專利名稱：季鹽化合物的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備季鹽化合物的方法，該季鹽化合物為趨化細胞因子受體2 (CCR2) 的拮抗劑。更具體地講，此方法涉及苯氨基取代的季鹽CCR2拮抗劑化合物的合成，其中所 述合成對環(huán)境的影響較小。
背景技術(shù)：
優(yōu)化的化學(xué)品生產(chǎn)工藝的設(shè)計通常也是密切關(guān)注合成效率、減少廢物和使用具有 更低健康風(fēng)險材料這些目標的方法。對環(huán)境影響減小的生產(chǎn)合成可通過最低限度地使用危 害性試劑和溶劑來采用更安全的合成設(shè)計，從而提供全新的、效率更高的且對環(huán)境和經(jīng)濟 具有積極影響的高性價比方法。本發(fā)明的方法不采用已知的誘變劑和氯化溶劑，但是也提 供了一系列可藥用的化合物。因此，本發(fā)明的合成可通過減少試劑、溶劑的使用量以及使用 危害性更低的試劑和溶劑來全面減小對經(jīng)濟與環(huán)境的影響，從而減小隨之產(chǎn)生的處理成本 和貨物總成本。專利申請CN2005-10023182描述了通過使摩爾比為1 1的三烷基胺和鹵代烴與 直鏈或支鏈Cich22烷基一元醇發(fā)生反應(yīng)而制備季銨鹽的方法，該反應(yīng)在0至980KPa (g)的壓 力、10至140°C的溫度下進行，反應(yīng)時長8至240小時。專利申請EP0288857A3描述了通過摩爾比為1 3至1 8的叔胺與鹵化烷的加 成反應(yīng)制備的季銨鹵化物，該反應(yīng)在不存在溶劑的情況下在高壓、50至150°C的溫度下進 行。美國專利4，450，174描述了通過叔胺和一級鹵化烷的經(jīng)典烷化反應(yīng)、尤其是二癸 基甲胺和氯甲烷氣體的經(jīng)典烷化反應(yīng)來制備的抗微生物的季銨化合物、尤其是癸烷基二甲
基氯化銨。美國專利4，845，289描述了去除或減輕由含鹵素前體與三甲基胺的季銨化反應(yīng) 產(chǎn)生的殘余三甲基胺氣味的方法，該方法為在至少50°C的溫度下使殘余三甲基胺與至少等 量的氯甲烷反應(yīng)。美國專利6，444，846描述了制備四烷基鹵化銨的方法，該方法為用催化劑量的乙 腈在壓力與高溫下催化鹵化烷和三烷基胺反應(yīng)，并且在該反應(yīng)中可以隨后制備四氟硼酸 美國專利公布2006/0293379描述了可用本發(fā)明方法制備的式(I)的CCR2拮抗劑 化合物，出于各種目的將其全文以引用方式并入本文。另外，將本文所引用的所有其他文件 全文以引用方式并入本文并用于所有目的。在美國專利公布2006/0293379中還公開了式(Ia)化合物并將其稱為[4_(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，即化合物17，該 化合物可通過與實例1中所公開的相同方法合成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明廣義地涉及制備以下式(I)的季鹽化合物的方法
(I)其中R1、X、A、Y和X2R2如本文所定義。本發(fā)明還涉及制備以下式(Ia)的季鹽化合物的方法
(Ia)
具體實施例方式本發(fā)明廣義地涉及制備以下式(I)的季鹽化合物的方法
(I)其中A為羰基、硫代羰基或磺酰基；
X為化學(xué)鍵或-CH = CH-；R1選自芳基、C5-C15環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基、 鹵素或苯基取代，其中苯基任選由低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基或鹵 素取代，其中C5-C15環(huán)烷基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、鹵 代芳基、烷氧羰基、氰基或商素取代，或者其中雜環(huán)基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、芳基-低 級烷基、鹵代芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素取代；并且其中η 為 0、1、2、3 或 4 ；Y為化學(xué)鍵或-CH2-；
X2 為-(CH2)m-,其中 m 為 1 或 2 ；R2 為-N+ (R4R5) -ZR3 ；Z 為-(CH2)p-,其中 ρ 為 0、1 或 2;R3選自芳基、C5-C15環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中芳基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、鹵代芳基、 烷氧羰基、氰基或鹵素取代，其中C5-C15環(huán)烷基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、鹵 代芳基、烷氧羰基、氰基或商素取代，或者其中雜環(huán)基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、鹵代芳 基、烷氧羰基、氰基或商素取代；并且其中，當雜環(huán)基通過碳原子環(huán)員連接并且雜原子環(huán)員與所述碳原子相鄰時，ρ為1 或2;并且R4和R5各自獨立地為低級烷基或低級烯基；或者作為另外一種選擇，R4和R5與式⑴中的氮原子結(jié)合，形成總共5至9個環(huán)原子 的雜環(huán)，所述環(huán)原子任選包含氧環(huán)原子或硫環(huán)原子中的一者，其中雜環(huán)氮原子由低級烷基 或低級烯基中的一者取代，從而形成季鹽，并且其中-ZR3不存在，以及雜環(huán)任選由芳基取 代，所述芳基任選由一個或多個低級烷基、-(CH2)n-CF3、低級烷氧基、芳基、鹵代芳基、烷氧 羰基、氰基或鹵素取代；根據(jù)方案A，該方法包括如下步驟方案A步驟A.使化合物Al鹽酸鹽與醛或酮即化合物A2反應(yīng)，生成化合物A3 步驟B.使化合物A3在存在金屬化試劑的情況下反應(yīng)，生成化合物A4 步驟C.使化合物Α4與化合物Α5(其中Q代表離去基團，例如氯或羥基)反應(yīng)，生 成化合物Α6 步驟D.使化合物A6與氯代烷基即化合物A7反應(yīng)，生成季鹽即化合物A8，即代表 式⑴化合物
