專利名稱：用于制備吡啶并[2,1-a]異喹啉衍生物的方法
用于制備吡啶并[2，1-a]異喹啉衍生物的方法本發(fā)明涉及用于制備式I的吡啶并[2，Ι-a]異喹啉衍生物及其藥用鹽的方法， 其中R2，R3和R4各自獨(dú)立地選自氧，商素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯 基，其中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基可以任選被由低級(jí)烷氧羰基，芳基和雜環(huán)基組成 的基團(tuán)取代，式I的吡啶并[2，Ι-a]異喹啉衍生物及其藥用鹽可以用于治療或預(yù)防與DPPIV 相關(guān)的疾病。本發(fā)明特別涉及用于制備式9的吡啶并[2，Ι-a]異喹啉衍生物的方法， 式I的吡啶并[2，Ι-a]異喹啉衍生物公開于PCT國(guó)際專利申請(qǐng)W02005/000848中。合成式I化合物的主要任務(wù)是引入在吡啶并[2，Ι-a]異喹啉部分中的手性中心， 其在根據(jù)PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 2005/000848的合成方法中包括后期的通過手性HPLC的對(duì)映異 構(gòu)體分離。然而，這種方法難以在工業(yè)規(guī)模上控制。因此，所要解決的問題是發(fā)現(xiàn)一種合適 的替代方法，該方法允許在方法的早期獲得所需的光學(xué)異構(gòu)體，提供更高的產(chǎn)率，并且該方 法可以在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行。發(fā)現(xiàn)，采用如下所述的本發(fā)明的方法，可以解決該問題。制備式I的吡啶并[2，Ι-a]異喹啉衍生物及其藥用鹽的方法， 其中R2，R3和R4各自獨(dú)立地選自氧，商素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯 基，其中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基可以任選被選自低級(jí)烷氧羰基，芳基和雜環(huán)基中 的基團(tuán)取代，包括下列步驟中的一個(gè)或多個(gè)a)式1的(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃_2_酮的開環(huán) 以及隨后的酯化，提供式2的(R)-4_溴-3-氟甲基-丁酸酯 其中Rla是低級(jí)烷基；b)將式⑵的(R)-4_溴-3-氟甲基-丁酸酯用N-保護(hù)的甘氨酸烷基酯轉(zhuǎn)化為式 3的N-保護(hù)的-(S) -4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯， 其中Rla和Rlb是低級(jí)烷基并且Prot是氨基保護(hù)基團(tuán)；c)式(3)的N-保護(hù)的_(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3_氟甲基-丁酸酯的脫 保護(hù)和隨后的閉環(huán)，以形成式4的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯， 其中Rlb是低級(jí)烷基；d)將式(4)的((S)-4_氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)_乙酸酯轉(zhuǎn)化為式5a的 ((S) -4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯或其鹽， 其中Rle是保護(hù)基團(tuán)；e)將式(5a)的((S) _4_氟甲基_2_氧代-吡咯烷基)_3_氧代-丁酸酯轉(zhuǎn)變 成式5b的(⑶-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸，
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或其鹽；f)將式(5b)的(⑶-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸與式6
的異喹啉衍生物或其鹽偶合 其中R2，R3和R4如上，隨后用甲醛將式(7a)的化合物閉環(huán)，以形成式7b的(3S， 111^)-3-((幻-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，1113-六氫-吡啶并[2， Ι-a]異喹啉-2-酮衍生物或其鹽， 其中R2，R3和R4如上；g)將式(7b)的(3S，llbS)-3_(⑶-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)_1，3， 4，6，7，llb-六氫-吡啶并[2,1-a]異喹啉_2_酮衍生物轉(zhuǎn)變成式8的(S)-1-((2S，3S， IlbS) -2-N-保護(hù)的-氨基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，l_a]異喹啉_3_基)_4_氟
甲基-吡咯烷-2-酮或其鹽， 其中R2，R3和R4如上，以形成式7a的化合物或其鹽，
NProt其中R2，R3 禾口 R4 和 Prot 如上；h)除去在式(8)的(5)-1-((25，35，1讓5)-24-保護(hù)的-氨基-1，3，4，6，7，1113-六 氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-3-基)_4_氟甲基-吡咯烷-2-酮中的保護(hù)基團(tuán)Prot。除非另外指出，闡明以下定義以舉例說(shuō)明和限定在本說(shuō)明書中用于描述本發(fā)明的 各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”用于表示由1至6個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“商素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、溴和氯。術(shù)語(yǔ)“烷基”，單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合，是指1至20個(gè)碳原子的、優(yōu)選1至16個(gè) 碳原子的、更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”，單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合，是指1至6個(gè)碳原子的、優(yōu)選1至4 個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步示例為以下基團(tuán)如甲基、乙基、正-丙基、 異丙基、正_ 丁基、仲_ 丁基、異丁基、叔_ 丁基、正-戊基、3-甲基丁基、正-己基、2-乙基 丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。