、任選被鹵素取代的雜芳基、任選被鹵素取代的C1-3烷基，和任選被鹵素取代的苯基；R2選自(A)H，(B)C1-3烷基，其任選被一或兩個選自下列的基團所取代a)C3-6環(huán)烷基，b)-OR9，c)-NR9R10，d)-SOR9，e)-SO2R9，f)-C(O)NH2，g)雜芳基，其任選被C1-2烷基取代，h)雜環(huán)基，i)苯基，j)-CO2R9，k)-OPO(OH)2，和l)-OSO2(OH)；(C)C3-6環(huán)烷基，(D)雜芳基，和(E)苯基，其任選被鹵素、-OR9、-CN或-CF3取代；R3為H或C1-3烷基；或R2與R3和與它們相連的碳一起形成3至7個碳原子的飽和烴環(huán)，且其中在所述烴環(huán)中的一個碳原子可任選被-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NC(O)R9-或-NR9-替換；R4選自(A)C1-5烷基，其被一或兩個選自下列的基團所取代a)-CF3，b)-C(O)OR9，c)-C(O)NR9R10，d)-C(S)NR9R10，e)-NR9R10，f)-N(R9)C(O)R10，g)-C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH，h)-OR9，i)苯基，其任選被鹵素、-NR9R10、-OR9、C3-5環(huán)烷基或C1-5烷基取代，其中所述C1-5烷基任選被-F、-NR9R10或-OR9取代，j)雜芳基，其任選被鹵素、-NR9R10、-OR9、C3-5環(huán)烷基或C1-5烷基取代，其中所述C1-5烷基任選被-F、-NR9R10或-OR9取代，k)-SO2NR9R10，l)-SO2R9，和m)-SO2Het，其中Het選自雜環(huán)基和雜芳基；(B)C3-6環(huán)烷基，其被一或兩個選自下列的基團所取代a)-C(O)OR9，b)-C(O)NR9R10，c)-C(S)NR9R10，d)-OR9，e)苯基，其任選被鹵素、-NR9R10、-OR9、C3-5環(huán)烷基或C1-5烷基取代，其中所述C1-5烷基任選被-F、-CF3、-NR9R10或-OR9取代，和f)雜芳基，其任選被以下基團所取代1)-NR9R10，2)-NHC(O)R93)-NHSO2R9，4)-OR9，5)-C1-2烷基NR9R10，6)-C1-2烷基NR10(CO)NR9R10，7)-C1-2烷基NR10(CO)R9，8)-C1-2烷基OR9，9)-C1-2烷基NHSO2R9，10)-CO2R9，11)-COCH3，12)鹵素，13)-SO2R9，14)-C3-5環(huán)烷基，15)-氰基，和16)C1-5烷基，其中所述C1-5烷基任選被鹵素、-CF3、-NR9R10或-OR9取代；(C)雜芳基，其任選被一至兩個選自下列的基團所取代a)-R9，其任選被鹵素或-OH取代，b)-CF3，c)-OR9，d)-NR9R10，e)鹵素，f)-C(O)NR9R10，g)-C(O)NH(CH2)2OH，h)-C1-3烷基NR9R10；(D)-C0-5烷基雜環(huán)基，其中雜環(huán)任選被-C(O)CH3、氧代基團或-C1-3C(S)NH2取代，R5選自H、C1-3烷基、-(CH2)2OH和-(CH2)2OCH3；或R4與R5構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N一起形成雜環(huán)，且其中a)在所述雜環(huán)中的一或兩個碳原子被R8單或二取代，和b)在所述雜環(huán)中的一個碳原子任選被-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-NC(O)CH3-替換；R6為H或鹵素；R7為鹵素或-CF3；R8選自C1-3烷基、鹵素、-OH、-CH2OH、-C(O)R9、-SO2R9、-C(O)CH2CO2R9、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CN、-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R10、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述雜環(huán)基和雜芳基任選被C1-4烷基、-OH或-CF3取代；R9為H或C1-5烷基或C3-4環(huán)烷基，該C1-5烷基任選被-OH取代；R10為-H或-CH3；或R9與R10構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N一起形成雜環(huán)，其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選被-OH單取代，或其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-或-NC(O)CH3-替換。FPA00001142628800011.tif