在步驟A.中，所示的反應(yīng)改進自 Shiroshi，et al. , J.Med. Chem. ,2000,43, 2049 (Shiroshi等人，藥物化學(xué)雜志，2000年，第43卷第2049頁)和Hashimoto et al.， Org. Proc. R&D，2002，6，70 (Hashimoto等人，有機加工研究與開發(fā)，2002年，第6卷第70 頁)。在步驟A.中，化合物Al和化合物A2的反應(yīng)在溶劑(例如CH2Cl2等)中進行，隨 后逐步加入Et3N和NaB (OAc) 3H。在步驟B.中，化合物A3的反應(yīng)使用金屬化還原試劑(例如SnCl2. 2H20的濃HCl 等)在溶劑(例如THF等)中發(fā)生。 在步驟C.中，化合物A4和化合物A5的反應(yīng)在溶劑混合物(例如Et3N的THF溶 液等)中進行。在步驟D.中，化合物A6和化合物A7的反應(yīng)通過在壓力和高溫下將化合物A7加 入化合物A6溶于溶劑所得的溶液中進行。步驟D.中使用的溶劑選自正丁醇、甲苯、IPA、Et0H、丙酮、MeCN、DMF和THF等以及 它們的混合物，其中反應(yīng)條件包括高溫和高壓。更具體地講，所用溶劑的選擇取決于反應(yīng)溫 度和壓力條件，其中在特定壓力下溫度低于溶劑的沸點。此外，當所選溫度和壓力取決于所用設(shè)備時，旨在使工藝參數(shù)的范圍包括本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的可用于實現(xiàn)本發(fā)明目的所有溫度和壓力配置。例如，溫度可以在約20°C至 約200°C的范圍內(nèi)、或者在約50°C至約120°C的范圍內(nèi)、或者在約80°C至約100°C的范圍內(nèi)、 或者為約100°C。在本發(fā)明的實施例中，步驟D.中所使用的溶劑選自正丁醇和甲苯。在本發(fā)明的實施例中，步驟D.中所使用的反應(yīng)壓力可以在約15psi至約200psi 的范圍內(nèi)、或者在約15psi至約IOOpsi的范圍內(nèi)、或者在約15psi至約50psi的范圍內(nèi)、或 者在約15psi至約25psi的范圍內(nèi)、或者在約20psi至約25psi的范圍內(nèi)、或者為約22psi。在本發(fā)明的實施例中，化合物A6 化合物A7的摩爾比為約1 3至約1 8 ；或者 約1 3至約1 5 ；或者約1 3。美國專利公布2006/0293379公開了以下化合物的碘化季鹽化合物。由式(I)表 示的下列氯化季鹽化合物可根據(jù)本發(fā)明的方法制備，并且選自以下化合物化合物名稱_ 1 (4- {[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_芐基)_環(huán)己基-二甲基氯 化銨，2 {4- [ (3-溴-苯甲酰氨基)_甲基]-芐基} _環(huán)己基-二甲基氯化銨，3 環(huán)己基_ 二甲基_ {4- [ (3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_甲基]-芐基} _氯化銨，
4(4-{{3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_芐基)_ 二甲基_(四氫_吡喃-4-基)_
氯化銨，
5(4-{[3-(3--溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-芐基)-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)_氯
化銨，
6(4-苯甲酰氨基-芐基)_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
7[3-(3，4- 二二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
8[3-(3-溴_苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
9[4-(2，3- 二二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
10[4-(2，4- 二二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
11[4-(2，5- 二二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
12[4-(2，6- 二二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
13[4-(2-氯_苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
14雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-[4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]-二甲基氯化銨，
15(2S) -[4- (3,4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_ (四氫-呋喃-2-基甲基)-氯化
銨，
16(2R) - [4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_ (四氫-呋喃-2-基甲基)-氯化
銨，
18[4-(3，4_二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基甲基)_氯化銨，
19[4-(3，4- 二二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-噻吩-3-基)_氯化銨，
20[4-(3，4- 二二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-噻喃-4-基)_氯化銨，
21[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)_芐基]-乙基-甲基_(四氫-卩比喃-4-基)_氯化銨，
22[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)_芐基]-甲基-丙基_(四氫-批喃-4-基)_氯化銨，
23[4-(3，5- 二二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，24 [4-(3_溴-苯甲酰氨基)_芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，化合物名稱_25 [4-(3-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，26 [4-(3_氯-4-氟-苯甲酰氨基)_芐基]_二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，27 [4-(3_氯-4-甲氧基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，28 [4-(3-氯_4_甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_ (四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，29 [4-(3-氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃_4_基)_氯化 銨，30 [4-(3-氰基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化 銨，31 [4-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，32 [4-(4-氯_2_甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_ (四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，33 [4-(4_氯-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，34 [4-(4-氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃_4_基)_氯化 銨，35 [4-(5-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，36 {2-[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_苯基]-乙基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，37 {2-[4-(3-溴-苯甲酰氨基)_苯基]-乙基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，38 {3-[3-(3_溴-苯基)_丙烯酰氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，39 {4-[(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_甲基]-芐基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，40 {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)_丙烯酰氨基]-芐基} _ 二甲基_ (四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，41 {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)_丙烯酰氨基]_芐基丨_ 二甲基_ (四氫-噻
18喃-4-基)_氯化
銨， 42 {4-[3-(3，5_ 喃-4-基)_氯化氟-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡 43
銨，
{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡
喃-4-基)_氯化銨， 44
{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-噻
喃-4-基)_氯化銨， 45
{4-[3-(3_氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡
喃-4-基)_氯化銨， 46
{4-[3-(3_氟-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡
喃-4-基)_氯化銨， 47
{4-[3-(4_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡
喃-4-基)_氯化銨，481-(4-{[3-(3，4-二氯-苯基)_丙烯酰氨基]-甲基}_芐基)-1_甲基-哌 啶鐺氯化物，491-(4- {[3- (3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-芐基)-1-甲基-哌啶鐺 氯化物，

物，
501-[4-(3，4_ 二氯
511-[4-(3，4_ 二氯 化合物
-苯甲酰氨基)_芐基]-1-甲基_哌啶鐺氯化物， -苯甲酰氨基)_芐基]-1-甲基_吡咯烷鐺氯化物， 名稱
52
53
54
1- {3-[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物， 1- {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} -1-甲基-哌啶鐺氯化
1- {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} -4- (2-甲氧基-苯
基)-1_甲基-哌
化物，
55
56
57
58
啉-4-鐺氯化
5960
氯化物，
嗪-1-鐺氯化物，
1- {4-[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物， 1-甲基-l-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_芐基]-哌啶鐺氯化物， 1-甲基-1- {4- [3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} _哌啶鐺氯
4_(4-{[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-芐基)-4_甲基-嗎
物，
4-[4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]-4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化物， 4- {4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} -4-甲基-嗎啉-4-鐺
61 4-{4-[3-(3-溴-苯基)_丙烯酰氨基]-芐基}-4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化 物，62 4-甲基-4-(4-{[3-(3-三氟甲基-苯基)_丙烯酰氨基]-甲基}_芐基)_嗎 啉-4-鐺氯化物，63 烯丙基-{4-[3- (3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-甲基-(四氫-噻 喃-4-基)_氯化銨，64 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-(4-{[3-(3_三氟甲基-苯基)_丙烯酰氨 基]-甲基}_芐基)_氯化銨，65 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-[3-(3_三氟甲基-苯甲酰氨基)_芐基]-氯 化銨，66 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-[4-(3_間甲苯基-丙烯酰氨基)_芐基]-氯 化銨，67 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-[4-(3_三氟甲基-苯甲酰氨基)_芐基]-氯 化銨，68 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-{4-[3-(3_三氟甲基-苯基)_丙烯酰氨 基]-芐基}_氯化銨，69 二甲基-[4-(3_甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_(四氫-吡喃-4-基)_氯化 銨，70環(huán)庚基-[4--(3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨，
71環(huán)己基-{4--[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} _ 二甲基氯化銨
72{4-[3-(3- 臭-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨，
73[4-(3-溴-苯甲酰氨基)_芐基]_環(huán)己基_ 二甲基氯化銨，
74環(huán)己基—-~-甲基-[4- (3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_氯化銨，
75環(huán)己基-[4--(3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨，