術(shù)語(yǔ)“鹵代低級(jí)烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基中的至少一個(gè)氫被 鹵素原子，優(yōu)選氟或氯取代。其中優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯 甲基。如本說(shuō)明書所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”表示含2至6個(gè)碳原子、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子，并 且含一個(gè)或兩個(gè)烯屬雙鍵、優(yōu)選一個(gè)烯屬雙鍵的未取代的或取代的烴鏈基團(tuán)。其實(shí)例為乙 烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2- 丁烯基(巴豆基)。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)R' -0-，其中R'是烷基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基"是指基團(tuán) R' -0-，其中R'是如上定義的低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為，例如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基，特別優(yōu)選甲氧基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧羰基”是指基團(tuán)R’ -O-C(0)-，其中R’是如上定義的低級(jí)烷基。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳族一價(jià)單_或多碳環(huán)基團(tuán)，如苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可以 任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、商素、氰基、疊氮基、氨基、二-低級(jí)烷基氨基或羥基獨(dú)立地 單_、二-或三-取代。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指3至6個(gè)，優(yōu)選3至5個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基團(tuán)。此術(shù)語(yǔ)進(jìn)一 步由基團(tuán)如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基示例，其中優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)丁基。這樣的環(huán)烷 基可以任選被低級(jí)烷基或被鹵素單_、二-或三-取代。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指5-或6-元芳族或飽和的N-雜環(huán)殘基，其可以任選含有更多 的氮或氧原子，如咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基(morpholino),哌嗪基 (piperazino)、哌啶基(piperdino)或吡咯烷基(pyrrolidine))，優(yōu)選吡啶基、噻唑基或嗎啉基。這樣的雜環(huán)可以任選被以下基團(tuán)獨(dú)立地單_、二-或三-取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧 基、鹵素、氰基、疊氮基、氨基、二低級(jí)烷基氨基或羥基。優(yōu)選的取代基是低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基。術(shù)語(yǔ)“鹽”是指與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸，所述有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸(oxylic acid)、馬來(lái) 酸、蘋果酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲 苯磺酸、水楊酸、N-乙?；腚装彼?cystein)等。此外，這些鹽可以由無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿加成到游離酸而制備。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包 括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下物質(zhì)的鹽 伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天生的取代的胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲 胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶。術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"包括式I化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如鹽 酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、 水楊酸、對(duì)-甲苯磺酸等，這些鹽對(duì)活體無(wú)毒。優(yōu)選的與酸形成的鹽是甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸 檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。步驟a)步驟a)要求式(1)的(S)-4_氟甲基-二氫-呋喃-2-酮的開環(huán)和隨后酯化，提 供式⑵的(R)_4-溴-3-氟甲基-丁酸酯。該開環(huán)反應(yīng)通常用氫溴酸，適宜用氫溴酸的乙酸溶液，在20°C至100°C，優(yōu)選40°C 至80°C的反應(yīng)溫度發(fā)生。對(duì)于隨后酯化，將低級(jí)醇，優(yōu)選甲醇或乙醇，更優(yōu)選甲醇加入到反應(yīng)混合物中。反 應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，但是通常將其保持低于40°C。