2.權利要求1的化合物，或其可藥用鹽，其中R1選自-CN、-0CF3、-CF3、-Cl、-Br、苯基、嘧啶基和三唑基，其中所述苯環(huán)任選被-F取代；R2選自(A)H,(B)Cp2烷基，其任選被一或兩個選自下列的基團所取代a)-OR9,b)-S(0)R9，c)-SO2R9,d)-C (O)NH2,e)-CO2R9,f)-OPO (OH)2,g)-OSO2(OH)，h)三唑基，i)咪唑基，其任選被C"烷基取代，和j)-NR9R10 ；R3為H或-CH3 ；或R2與R3和與它們相連的碳一起形成3至6個碳原子的飽和烴環(huán)，且其中在所述烴環(huán)中 的一個碳原子可任選被-0-、-SO2-, -NC (0) R9-或-NR9-替換； R4選自(A)Cp5烷基，其被一或兩個選自下列的基團所取代a)-CF3,b)-C (0) OR9,c)-C(0) NR9R10, -C(S)NH2,-NR9R10,D-N(R9)C(O)R10, g) -C (O)NH(CH2)2O (CH2)2OH, -OR9,苯基，和雜芳基，其任選被-OH取代； (B) C3_5環(huán)烷基，其被一個選自下列的基團所取代a)-C (0) OR9,b)-C(O)NR9R10, -C(S) NR9Rici,禾口雜芳基，其任選被以下基團所取代 -NR9R10, -NHC (O)R9, -NHSO9R9,-OR9,5)-C^2烷基 NR9R10,6)-C1J烷基 NR10 (CO) NR9R10,7)-Cp2烷基 NR10(CO)R9,8)-Cp2烷基 OR9,9)-C1J烷基 NHSO2R9,10)-CO2R9,11)-COCH3,12)鹵素，13)-SO2R9,14)-C"烷基，其任選被鹵素取代，15)-氰基，和16)-C3_5環(huán)烷基；(C)雜芳基，其任選被一至兩個選自下列的基團所取代 a) -R9,其任選被鹵素或-OH取代，b)-C(O) NR9R10c)-C(O)NH(CH2)2OH,d)-NR9R10,e)-C1^3烷基 NR9Rltl,和f)鹵素；(D)-Cch5烷基雜環(huán)基，其中雜環(huán)任選被_C(0)CH3、氧代基團或-ChC⑶NH2取代； R5選自H與CV3烷基；或R4與R5構成3至5個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，且其中a)在所述雜環(huán)中的一或兩個碳原子被R8單或二取代，和b)在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選被-NC(O)CH3-替換； R6 為 H、-F 或-Cl ；R7 為"Cl ；R8 選自-CH3、-F、-OH、-CH2OH,-SO2CH3> -N (CH3) 2、-C (0) NR9R1 、-C (0) CH2CO2Et、-CN、-C (0) OR9、-N(R9)C(O)R1(l、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述雜芳基任選被Cy烷基或-OH取代； R9為H、C1^5烷基或C3_4環(huán)烷基，該CV5烷基任選被-OH取代；且 Rltl 為 H 或-CH3 ；或R9與Rki構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，其中在 所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選被-OH單取代，或其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選 被-0-、-NCH3-或-NC (0) CH3-替換。