76[4-(3-氯_4-氟-苯甲酰氨基)_芐基]_環(huán)己基-二甲基氯化銨，
化合物名稱
77環(huán)己基-[4--(2，3- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨，
78環(huán)己基-[4--(2，6- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨，
79[4-(3-氯_4-甲氧基_苯甲酰氨基)_芐基]_環(huán)己基_ 二甲基氯化銨，
80[4-(3-氯_4-甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_環(huán)己基_ 二甲基氯化銨，
81環(huán)己基-[4--(2，5- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨，
82環(huán)戊基-[4--(3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨，
83環(huán)己基-{3--[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} _ 二甲基氯化銨
84環(huán)己基-{3--[ - (4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} _ 二甲基氯化銨，
85 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-{4_[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯基_3_羰基)-氨 基]-芐基}_氯化銨，86 環(huán)己基-二甲基_{4-[(4'-甲基-聯(lián)苯基_3_羰基)-氨基]-芐基}-氯 化銨，87 二甲基_ {4- [ (4 ‘-甲基-聯(lián)苯基_3_羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，88 {4_[(聯(lián)苯基-4-羰基)_氨基]-芐基}_二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，89 二甲基-{4-[(萘-1-羰基)_氨基]-芐基}_(四氫-吡喃-4-基)_氯化 銨，90 二甲基-{4-[(萘-2-羰基)_氨基]-芐基}_(四氫-吡喃-4-基)_氯化 銨，91 乙基-甲基-{4-[(萘-2-羰基)_氨基]-芐基}_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，92 甲基-{4-[(萘-2-羰基)_氨基]-芐基}_丙基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，93 {4-[(7_溴-萘-2-羰基)_氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，94 {4- [ (7-溴-萘-2-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨，95 {4- [ (6-溴_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，96 {4- [ (6-氯_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，97 {4- [ (6-溴-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯 化銨， 98 {4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯 化銨，99 (4-{[(6_溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-甲基}_芐基)_二甲基_(四 氫-吡喃-4-基)_氯化銨，100 {4-[(5,7- 二氯_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四 氫-吡喃-4-基)-氯化銨，101 環(huán)己基-{4-[(5，7_ 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-芐基}_ 二甲
基氯化銨，
21
化合物
名稱
102{4-[(6,8- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-
氯化銨，
103二甲基_ {4-[ (6-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡喃-4-基)-
氯化銨，
104{4- [ (6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-吡喃-4-
基)_氯化銨，
105環(huán)己基-二甲基-{4-[ (6-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}_氯化銨，
106環(huán)己基-{4- [ (6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基氯化銨，
107環(huán)己基-{4-[(6,8- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基氯化銨，
108(2R) - {4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫_呋喃-2-基
甲基)_氯化銨，
109(2S) - {4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫_呋喃-2-基
甲基)_氯化銨，
110(2S)-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基}_ 二 E甲
基氯化銨，
111雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(6，8-二氯-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基}_ 二 E甲
基氯化銨，
112二甲基_ {4-[ (8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡喃-4-基)-
氯化銨，
113環(huán)己基-二甲基_{4-[ (8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-芐基}_氯化銨，
114{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基—._-甲基氯化
銨，
115{4-[(6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基_(四氫-吡喃i -4-
116
基氯化銨，117
基]-芐基}_ 二118
甲基氯化119
甲基氯化化合物_
基)_氯化銨，
環(huán)己基-{4-[(7,8- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲 雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨 甲基氯化銨，