備選地，開環(huán)和酯化可以通過(S) -4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮與氫溴酸溶液在 低級(jí)醇中，在如上列出的條件反應(yīng)而直接進(jìn)行。在反應(yīng)完成后，可以通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的水性后處理方法，離析出式 (2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯?？梢杂烧麴s實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的進(jìn)一步純化。步驟b)步驟b)要求將式(2)的(R)-4_溴-3-氟甲基-丁酸酯用N-保護(hù)的甘氨酸烷基 酯轉(zhuǎn)化成式(3)的N-保護(hù)的-(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3_氟甲基-丁酸酯。優(yōu)選的式(2)的(R)-4_溴-3-氟甲基-丁酸酯是相應(yīng)的甲基酯。適宜的N-保護(hù)的甘氨酸烷基酯是N-保護(hù)的甘氨酸低級(jí)烷基酯，優(yōu)選是甲基_或
乙基酯。N-保護(hù)基團(tuán)“Prot”可以是指常規(guī)用來(lái)阻礙氨基的反應(yīng)性的任何取代基。適宜的 氨基保護(hù)基團(tuán)描述于 Green Τ. , “ Protective Groups in OrganicSynthesis",第 7 章， John Wiley和Sons, Inc.，1991，309-385中。發(fā)現(xiàn)芐基是優(yōu)選的N-保護(hù)基團(tuán)“Prot”。因此，最優(yōu)選的N-保護(hù)的甘氨酸烷基酯是N-芐基甘氨酸乙酯。通常在適宜的極性非質(zhì)子溶劑如在乙腈，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，二噁烷或三乙 胺中，優(yōu)選在乙腈中，在60°C至溶劑的回流溫度的反應(yīng)溫度，通常在溶劑的回流溫度，進(jìn)行 反應(yīng)。
步驟b)的產(chǎn)物，優(yōu)選⑶-4-(芐基-乙氧基羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸 甲酯可以通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法離析，例如通過除去溶劑而離析?？梢酝ㄟ^使 用適宜的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物作為洗脫劑，例如乙酸乙酯和庚烷的混合物，在硅膠 上過濾剩余物而實(shí)現(xiàn)純化。步驟C)步驟c)要求式(3)的N-保護(hù)的_(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3_氟甲基-丁 酸酯的脫保護(hù)和隨后閉環(huán)，以形成式(4)的((S)-4_氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)_乙酸酯。在第一步驟中，通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件的氫解(參見， 例 如 “Hydrogenolysis of Benzyl Groups Attached to Oxygen, Nitrogen, orSulfur. “ Org. React. (N. Y.) 7 263)的方式，除去 N-保護(hù)基團(tuán)"Prot，，。對(duì)于優(yōu)選的脫芐基化，可以通常在1巴至10巴的氫氣氣氛下，在通常的氫化催化 劑如在惰性載體如木炭上的鈀或鉬存在下，并且在作為溶劑的低級(jí)醇，優(yōu)選乙醇中，進(jìn)行氫 解。反應(yīng)溫度方便地在OV和60V之間，優(yōu)選10°C至30V選擇。在氫解的過程中已經(jīng)可以觀察到閉環(huán)。閉環(huán)的完成可以通過升高反應(yīng)溫度，優(yōu)選 升高至溶劑的回流溫度來(lái)實(shí)現(xiàn)。在溫度升高之前，可以過濾掉催化劑。步驟c)的產(chǎn)物，優(yōu)選((S)-4_氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)_乙酸乙酯可以 從反應(yīng)混合物中通過除去溶劑而離析，并且需要時(shí)，通過剩余物的隨后蒸餾而離析。式4的((S)-4_氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)_乙酸酯 其中Rlb是低級(jí)烷基，特別是((S)-4-氟甲基-2-氧代_吡咯烷-1-基)_乙酸乙 酯是新穎的，因此表示本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案。步驟d)步驟d)要求將式⑷的(⑶-4-氟甲基-2-氧代_吡咯烷-1-基)_乙酸酯轉(zhuǎn)化 成式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3_氧代-丁酸酯。首先，將下式的乙酸酯 其中Rle是保護(hù)基團(tuán)，在下列條件下脫質(zhì)子化在非親核強(qiáng)有機(jī)堿存在下，例如用 LDA = 二異丙基氨基鋰，LiHMDS =六甲基二硅疊氮化鋰，KHMDS =六甲基二硅疊氮化鉀， NaHMDS =六甲基二硅疊氮化鈉或LiTMP = 2，2，6，6-四甲基哌啶化鋰，在0°C至_100°C，優(yōu) 選0°C至_40°C的溫度，在適宜的惰性有機(jī)溶劑存在下，如在四氫呋喃中。適宜的保護(hù)基團(tuán)Rle是芐基或1-苯基乙基，優(yōu)選芐基。優(yōu)選使用乙酸芐酯。
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然后，向現(xiàn)場(chǎng)形成的烯醇化物中，可以在_50°C至-100°C，優(yōu)選-60 V至-80 V的溫 度，在如用于烯醇化物形成的溶劑相同的溶劑存在下，加入式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧 代-吡咯烷-1-基)_乙酸酯。在反應(yīng)完成后，可以通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的水性后處理方法，離析出式 (5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3_氧代-丁酸酯?？梢酝ㄟ^使用適宜 的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物作為洗脫劑，例如乙酸乙酯和庚烷的混合物，在硅膠上過濾 而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的純化。