3.權利要求1的化合物，或其可藥用鹽，其中R1選自-CN、-0CF3、-CF3、-Cl、-Br、苯基、嘧啶基和三唑基，其中所述苯環(huán)任選被-F取代；R2選自(A)H,(B)Cp2烷基，其任選被一或兩個選自下列的基團所取代a)-OH,b)-OCH3,c)-S(O)R9,d)-SO2R9,e)-C(O)NH2,f)-CO2R9,g)-OPO(OH)2,h)-OSO2 (OH)， h')三唑基，i)咪唑基，其任選被C"烷基取代，和 j)-NR9R10 ；R3為H或-CH3 ；或R2與R3和與它們相連的碳一起形成3至6個碳原子的飽和烴環(huán)，且其中在所述烴環(huán)中 的一個碳原子可任選被-0-、-SO2-, -NC (0) R9-或-NR9-替換；R4選自(A)C1^3烷基，其被一或兩個選自下列的基團所取代a)-CF3,b)-C(O)OR9,c)-C (O)NH2,d)-C(S)NH2,e)-NHC (0) CH3,f)-OR9,g)苯基，和h)雜芳基，其任選被-OH取代，(B)C3_5環(huán)烷基，其被一個選自下列的基團所取代a)-CO2CH3,b)-CONH2,c)-CSNH2，和d)雜芳基，其任選被以下基團所取代 D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-NHSO2R9,4)-OR9，5)-Ch烷基 NR9R10,6)-C^2烷基 NRIQ(CO)NR9RICI,7)-Ch烷基 NR10(CO)R9,8)-Cp2烷基 OR9,9)-C1J烷基 NHSO2R9,10)-CO2R9,11)-COCH3,12)鹵素，13)-SO2R9,14)-Cp2烷基，其任選被鹵素取代，15)-氰基，和16)_C3_5環(huán)烷基；(C)雜芳基，其任選被一至兩個選自下列的基團所取代a)-R9,其任選被-F或-OH取代，b)-C(O)NR9R10,c)-C(O)NH(CH2)2OH,d)-NR9R10,e)-C1^3烷基 NR9Rltl,和f)鹵素；(D)-Cch3烷基雜環(huán)基，其中雜環(huán)任選被-C (0) CH3或氧代基團取代； R5選自H和-CH3 ；或7R4與R5構成3至5個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，且其中a)在所述雜環(huán)中的一或兩個碳原子被R8單或二取代，和b)在所述雜環(huán)中的一個碳原子任選被-NC(O) CH3-替換； R6 為 H、-F 或-Cl ；R7 為"Cl ；R8 選自-CH3> -F、-OH、-CH2OH, _S02CH3、-N (CH3) 2、-C (O)NH2, -C (0) N (CH3) 2、_CN、-C(O) OR9、-N(R9)C(O)CH3、雜環(huán)基和雜芳基，其中所述雜芳基任選被CV4烷基或-OH取代； R9為H、C1^4烷基或C3_4環(huán)烷基，該CV4烷基任選被-OH取代；且 Rltl 為 H 或-CH3 ；或R9與Rki構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，其中 在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選被-OH單取代，或其中在該雜環(huán)中的一個碳原子可任選 被-0-或-NCH3-替換。
4.權利要求1的化合物，或其可藥用鹽，其中 R1選自-CN、-OCF3> -CF3> -Cl、苯基、嘧啶基和三唑基； R2選自(A)Cp2烷基，其任選被一或兩個選自下列的基團所取代a)-OH,b)-OCH3,c)-S(O)R9,d)-SO2R9,e)-C(O)NH2,f)-CO2R9,g)-OPO(OH)2,h)-OSO2 (OH)，i)三唑基，j)咪唑基，其任選被C"烷基取代，和 k)-NR9R10 ； R3為H;或R2與R3和與它們相連的碳一起形成3至6個碳原子的飽和烴環(huán)，且其中在所述烴環(huán)中 的一個碳原子可任選被-0-、-SO2-或-NC (0) R9-替換； R4選自(A)C2_3烷基，其被吡啶基、噻唑基或吡咯并吡啶基取代，和(B)C3_5環(huán)烷基，其被一個選自下列的基團所取代a)-C (O)NH2,b)吡啶基，其任選被以下基團所取代 D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-NHSO2R9,4)-OR9，5)-C^2烷基 