{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)庚基-二 銨，
{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)戊基-二 銨，
名稱120 {4-[(6_氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-芐基}_ 二甲 基_(四氫-噻吩-3-基)_氯化銨，121 (4- {[ (6-氯_8_甲基_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-甲基}-芐基)-二 甲基_(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，122 {4-[(6,8- 二氯_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四 氫-噻吩-3-基)-123
化銨，124
化銨，125
基}_氯化126
化銨，127
基}_氯化銨，128
基氯化銨，129
基氯化銨，130
氯化銨，
環(huán)己基-{4- [ (6-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯 環(huán)己基-{4- [ (5-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯 環(huán)己基-二甲基-{4-[(6_三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐 銨，
環(huán)己基-{4- [ (8-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯 環(huán)己基-二甲基-{4-[ (7-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐 環(huán)己基-{4- [ (7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲 {4- [ (6-叔丁基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲 二甲基_ (四氫-噻吩-3-基)_ {4- [ (6-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-芐基}_氯化銨，131 {4- [ (5-氟_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-噻 吩-3-基)_氯化銨，132 {4- [ (6-氟_2H_苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-噻 吩-3-基)_氯化銨，133 環(huán)己基_ 二甲基-{4-[(5-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-芐 基}_氯化銨，134 環(huán)己基_ 二甲基-{4-[(8-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)_氨基]-芐 基}_氯化銨，135 {4-[(3H_苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-芐基}- 二甲基-(四 氫-吡喃-4-基)_氯化銨，136 1-{4_[(3H-苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-芐基} 甲基-吡咯 烷鐺氯化物，137 {4-[(3H_苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基 氯化銨，138 {4-[(3H_苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-芐基}- 二甲基-(四 氫-噻喃-4-基)-氯化銨，139 4-{4-[(3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)_氨基]-芐基}-4-甲基-嗎 啉-4-鐺氯化物，化合物名稱_140 {4-[(3H_苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-芐基}- 二甲基-(四 氫-吡喃-4-基甲基)_氯化銨，141 (4- {[ (3H-苯并[f]苯并吡喃_2_羰基)-氨基]-甲基}-芐基)-二甲 基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，142 (4- {[ (3_溴_8，9_ 二氫_7H_苯并環(huán)庚烯_6_羰基)-氨基]-甲基}-芐 基)_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨， 143 {4- [ (3-溴_8，9_ 二氫_7H_苯并環(huán)庚烯_6_羰基)-氨基]-芐基} - 二甲 基_(四氫-吡
24
-芐基}-環(huán)己 化銨，
1- {4- [ (8，9- 二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)-氨基]-芐基} -1-甲基-口比 物，
環(huán)己基-{4-[(8,9- 二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)-氨基]-芐基} - 二 {4-[(8，9_二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四 基)_氯化銨，
(4-{[(8，9_氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}-芐基)-二甲
喃-4-基)_氯化銨，
149甲基_(4-{[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}_芐 四氫_吡喃
-4-基)_氯化銨，
150[4- ({[5- (4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-芐 二甲基_(四氫_
吡喃-4-基)-氯化銨，
151甲基-{4-[(2_甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡 基)_氯
化銨，
152{4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡 基)_氯化銨，
153(4-{[5-(4_氯-苯基)-2_三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-芐基)-二 _(四氫-吡
喃-4-基)_氯化銨，
154(4-{[5-(4_氯-苯基)-2_三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-芐基)-環(huán)
-二甲基氯
化銨，
155{4- [ (5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-吡 基)_氯化銨，
156{4- [ (5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化