式5a的(⑶-4-氟甲基_2_氧代-吡咯烷基)_3_氧代-丁酸酯 其中Rle是保護(hù)基團(tuán)，特別是(⑶-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧 代_ 丁酸芐酯，或其鹽，是新型化合物，因此表示本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。β -酮酯顯示出酮_烯醇互變異構(gòu)現(xiàn)象，并且因此(S)-4-氟甲基-2-氧代_吡咯 烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯也可以以其式5a’的烯醇形式存在。 步驟e)步驟e)要求將式(5a)的(⑶_4_氟甲基_2_氧代-吡咯烷基)~3~氧代-丁 酸酯轉(zhuǎn)化成式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸。該酸的形成通常由氫解組成，所述的氫解可以通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 方法進(jìn)行(參見例如，W. H. Hartung，R. Smirnoff(1953)· “ Hydrogenolysis of Benzyl Groups Attached to Oxygen, Nitrogen, or Sulfur. " Org. React. (N. Y.)7 :263)。通常，在1巴至10巴的氫氣氣氛下，在普通的氫化催化劑如在惰性載體如木炭上 的鈀或鉬存在下并且在作為溶劑的低級(jí)醇，優(yōu)選乙醇中，進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)溫度方便地在0V和60V之間，優(yōu)選10°C至30°C選擇。得到的式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸可以 從反應(yīng)混合物中通過過濾掉催化劑并且在除去溶劑之后離析出來(lái)。但是，優(yōu)選不離析式(5b)的((S)-4_氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3_氧 代_ 丁酸，而是將濾液(在除去催化劑之后)用于后續(xù)步驟f)。式5b的(⑶-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸 或其鹽是新型化合物，因此代表本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案。步驟f)步驟f)要求將式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁 酸與式(6)的異喹啉衍生物或其鹽偶合，以形成式(7a)的化合物或其鹽，隨后將式(7a) 的化合物用甲醛閉環(huán)，以形成式(7b)的(3S，llbS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯 烷-1-基)-1，3，4，6，7，lib-六氫-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-酮衍生物。如在步驟e)下列出的，可以將從步驟e)中得到的并且含有式(5b)的((S)_4_氟 甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸的濾液加入到式(6)的異喹啉衍生物中，提 供式(7a)的化合物或其鹽(取決于反應(yīng)條件和離析程序)。適宜的式(6)的異喹啉衍生物是式6a. HCl的二氫異喹啉 在此情況下，優(yōu)選的條件包括式(5b)的⑶-(4-氟甲基-2-氧代-吡咯 烷-1-基)-3-氧代-丁酸與式(6a. HCl)的化合物在適宜的溶劑如水，低級(jí)醇或優(yōu)選它們 的混合物中的反應(yīng)。為于反應(yīng)進(jìn)行，需要堿的加入。在適宜的堿中，優(yōu)選羧酸鹽，更優(yōu)選乙 酸鈉或鉀，再更優(yōu)選乙酸鈉。優(yōu)選的條件包含在乙醇，水和任選的作為共溶劑的庚烷的混 合物中，0. 05至1當(dāng)量，優(yōu)選0. 05至0.5當(dāng)量，再更優(yōu)選0. 1-0. 2當(dāng)量的乙酸鈉的使用?？?以方便地將式(7a)的產(chǎn)物引入下一步驟中，或者可以通過(其鹽酸鹽的)的直接結(jié)晶而離 析或可以通過萃取后處理而離析。反應(yīng)溫度通常在0 V和40 V之間，優(yōu)選20 V和30 V之間選擇。最佳溫度范圍可以 從底物至底物而變化。后面的閉環(huán)用甲醛水溶液在20°C至60°C，優(yōu)選20°C至50°C的溫度完成。最佳溫 度范圍可以從底物至底物而變化。反應(yīng)在5和7之間，優(yōu)選6和7之間的pH進(jìn)行。由使用適宜的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯和乙醇或叔丁基-甲基醚和乙醇的混合物作 為洗脫劑的硅膠色譜，可以發(fā)生非對(duì)映異構(gòu)體的分離，和具體非對(duì)映異構(gòu)體，即式(7b)的 (35，1讓5)-3-((幻-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，1113-六氫-吡啶并[2， Ι-a]異喹啉-2-酮衍生物，優(yōu)選(3S，1 IbS) -3- ((S) -4-氟甲基_2_氧代-吡咯烷-1-基)-9， 10-二甲氧基-l，3，4，6，7，llb-六氫-吡啶并[2,1-a]異喹啉_2_酮的離析。在適宜的有 機(jī)溶劑中如在二氯甲烷/乙醇中的結(jié)晶得到再更純的產(chǎn)物。式7a的化合物或其鹽和式7b的化合物或其鹽都是新型化合物，因此代表本發(fā)明
的再一個(gè)實(shí)施方案
14 式7a中R2，R3和R4各自獨(dú)立地選自氧，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí) 烯基，其中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基可以任選被選自低級(jí)烷氧羰基，芳基和雜環(huán)基 中的基團(tuán)取代， 式7b中R2，R3和R4各自獨(dú)立地選自氧，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí) 烯基，其中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基可以任選被選自低級(jí)烷氧羰基，芳基和雜環(huán)基 中的基團(tuán)取代。式7a和7b的化合物的優(yōu)選代表是其中R2和R3是甲氧基并且R4是氫的那些化合 物。式7a和7b的化合物的優(yōu)選鹽是鹽酸鹽。步驟g)步驟g)要求將式(7b)的(3S，IlbS)-3-((S)-4-氟甲基_2_氧代-吡咯 烷-1-基)-1，3，4，6，7，lib-六氫-吡啶并[2,1-a]異喹啉_2_酮衍生物轉(zhuǎn)變成式(8)的 (S)-1-((2S，3S，IlbS) -2-N-保護(hù)的-氨基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，l_a]異 喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮。以下用于式(8)的化合物而使用的N-保護(hù)基團(tuán)“Prot”可以是指常規(guī)用來(lái)阻礙氨 基的反應(yīng)性的任何取代基。適宜的氨基保護(hù)基團(tuán)描述于Green Τ.，‘‘ Protective Groups in Organic Synthesis"，第 7 章，John Wiley 和 Sons，Inc.，1991，309-385 中。發(fā)現(xiàn)芐基 是優(yōu)選的N-保護(hù)基團(tuán)“Prot”。氧代-基團(tuán)由N-保護(hù)的氨基的交換通常遵循還原性胺化的原理(參見例如，