NR9Rltl,6)-C^2烷基 NRiq(CO)NR9Riq,7)-C^2烷基NR1tl(CO)R9,8)-C^2烷基 OR9，9)-C1J烷基 NHSO2R9,10)-CO2R9,11)-COCH3,12)鹵素，13)-SO2R9,14)-C1^2烷基，其任選被鹵素取代，和15)_氰基；c)噁二唑基，其任選被-NR9Riq或R9取代，其中R9任選被-F或-OH取代，d)咪唑基，其任選被R9或-CF3取代，e)三唑基，其任選被R9取代，f)噁唑基，其任選被R9或-CONH2取代，g)噻唑基，其任選被R9取代，h)噻二唑基，i)嘧啶基，其任選被-NR9Rw取代， j)吡啶并嘧啶基，k)吡嗪基，其任選被C"烷基取代， 1)噠嗪基，其任選被Ch烷基NR9Rltl取代， m) 二氮雜萘基，η)喹唑啉基，其任選被鹵素取代， ο)吡咯并吡啶-6-基， ρ)喹啉基，q)三嗪基，其被-NH2單-或二-取代，r)噁唑并吡啶基，s)苯并噁唑基，t)四唑基，和U)異噁唑基；R5為H;或R4與R5構成3至5個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，且其中 在所述雜環(huán)中的一個碳原子被R8單或二取代； R6為H或-F ； R7 為"Cl ；R8 選自-F、-OH、-CH2OH, -NHC (0) CH3> -C (O)NH2, _CN、-CO2Et, -CO2H,3-羥基-IH-批 唑-5-基、5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基、5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噻二 唑-3-基和四唑基，其中所述四唑基任選被Cy烷基取代； R9為H、C1^4烷基或C3_4環(huán)烷基，且Rltl 為 H 或-CH3 ；或R9與Rki構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，其中 在所述雜環(huán)中的一個碳原子任選被-OH單取代，或其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選 被-0-替換。
5.權利要求1的化合物，或其可藥用鹽，其中 R1選自-CN、-OCF3> _CF3、嘧啶-5-基或三唑基； R2選自(A)Cp2烷基，其任選被一或兩個選自下列的基團所取代a)-OH,b)-OCH3,c)-SO2R9,d)-C (O)NH2,e)-CO2R9，和f)-OPO (OH)2,g)-OSO2 (OH)，和h)雜芳基，其選自三唑-2-基或咪唑-4-基，該咪唑-4-基任選被CV2烷基取代； R3為H;或R2與R3和與它們相連的碳一起形成3至6個碳原子的飽和烴環(huán)，且其中在所述烴環(huán)中 的一個碳原子任選被-0-、-SO2-或-NC (0) R9-替換； R4選自(A)C2烷基，其被吡啶-2-基取代，和(B)環(huán)丙基，其被一個選自下列的基團所取代a)-C (O)NH2,b)吡啶-2-基，其任選被以下基團所取代 D-NR9R10,2)-NHC (O)R9,3)-OR9,4)-C^2烷基 NR9Rltl,5)-C^2烷基 NRIQ(CO)NR9RIQ,6)-C1J烷基 NRici(CO)R9,7)-C^2烷基 OR9，8)-CO2R9,9)-COCH3,10)鹵素，11)-C1J烷基 NHSO2R9,12)-SO2R9,13)-C1^ 燒基；c)1，2，4-噁二唑基，其被 R9、-CHF2、C1^2 烷基 OH 或-NR9Riq 取代，d)咪唑基，其任選被R9或-CF3取代，e)1，2，4-三唑-3-基，其任選被R9取代，f)噁唑基，其任選被R9或-CONH2取代，g)噻唑-2-基，其任選被R9取代，h)噻唑-4-基，其任選被-CH3取代， i)l，3，4-噻二唑-2-基，j)嘧啶基，其任選被-NH2取代，k)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基，1)吡嗪-2-基，其任選被C"烷基取代，m)噠嗪-3-基，η) 二氮雜萘-2-基，ο)喹唑啉-2-基，其任選被鹵素取代，P) IH-吡咯并[2，3- β ]吡啶-6-基，q)喹啉-2-基，r)噁唑并吡啶-2-基，和s)苯并噁唑-2-基；R5為H;或R4與R5構成3至5個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，且其中 在所述雜環(huán)中的一個碳原子被R8單或二取代； R6為H或F ； R7 為 Cl ；R8 選自-F、-OH、-NHC (0) CH3 > -C (O)NH2, _CN、-C02H、5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二 唑-3-基和四唑基，其中四唑基任選被Cy烷基取代； R9為H、C1^4烷基或C3_4環(huán)烷基，且 Rltl 為 H 或-CH3 ；或R9與Rki構成3至6個碳原子的飽和烴橋，其和與它們相連的N —起形成雜環(huán)，其中 在所述雜環(huán)中的一個碳原子任選被-OH單取代，或其中在所述雜環(huán)中的一個碳原子可任選 被-0-替換。
6.權利要求1的化合物，或其可藥用鹽，其中 R1選自-CN、-OCF3或嘧啶-5-基； R2選自(A)Cp2烷基，其任選被一個選自下列的基團所取代a)-OH,b)-CO2H,c)-CONH2,d)-OPO (0!1)2，和e)-OSO2 (OH)； R3為H;或R2與R3和與它們相連的碳一起形成環(huán)丙基或環(huán)己基環(huán)，其中在所述環(huán)己基環(huán)中的一個 碳原子被-NC (0) R9-或-SO2-替換；R4為環(huán)丙基，其被一個選自下列的基團所取代(A)吡啶-2-基，其任選被以下基團所取代a)-NHC (O)R9,b)-CH2NH2,b' )-CH2NHC(O)R9,c)-CH2NHSO2R9,d)-CO2H,e)-NR9R10,或f)-OR9 ；(B)噠嗪-3-基，(C)嘧啶-2-基，(D)二氮雜萘-2-基，(E)喹唑啉-2-基，其任選被氯取代，(F)IH-吡咯并[2，3- β ]吡啶-6-基，(G)2-異丙基-噁唑-4-基，(H)1-異丙基-IH-咪唑-4-基，或(I)噻唑-2-基； R5為 H;R6為H或F ； R7 為 Cl ；R9為H、-CH3或環(huán)丙基； R10 為 H 或-CH3。
7.權利要求1的化合物，其選自下表或任一前述化合物的可藥用鹽。
8.權利要求1的化合物，其選自下表 或任一前述化合物的可藥用鹽。
9.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和至少一種可藥用載體或助劑。
10.權利要求1的化合物，其用作藥物。
11.權利要求1的化合物，其用作治療炎癥或炎性癥狀的藥物。
12.權利要求1的化合物，其用作治療下述疾病的藥物成人呼吸窘迫綜合征、休克、氧 中毒、敗血病所續(xù)發(fā)的多器官損傷綜合征、創(chuàng)傷所續(xù)發(fā)的多器官損傷綜合征、由于心肺轉流 術所致的組織再灌注損傷、心肌梗塞、急性腎小球腎炎、脈管炎、反應性關節(jié)炎、具有急性炎 性成分的皮膚病、中風、熱損傷、血液透析、白細胞清除術、壞死性小腸結腸炎或輸注粒細胞 相關的綜合征、牛皮癬、器官/組織移植排斥、移植物抗宿主反應、自身免疫性疾病、雷諾綜 合征、自身免疫性甲狀腺炎、皮膚炎、多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病、 葡萄膜炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡或哮喘。
全文摘要
6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-羧酸酰胺的衍生物對CAM與白細胞整合素的相互作用顯示良好的抑制作用，且因此可用于治療炎性疾病。
文檔編號C07D487/04GK101889011SQ200880118561
公開日2010年11月17日 申請日期2008年11月20日 優(yōu)先權日2007年11月29日
發(fā)明者喬格·M·班特津, 喬舒亞·C·霍蘭, 于輝, 于陽, 亞歷山大·希姆-雷瑟, 克雷格·A·米勒, 劉為民, 勒內·M·勒謬克斯, 史蒂文·R·布魯尼特, 安東尼奧·J·D·M·巴波薩, 尼爾·莫斯, 布萊恩·麥基賓, 德里克·科根, 熊照明, 詹妮弗·A·科瓦爾斯基, 邁克爾·D·洛勒, 陳志東, 馬特·A·錢茨, 高東紅 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司