157{4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨， 化合物 名稱
25
158二甲基_ {4- [ (1-甲基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]_-芐基}__(四氫_吡喃-4-基)_:氯化
銨，
159{4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-芐基}-.二甲基__(四氫_吡喃-4-基)_:氯化銨，
160{4- [ (5-溴-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-芐基}-.二甲基__(四氫_吡喃-4-基)_:氯化銨，
161二甲基_ {4- [ (1-甲基-IH-吲哚-3-羰基)_氨基]_-芐基}__(四氫_吡喃-4-基)_:氯化
銨，
162{4- [ (1-芐基-IH-吲哚-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基__(四氫_吡喃-4-基)_:氯化
銨，
163環(huán)己基-二甲基-{4- [ (1-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-_氨基]_-芐基}_氯化銨，
164{4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨，
165(2S) - {4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-芐基}-_ 二甲基_(四氫_-呋喃-2-基甲
基)_氯化銨，
166雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基甲基-{4-[(5-氯-IH-吲哚-2-羰基)__氨基]_.芐基}_:二甲基氯
化銨，
167{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯并[b]噁庚英-4-羰基)_ 氨基]_芐基}_:二甲基_(四氫_
吡喃-4-基)-氯化銨，
168環(huán)己基-{4-[(7，8-二氯-2，3-二氫-苯并[b]噁庚英-4--羰基)_氨基]-芐基}__ 二甲基
氯化銨，
169雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯并[b]噁庚英-4-羰基)_氨基]-芐
基}_ 二甲基氯化銨，
170(4-{[(7，8-二氯-2，3-二氫-苯并[b]噁庚英-4--羰基)__氨基]_甲基}_芐基)__ 二甲基
_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，
171{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯并[b]噁庚英-4-羰基)_ 氨基]_芐基}_:二甲基_(四氫
-噻吩-3-基)-氯化銨，
172{4-[(5_溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，173 {4-[(2_氯-吡啶-4-羰基)_氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，174 {4-[(3-氯-苯并[b]噻吩_2_羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，175 {4- [ (2，5- 二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，176 {4_[(苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，177 {4_[(苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-芐基}_環(huán)己基-二甲基氯化銨， 以及化合物名稱_178 {4-[(3_氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-芐基}_環(huán)己基-二甲基
氯化銨。發(fā)明討論如在上述方案A中所示，本發(fā)明的放大方法與在美國專利公布2006/0293379中所 公開的制備式(I)的碘化季鹽化合物的方法不同。該公布中所公開的方法需要離子交換步 驟并需要使用碘甲烷和二氯甲烷。本文所述的方法去掉了離子交換步驟，不需要使用碘甲 烷和二氯甲烷，并且減少了溶劑的使用量。本發(fā)明還涉及制備以下式(Ia)的季鹽化合物的方法 其中式(Ia)化合物在美國專利公布2006/0293379中公開，是指[4_(3，4_ 二 氯_苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_ (四氫-吡喃-4-基)-氯化銨即化合物17。美國專利公布2006/029337還公開了實例1，其描述了碘化季鹽前體的制備以及 其向氯化季鹽[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨即化合物17的后續(xù)轉(zhuǎn)化。然而，本發(fā)明的方法使直接制備化合物17的氯化季銨鹽成 為可能，其中化合物17在本文中稱為式(Ia)化合物，并且代表美國專利公布2006/029337 中所公開的式(I)化合物。方案B表示通過直接沉淀制備式(Ia)的季鹽化合物的方法。方案B制備式(Ia)的季鹽化合物的方法

所述方法包括如下步驟
步驟A.使化合物Bl鹽酸鹽與化合物B2反應(yīng)，生成化合物B3
步驟B.使化合物B3反應(yīng)，生成化合物B4 步驟C.使化合物B4與化合物B5反應(yīng)，生成化合物B6
H7N
步驟D.使化合物B6與氯甲烷即化合物B7反應(yīng)，生成式(Ia)化合物 在本發(fā)明的實施例中，可以使化合物B6在步驟C.或步驟D.中使用選自EtOAc、 MeCN、己烷、EtOH等以及它們的混合物的溶劑進行重結(jié)晶以生成高純度的中間體，從而無需 使用柱色譜法進行純化。在本發(fā)明的實施例中，可以使式(Ia)化合物在步驟D.中使用EtOH等溶劑進行重 結(jié)晶，從而也無需使用柱色譜法進行純化。在步驟D.中，化合物B6和化合物B7的反應(yīng)通過在壓力和高溫下將化合物B7加 入化合物B6溶于溶劑所得的溶液中進行。步驟D.中使用的溶劑選自正丁醇、甲苯、IPA、EtOH、丙酮、MeCN、DMF和THF等以及 它們的混合物，其中反應(yīng)條件包括高溫和高壓。在本發(fā)明的實施例中，步驟D.中所使用的溶劑選自正丁醇和甲苯。在本發(fā)明的實施例中，步驟D.中所使用的反應(yīng)壓力可以在約IOpsi至約200psi 的范圍內(nèi)、或者在約IOpsi至約IOOpsi的范圍內(nèi)、或者在約IOpsi至約50psi的范圍內(nèi)、或 者在約IOpsi至約25psi的范圍內(nèi)、或者在約20psi至約25psi的范圍內(nèi)、或者為約22psi。在本發(fā)明的實施例中，化合物B6 化合物B7的摩爾比為約1 3至約1 8 ；或者 約1 3至約1 5 ；或者約1 3。上述方案是以舉例說明的方式給出；不應(yīng)該將本發(fā)明理解為受所示出的化學(xué)反應(yīng) 和條件的限制。方案中所使用的各種原料的制備方法為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知?