E. W. Baxter, Α. B. Reitz(2002). “ Reductive aminations of CarbonylCompound with borohydride and borane reducing agents. " Org. React. (N. Y. )59 :1—714)。將式(7b)的(35，1讓5)-3-(的-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)_1，3，4，6， 7，llb-六氫-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-酮衍生物與N-保護(hù)的胺，優(yōu)選與芐胺在Ti-有機(jī) 化合物如四異丙醇鈦存在下，在適宜的有機(jī)溶劑如四氫呋喃中，在0°C至40°C的溫度反應(yīng)， 隨后將先前形成的亞胺用普通的還原劑如用硼氫化鈉在0°C至_50°C的溫度還原。通過在使用適宜的有機(jī)溶劑如二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑的硅膠上過 濾，可以進(jìn)行式(8)的(S)-I-((2S，3S，llbS)-2-N-保護(hù)的-氨基-1，3，4，6，7，1 Ib-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，優(yōu)選(S)-1-((2S，3S， IlbS) -2-N-保護(hù)的-氨基-9，10- 二甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，l_a]異 喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮的離析。蒸發(fā)溶劑和在適宜的有機(jī)溶劑中如在二 氯甲烷/乙醇中結(jié)晶得到再更純的產(chǎn)物。步驟h)步驟h)最后要求除去在式(8)的(幻-1-((25，35，1讓幻-24-保護(hù)的-氨基-1， 3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-3-基)_4_氟甲基-吡咯烷-2-酮中的保 護(hù)基團(tuán)Prot，并且形成式(I)的目標(biāo)化合物。N-保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選芐基的除去通常可以通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件的氫 解的方式完成(參見例如，W. H. Hartung，R. Smirnoff (1953). 〃 Hydrogenolysis of Benzyl Groups Attached to Oxygen, Nitrogen, or Sulfur. " Org. React. (N. Y.)7 :263)。對(duì)于優(yōu)選的脫芐基化，通常，在1巴至10巴的氫氣氣氛下，在普通的氫化催化劑如 在惰性載體如木炭上的鈀或鉬存在下并且在作為溶劑的低級(jí)醇，優(yōu)選乙醇中，可以進(jìn)行所 述的氫解。反應(yīng)溫度方便地在O V和60 V之間，優(yōu)選20 V至50 V選擇。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物過濾，并且將濾液濃縮，以提供脫保護(hù)的產(chǎn)物。式(I)化合物的藥用鹽的后續(xù)形成在技術(shù)人員的技能之內(nèi)?？梢酝ㄟ^下面的方法完成二鹽酸鹽的優(yōu)選形成將脫保護(hù)的式(I)產(chǎn)物與適宜的 烷酰氯如與乙酰氯在適宜的溶劑中如在甲醇中且在0°c和30°C之間的溫度，或與HCl在適 宜的溶劑中如在異丙醇或二噁烷中反應(yīng)。最優(yōu)選的式(I)產(chǎn)物是式(9)的(S)-l-((2S，3S，llbS)_2-氨基-9，10-二甲氧 基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，l_a]異喹啉-3-基)_4_氟甲基-吡咯烷-2-酮
■~- "^rt- "^rt- ο下列實(shí)施例應(yīng)當(dāng)舉例說(shuō)明本發(fā)明而對(duì)其沒有限制。 實(shí)施例實(shí)施例1(R)-4_溴-3-氟甲基-丁酸甲酯⑵的合成 在配備有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、Pt-100溫度計(jì)和氬氣進(jìn)/出口的2. 51四頸燒 瓶中，將氫溴酸(400ml, 2. 28mol，5. 7M，在乙酸中)加入到內(nèi)酯1 (80g，677mmol)中。將混合 物加熱至60°C并且攪拌3小時(shí)，得到清澈的黃色溶液。在冰冷卻下，在10分鐘內(nèi)加入甲醇 (800ml)，從而保持溫度低于30°C。將得到的混合物于環(huán)境溫度攪拌19小時(shí)，然后在減壓 下，于40°C濃縮。將剩余物用甲苯(400ml)稀釋，并且在CO2逸出下，慢慢地加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1000ml)。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)層用水(200ml)洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥， 過濾，并且在減壓下，于40°C濃縮，得到139g的粗制產(chǎn)物，為黃色油狀物。將粗制產(chǎn)物通過 真空蒸餾(62-650C，0. 9毫巴)純化，得到酯2 (111. 3g，77 %收率)，為無(wú)色油狀物。MS :m/e 213(M+H)+。實(shí)施例2(S)-4_(芐基-乙氧基羰基甲基-氨基)-3_氟甲基-丁酸甲酯(3)的合成 在配備有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、Pt-IOO溫度計(jì)和氬氣進(jìn)/出口的2. 51四頸燒 瓶中，將溴化物2(110g，519mmOl)溶解于乙腈(880ml)中。向此溶液中，加入N-芐基甘氨 酸乙酯(256g，1. 30mol)，并且將反應(yīng)混合物回流71小時(shí)，從而在此時(shí)間過程中慢慢轉(zhuǎn)變?yōu)?深紅色。在冷卻至室溫之后，將混合物在減壓下濃縮。將深紅色油狀物在使用EtOAc 庚 烷1 9作為洗脫劑的硅膠上(800g)過濾，得到粗制的標(biāo)題化合物3 (169g)，為黃色油狀 物，其在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用。MS :m/e 326(M+H)+。實(shí)施例3((S)-4_氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)_乙酸乙酯(4)的合成 在51反應(yīng)器中，將酯3(148g，455mm0l)溶解于乙醇(500ml)中，將并且在將在木 炭上的鈀(13.8g，10wt%Pd)在乙醇(40ml)中的懸浮液以一份加入。將混合物于20°C，在 氫氣氣氛(1. 1巴)下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，并且將濾餅用乙醇洗滌。將濾液在 減壓下，于40°C濃縮至約500ml的體積，并且將得到的溶液在回流溫度攪拌6小時(shí)。在冷卻 至環(huán)境溫度之后，將溶劑在減壓下，于40°C除去。在減壓(0. 75毫巴，134-139°C)下分餾粗 制產(chǎn)物(92. Og)，得到酯5(75. 5g，81%收率)，為無(wú)色油狀物。MS :m/e 204(M+H)+，130，158。實(shí)施例44-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸芐酯(5)的合成 在配備有機(jī)械攪拌器、Pt-100溫度計(jì)、加料漏斗和氬氣進(jìn)/出口的2. 51四頸燒 瓶中，將二異丙胺(112ml，792mmol)溶解于960ml THF中，將混合物冷卻至_30°C。在35 分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(5071111，78711111101，1.55111，在己烷中)，并且在加入后，將清澈的溶液 于-25°C攪拌30分鐘。在進(jìn)一步冷卻至-70°C之后，在35分鐘內(nèi)滴加乙酸芐酯(114ml， 794mmol)，并且將黃色溶液攪拌另外1. 5小時(shí)。在1小時(shí)內(nèi)，于_70°C加入乙基酯4 (80. 0g， 394mmol)在THF(40ml)中的溶液，并且在加入結(jié)束之后，將混合物在90分鐘內(nèi)溫?zé)?至-25 °C。將反應(yīng)通過將反應(yīng)混合物加入至1. 0m鹽酸水溶液(2000ml)中而猝滅。將有機(jī)溶 劑通過在減壓下，于40°C蒸發(fā)而除去，并且將剩余物水層用二氯甲烷(3X970ml)萃取。將 合并的有機(jī)層用無(wú)水Na2S04干燥，過濾，并且在減壓下，于40°C濃縮，從而得到橙色油狀物 (176. 5g)。將粗制產(chǎn)物由用EtOAc 庚烷3 1洗脫的硅膠色譜(1. 75kg硅膠)純化。離 析出酯5 (109g，90%收率)，為微黃色油狀物。MS :m/e 308 (M+H)+，325，330 (M+Na)+。實(shí)施例54-(⑶-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸芐基酸(5b)的合成 在配備有機(jī)械攪拌棒的10ml兩頸燒瓶中，將芐基酯5(150mg，0. 488mmol)溶解于 甲醇(1.5ml)中，并且加入在木炭上的鈀(10. 0mg，10wt%Pd)。將混合物在氫氣氣氛(1巴) 下攪拌2小時(shí)，然后過濾，用乙醇(1.6ml)洗滌濾餅。將揮發(fā)物在減壓下、于環(huán)境溫度除去， 并且離析出粗制的酮酯5b(105mg，99%收率)，為清澈的無(wú)色油狀物。MS :m/e 218 (M+H)實(shí)施例6(3S，llbS) -3- ((S) -4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷 基)_9，10- 二 甲氧基-1,3, 4，6，7，lib-六氫-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-酮(7)的合成 在配備有氣體注射攪拌器和Pt-IOO溫度計(jì)的350-ml四頸燒瓶中，將芐基酯 5(16. 19g,52. 7mmol)溶解于乙醇(134ml)中，并且加入在木炭上的鈀(1.07g,10wt% Pd) 將混合物在氫氣氣氛(1巴)下攪拌80分鐘，然后過濾，用乙醇(20ml)洗滌濾餅。在0)2逸出下，將微黃色的濾液在10分鐘內(nèi)加入至二氫異喹啉6(12. Og， 52. 7mmol)，乙酸鈉(432mg，5. 24mmol)和水(3. 7ml)在乙醇(56ml)的混合物，使用冷卻浴 將溫度保持在20°C和23°C之間。在加入結(jié)束之后，將攪拌保持4小時(shí)，得到灰白色懸浮液。加入乙酸鈉(3. 89g，47. 2mmol)(反應(yīng)混合物的pH約7)和甲醛水溶液(4.5ml， 60. 3mmol,36. 5%,^ H2O中)，并且將得到的混合物于40°C攪拌17小時(shí)。將灰白色懸浮液 在3小時(shí)內(nèi)慢慢地冷卻至0°C，并且在此溫度攪拌6小時(shí)。將固體過濾出并且用乙醇(8ml) 洗滌。將固體剩余物由在使用EtOAc EtOH 9 1作為洗脫劑的硅膠(650g)上的色譜 純化。在蒸發(fā)溶劑后，將純化的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(40ml)中，并且加入乙醇(23ml)。在 減壓下，于40°C蒸發(fā)二氯甲烷之后，發(fā)生結(jié)晶。將懸浮液于環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。將晶體過 濾出，用乙醇(6ml)洗滌并且在減壓(10毫巴，50°C)下干燥24小時(shí)，得到酮7 (5. 18g,26% 收率)，為白色晶體。熔點(diǎn)(Mp)= 134°C .MS :m/e 377 (M+H) +，399 (M+Na) +。實(shí)施例7(S)-1-((2S，3S，llbS)_2_ 節(jié)基氨基-9，10- 二 甲氧基-1,3,4,6,7, lib-六 氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-3-基)_4_氟甲基-吡咯烷-2-酮(8)的合成 在配備有機(jī)械攪拌器、Pt-IOO溫度計(jì)、氬氣進(jìn)/出口和橡膠隔膜的350ml四頸燒 瓶中，將酮7(10g，26. 6mmol)懸浮在THF(150ml)中。加入四異丙醇鈦(15. 7ml，53. Immol) 和芐胺(5. 9ml, 53. lmmol)，得到橙色溶液，將其于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入硼氫化鈉(1. 