；瘜W(xué)定義從取代基變量伸入環(huán)體系內(nèi)的鍵合線指示該取代基可連接至任意可取代的環(huán)原 子。如本文所用，下列術(shù)語旨在具有如下定義術(shù)語“烷基”意指具有1-8個碳原子的飽和脂肪族支鏈或直鏈的單價烴基或連接 基團取代基。該術(shù)語包括具有1-4個碳原子的烷基取代基(例如低級烷基)。烷基是通 過從一個碳原子上去掉一個氫原子而形成，而連接基團是通過從鏈中的兩個碳原子上各去 掉一個氫原子而形成。該術(shù)語包括(但不限于)甲基、亞甲基、乙基、亞乙基、丙基、亞丙 基、異丙基、亞異丙基(isopropylene)、正丁基、正亞丁基(n_butylene)、叔丁基、亞叔丁基 (t-butylene)、戊基、亞戊基(pentylene)、已基、亞己基(hexylene)等。烷基取代基可經(jīng)由 末端碳原子或經(jīng)由鏈中碳原子連接至核心分子。類似地，當可用化合價允許時任意數(shù)量的 取代基變量可連接至烷基取代基。術(shù)語“烯基”意指具有2-8個碳原子和至少一個雙鍵的烷基或連接基團取代基，其 通過從在鏈中的兩個相鄰碳原子上各去掉一個氫原子而形成。該術(shù)語包括具有2-4個碳原 子的烯基取代基。該術(shù)語包括(但不限于)甲叉基、乙烯基、亞乙烯基、烯丙基、亞烯丙基、 丙叉基、異丙烯基、異丙叉基、異戊烯基、亞異戊烯基(3-甲基-2-亞丁烯基)、甲代烯丙基、 甲代亞烯丙基(methallylene)、烯丙叉(2_亞丙烯基)、亞巴豆基(crotylene) (2_亞丁烯 基)等。烯基取代基可經(jīng)由末端碳原子或經(jīng)由鏈中碳原子連接至核心分子。類似地，當可 用化合價允許時任意數(shù)量的取代基變量可連接至烯基取代基。術(shù)語“烷氧基”意指通過氧連接原子連接的烷基或連接基團取代基，其中烷氧基的 化學(xué)式為-0-烷基，而連接基團的化學(xué)式為-0-烷基_。該術(shù)語包括(但不限于)甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基取代基可連接至核心分子，并且可在可用化合價允許處
29被進一步取代。術(shù)語“環(huán)烷基”意指飽和或部分不飽和的單環(huán)、多環(huán)或橋環(huán)系烴基或連接基團。C3_2Q 環(huán)烷基可特指具有3至20個碳原子的環(huán)；C3_12環(huán)烷基可特指具有3至12個碳原子的環(huán)；C3_8 環(huán)烷基可特指具有3至8個碳原子的環(huán)等。環(huán)烷基取代基可連接至核心分子，并且可在可 用化合價允許處被進一步取代。術(shù)語“環(huán)烷基”包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚 基、環(huán)辛基、茚滿基、茚基、1，2，3，4-四氫-萘基、5，6，7，8_四氫-萘基、8，9_ 二氫-7H-苯 并環(huán)庚烯-6-基、6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氫-苯并環(huán)辛烯基、 芴基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚烯基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛基、雙環(huán)[3. 1. 1]庚基、雙 環(huán)[3. 2. 1]辛基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛烯基、雙環(huán)[3. 2. 1]辛烯基、金剛烷基、八氫_4，7_亞甲 基-IH-茚基、八氫-2，5-亞甲基-并環(huán)戊二烯基(也稱為六氫_2，5-亞甲基-并環(huán)戊二烯 基)等°術(shù)語“芳基”意指具有6、9、10或14個碳原子的不飽和的、共軛的π電子單環(huán)或 多環(huán)環(huán)系烴基或連接基團取代基。該術(shù)語包括(但不限于)苯基、萘基、芴基、甘菊環(huán)基、蒽 基等。芳基取代基可連接至核心分子，并且可在可用化合價允許處被進一步取代。術(shù)語“雜環(huán)基”包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、2Η-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡 咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3_ 二氧戊環(huán)基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也 稱為4，5-二氫-IH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、批唑烷基、批唑基、異噁唑基、異 噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、四氮唑啉基(tetrazolinyl)、四氮唑烷基 (tetrazolidinyl),2H-吡喃基、4H-吡喃基、噻喃基、吡啶基、哌啶基、1，4_ 二氧雜環(huán)己基、 嗎啉基、1，4- 二噻烷基(1，4-di thiany 1)、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮 雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃 基、苯并[b]噻吩基、IH-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異 喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8_萘啶基、蝶啶基、奎寧環(huán) 基、2H-苯并吡喃基、3H-苯并[f]苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫 噻喃基、四氫噠嗪基、六氫-1，4-二氮雜卓基、六氫-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基(hexahydro-1， 4-oxaz印anyl)、2，3-二氫-苯并[b]噁庚英基(2，3-dihydro_benzo [b] ox印inyl)、1，3_ 苯 并間二氧雜環(huán)戊基(也稱為1，3_亞甲基二氧苯基)、2，3_ 二氫-1，4-苯并二噁英基(也 稱為1，4-亞乙基二氧苯基)、苯并-二氫-呋喃基(也稱為2，3- 二氫-苯并呋喃基)、苯 并-四氫-吡喃基、苯并-二氫-噻吩基、5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚烷并[b]噻吩基、5，6， 7-三氫-4H-環(huán)己烷并[b]噻吩基，5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并[b]噻吩基、2-氮雜-雙環(huán) [2. 2. 1]庚基、1-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]辛基、8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛基、7-氧雜-雙環(huán) [2. 2. 1]庚基、吡咯烷鐺、哌啶鐺、哌嗪鐺、嗎啉鐺等。術(shù)語“羰基”意指具有化學(xué)式-C (0)-或-C ( = 0) _的連接基團。術(shù)語“硫代羰基”意指具有化學(xué)式-C (S) _或-C ( = S) _的連接基團。術(shù)語“磺?；币庵妇哂谢瘜W(xué)式-SO2-的連接基團。術(shù)語“烷氧羰基”意指具有化學(xué)式-C (0) 0-烷基的基團。術(shù)語“鹵”或“鹵素”意指一個或多個氟、氯、溴或碘原子基。術(shù)語“取代”意指在核心分子上的一個或多個氫原子被一或多個基團或連接基團