57g，39. 9mmol)，并且在冷卻混合物至-30°C之后，在6分鐘內(nèi)滴加乙醇(20ml)。反應(yīng)混合物 于-30°C攪拌15分鐘，然后在45分鐘內(nèi)慢慢地溫?zé)嶂?°C。于0°、100分鐘后，將溶劑通 過在減壓下蒸發(fā)而除去，得到固體剩余物，將其懸浮于二氯甲烷(100ml)中，并且于室溫?cái)?拌15分鐘。在過濾后，將二氯甲烷溶液用使用CH2C12 MeOH 19 1作為洗脫劑的硅膠塞 (150g)過濾。在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物提供白色固體(12. 6g)，將其溶解于二氯甲烷(100ml) 中。加入乙醇(200ml)，并且在減壓下，于40°C，在攪拌下蒸發(fā)二氯甲烷，導(dǎo)致結(jié)晶。在環(huán) 境溫度攪拌15小時(shí)之后，將晶體過濾出，用乙醇(5ml)洗滌并且在減壓下干燥(10毫巴， 50°C )，得到胺8(8. 61g，69%收率)，為白色晶體。]\^=1921(分解)MS :m/e 468(M+H)+。實(shí)施例7(S)-1-((2S，3S，1 lbS) -2-氨基-9，10- 二 甲氧基 _1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶 并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二鹽酸鹽(9)的合成 在1.51玻璃高壓釜中，將芐基胺8(8. 5g，18. 2mmol)溶解于甲醇(300ml)中，并且 在氬氣加入在木炭上的鈀(1. 68g，10wt% Pd)。將反應(yīng)器密封并且用氫氣灌注(flash)。將 混合物于40°C，在4巴的壓力下氫化。將反應(yīng)混合物過濾，并且將濾餅用甲醇洗滌.將濾液在減壓下，于40°C濃縮，提供6.65g(97%粗收率)的脫芐基化產(chǎn)物，為灰白 色固體。將乙酰氯(5. lml)在冰冷卻下小心地加入至甲醇(22. 7ml)中，保持溫度低于 17°C。將此溶液于室溫，在40分鐘內(nèi)加入至粗制產(chǎn)物在甲醇(50ml)中的溶液中，由此發(fā)生 結(jié)晶。在加入完成后，將攪拌保持2小時(shí)。將固體通過過濾回收，用甲醇(7ml)洗滌，并且 在減壓(10毫巴，50°C)下干燥。離析了二鹽酸鹽9(7. 13g，87%收率)，為白色晶體。MS :m/e 378 (M-2HC1+H) +，400 (M_2HC1+Na) +。
權(quán)利要求
制備式I的吡啶并[2，1 a]異喹啉衍生物及其藥用鹽的方法其中R2，R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基，其中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基可以任選被選自低級(jí)烷氧羰基，芳基和雜環(huán)基中的基團(tuán)取代，該方法包括下列步驟中的一個(gè)或多個(gè)a)式(1)的(S) 4 氟甲基 二氫 呋喃 2 酮的開環(huán)以及隨后的酯化，提供式(2)的(R) 4 溴 3 氟甲基 丁酸酯其中R1a是低級(jí)烷基；b)用N 保護(hù)的甘氨酸烷基酯將式(2)的(R) 4 溴 3 氟甲基 丁酸酯轉(zhuǎn)化為式(3)的N 保護(hù)的 (S) 4 (烷氧羰基甲基 氨基) 3 氟甲基 丁酸酯，其中R1a和R1b是低級(jí)烷基并且Prot是氨基保護(hù)基團(tuán)；c)式(3)的N 保護(hù)的 (S) 4 (烷氧羰基甲基 氨基) 3 氟甲基 丁酸酯的脫保護(hù)和隨后的閉環(huán)，以形成式(4)的((S) 4 氟甲基 2 氧代 吡咯烷 1 基) 乙酸酯，其中R1b是低級(jí)烷基；d)將式(4)的((S) 4 氟甲基 2 氧代 吡咯烷 1 基) 乙酸酯轉(zhuǎn)化為式(5a)的((S) 4 氟甲基 2 氧代 吡咯烷 1 基) 3 氧代 丁酸酯或其鹽，其中R1c是保護(hù)基團(tuán)；e)將式(5a)的((S) 4 氟甲基 2 氧代 吡咯烷 1 基) 3 氧代 丁酸酯轉(zhuǎn)變成式(5b)的((S) 4 氟甲基 2 氧代 吡咯烷 1 基) 3 氧代 丁酸，或其鹽；f)將式(5b)的((S) 4 氟甲基 2 氧代 吡咯烷 1 基) 3 氧代 丁酸與式(6)的異喹啉衍生物或其鹽偶合其中R2，R3和R4如上，以形成式(7a)的化合物或其鹽，其中R2，R3和R4如上，隨后用甲醛將式(7a)的化合物閉環(huán)，以形成式(7b)的(3S，11bS) 3 ((S) 4 氟甲基 2 氧代 吡咯烷 1 基) 1，3，4，6，7，11b 六氫 吡啶并[2，1 a]異喹啉 2 酮衍生物或其鹽，其中R2，R3和R4如上；g)將式(7b)的(3S，11bS) 3 ((S) 4 氟甲基 2 氧代 吡咯烷 1 基) 1，3，4，6，7，11b 六氫 吡啶并[2，1 a]異喹啉 2 酮衍生物轉(zhuǎn)變成式(8)的(S) 1 ((2S，3S，11bS) 2 N 保護(hù)的 氨基 1，3，4，6，7，11b 六氫 2H 吡啶并[2，1 a]異喹啉 3 基) 4 氟甲基 吡咯烷 2 酮或其鹽，其中R2，R3和R4和Prot如上；h)除去在式(8)的(S) 1 ((2S，3S，11bS) 2 N 保護(hù)的 氨基 1，3，4，6，7，11b 六氫 2H 吡啶并[2，1 a]異喹啉 3 基) 4 氟甲基 吡咯烷 2 酮中的保護(hù)基團(tuán)Prot。FPA00001159261200011.tif,FPA00001159261200012.tif,FPA00001159261200013.tif,FPA00001159261200014.tif,FPA00001159261200021.tif,FPA00001159261200022.tif,FPA00001159261200023.tif,FPA00001159261200024.tif,FPA00001159261200025.tif,FPA00001159261200031.tif,FPA00001159261200032.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，式I的吡啶并[2，l-a]異喹啉衍生物是
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，步驟a)中式⑵的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁 酸酯的形成是用氫溴酸在20°C至100°C的反應(yīng)溫度進(jìn)行的。
4.權(quán)利要求1至3的方法，其特征在于，步驟a)中的隨后酯化是在低級(jí)醇中進(jìn)行的。
5.權(quán)利要求1至4的方法，其特征在于，在步驟b)中對(duì)于形成式(3)的N-保護(hù) 的_ (S) -4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯所使用的N-保護(hù)的甘氨酸烷基酯 是N-芐基甘氨酸乙酯。
6.權(quán)利要求1至5的方法，其特征在于，步驟b)中的轉(zhuǎn)化是在極性非質(zhì)子溶劑中，在 60 V至所述溶劑的回流溫度的溫度進(jìn)行的。
7.權(quán)利要求1至6的方法，其特征在于，步驟c)中式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧 代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯的形成是在1巴至10巴的氫氣氣氛下，在氫化催化劑存在下 的氫解，以除去N-保護(hù)基團(tuán)，接著是在高溫的隨后閉環(huán)反應(yīng)。
8.權(quán)利要求1至7的方法，其特征在于，步驟d)中式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧 代_吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯的形成是在_50°C至-100°C的溫度，在有機(jī)溶劑中經(jīng) 由烯醇化物與式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯的縮合而進(jìn)行 的，所述的烯醇化物是在非親核的強(qiáng)有機(jī)堿存在下，通過將下式的乙酸酯去質(zhì)子化而原位 形成的， 其中Rr是保護(hù)基團(tuán)。
9.權(quán)利要求1至8的方法，其特征在于，步驟e)中式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧 代_吡咯烷-1-基)-3-氧代_ 丁酸的形成是在1巴至10巴的氫氣氣氛下，在氫化催化劑存在下通過氫解以除去保護(hù)基團(tuán)Rle的方式進(jìn)行的。
10.權(quán)利要求1至9的方法，其特征在于，不離析式(5b)的(⑶-4-氟甲基-2-氧代-吡 咯烷-1-基)-3-氧代_ 丁酸，而是在沒有離析的情況下轉(zhuǎn)移至反應(yīng)步驟f)。
11.權(quán)利要求1至10的方法，其特征在于，步驟f)中式(7a)的化合物的形成是在堿存 在下用式(6a. HCl)的異喹啉衍生物進(jìn)行的6a.HCI。
12.權(quán)利要求1至11的方法，其特征在于，步驟f)中式(7b)的(3S， IlbS)-3-( (S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，lib-六氫-吡啶并[2， Ι-a]異喹啉-2-酮衍生物的形成是在20°C至60°C的溫度，用甲醛水溶液進(jìn)行的。
13.權(quán)利要求1至12的方法，其特征在于，步驟g)中式⑶的(S)-1-((2S，3S， 1 IbS) -2-N-保護(hù)的-氨基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，l_a]異喹啉_3_基)_4_氟 甲基-吡咯烷-2-酮的形成是通過還原性胺化式(7b)的(3S，IlbS)-3-((S)-4-氟甲 基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，lib-六氫-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮衍生 物進(jìn)行的。
14.權(quán)利要求13的方法，其特征在于，還原性胺化是在Ti-有機(jī)化合物存在下通過將 式(7b)的(35，1讓5)-3-((5)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，1113-六 氫-吡啶并[2，l_a]異喹啉-2-酮衍生物與芐基胺反應(yīng)并且通過用還原劑還原形成的亞胺 而進(jìn)行的。
15.權(quán)利要求1至14的方法，其特征在于，步驟h)中式(8)的(S)-1-((2S，3S， 1 IbS) -2-N-保護(hù)的-氨基-1，3，4，6，7，lib-六氫-2H-吡啶并[2，l_a]異喹啉_3_基)_4_氟 甲基-吡咯烷-2-酮的保護(hù)基團(tuán)Prot的除去和式⑴的吡啶并[2，l-a]異喹啉衍生物的 形成是在1巴至10巴的氫氣氣氛下，在氫化催化劑存在下通過氫解的方式進(jìn)行的。
16.式⑷的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯， 其中Rlb是低級(jí)烷基。
17.式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯或其鹽， 其中Rk是保護(hù)基團(tuán)。
18.式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸或其鹽
19.式(7a)的化合物或其鹽， 其中R2，R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基，其 中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基可以任選被選自低級(jí)烷氧羰基，芳基和雜環(huán)基中的基 團(tuán)取代。
20.式(7b)的(3S，IlbS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7， lib-六氫-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮衍生物或其鹽， 其中R2，R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基，其 中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基可以任選被選自低級(jí)烷氧羰基，芳基和雜環(huán)基中的基 團(tuán)取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備式(I)的吡啶并[2，1-a]異喹啉衍生物及其藥用鹽的新方法，在式(I)中，R2，R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基，其中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)烯基可以任選被選自低級(jí)烷氧羰基，芳基和雜環(huán)基中的基團(tuán)取代。式(I)的吡啶并[2，1-a]異喹啉衍生物可以用于治療或預(yù)防與DPP IV相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07D207/26GK101896479SQ200880120829
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者亞歷克·費(fèi)蒂斯, 斯特凡·阿布雷切特, 讓-米歇爾·亞當(dāng) 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司