30替代，其中連接基團還可根據(jù)定義被進一步取代。在數(shù)值之前明確或隱含地使用的術(shù)語“約”意指由實驗條件和/或?qū)λ鲋档臏y 量的變化引起的本領(lǐng)域技術(shù)人員可合理推斷出的與所述值的逼近程度。采用系統(tǒng)命名法(IUPAC rules)為本發(fā)明公開中所使用的取代基命名?；衔镄问叫g(shù)語“形式”意指本發(fā)明的化合物，其可作為(但不限于)鹽、立體異構(gòu)體、互變異 構(gòu)體、晶體、多晶型物、無定形物、溶劑化物、水合物、酯、前藥或代謝物形式存在。本發(fā)明涵 蓋所有這些化合物形式以及它們的混合物。當涉及本發(fā)明的化合物時，術(shù)語“分離的形式”意指其可以基本純化的狀態(tài)，例如 (但不限于)對映體、外消旋混合物、幾何異構(gòu)體(例如順式或反式立體異構(gòu)體)、幾何異構(gòu) 體混合物等的狀態(tài)存在。本發(fā)明涵蓋所有這些化合物形式以及它們的混合物。本發(fā)明化合物可以可藥用鹽的形式存在。針對藥物用途，本發(fā)明化合物的“可藥用 鹽”指無毒的酸性/陰離子或堿性/陽離子鹽形式。合適的鹽形式包括酸加成鹽，其可(例如)通過將根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶液與 酸的溶液混合而形成，所述酸如乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、鹽酸、 馬來酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。此外，當本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分時，其合適的鹽可包括堿金屬鹽，如鈉鹽或 鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。因此，代表性的鹽包括如下鹽醋酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、 硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽(或樟腦磺酸鹽)、碳酸鹽、 氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、葡 萄糖酸鹽、海巴明鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸 鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽/ 二磷 酸鹽、糖精酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氯醋酸 鹽、三氟醋酸鹽等。在用于制備本發(fā)明化合物的任何方法期間，可能有必要和/或需要保護所涉及的 任何分子上的敏感基團或反應(yīng)性基團。這可通過常規(guī)保護基來實現(xiàn)，如在以下文獻中描述 的那些保護基團:Protective Groups inOrRanic Chemistry，ed. J. F. W. McOmie，Plenum Press, 1973 (有機化學(xué)中的保護基，J. F. W. McOmie編輯，Plenum出版社，1973年)；以及 P.G. M. Wuts and Τ. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis， 4thEdition, John Wiley & Sons，2007 (P. G. Μ. Wuts 和 Τ. W. Greene，有機合成中的保護基，第 4 版，John Wiley & SonS，2007年)。保護基團可在方便的后續(xù)階段用本領(lǐng)域已知的方法除去。本發(fā) 明的范圍涵蓋所有的經(jīng)保護的化合物形式以及它們的混合物。本發(fā)明包括多種異構(gòu)體化合物以及它們的混合物。術(shù)語“異構(gòu)體”指具有相同的組 成和分子量但物理和/或化學(xué)性質(zhì)不同的化合物。此類物質(zhì)具有相同數(shù)目和種類的原子， 但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可在于構(gòu)造(幾何異構(gòu)體)或使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的能力(立體異構(gòu) 體)。術(shù)語“幾何異構(gòu)體”意指與碳_碳雙鍵、環(huán)烷基環(huán)或橋接雙環(huán)體系相關(guān)的取代基原 子取向不同的異構(gòu)體。
根據(jù)對各碳原子上兩個取代基進行排位的Cahn-Ingold-Prelog系統(tǒng)順序規(guī)則， 在碳-碳雙鍵各側(cè)的取代基原子(除氫之外)可以為E或Z構(gòu)型。在“E”構(gòu)型中，兩個排 位較高的取代基在相對于碳-碳雙鍵的相反側(cè)。在“Z”構(gòu)型中，兩個排位較高的取代基取 向為在相對于碳-碳雙鍵的同側(cè)。連接至環(huán)系的取代基原子(除氫外)可以為順式或反式構(gòu)型。在“順式”構(gòu)型中， 相對于環(huán)的平面，取代基在同一側(cè)；在“反式”構(gòu)型中，相對于環(huán)的平面，取代基在相對側(cè)。具 有“順式”和“反式”物質(zhì)的混合物的化合物稱為“順/反物(cis/trans) ”。因此，描述符號(“R”、“S”、“E”*“Z”)指示異構(gòu)體原子的構(gòu)型，并旨在如文獻中 所定義的那樣使用。此外，本發(fā)明的化合物可以具有至少一種晶體、多晶型物或無定形物形式。多種此 類形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，某些化合物可與水形成溶劑化物(即水合物)或與 普通有機溶劑形成溶劑化物(如有機酯，例如乙醇化物等)。多種此類溶劑化物也旨在包括 在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？赏ㄟ^異構(gòu)體特異性合成或從異構(gòu)體混合物拆分而制備本發(fā)明化合物的各異構(gòu) 體。常規(guī)的拆分技術(shù)包括用光學(xué)活性酸(或堿)與異構(gòu)體對的各異構(gòu)體的游離堿(或游離 酸)化合來形成光學(xué)活性鹽(隨后進行分級結(jié)晶和游離堿再生)、通過與適當?shù)氖中灾鷦┓?應(yīng)形成異構(gòu)體對的各異構(gòu)體的酯或酰胺(隨后進行分級結(jié)晶或色譜分離并移除手性助劑) 或采用多種熟知的色譜法對中間體或最終產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物進行分離。合成方法本發(fā)明的代表性化合物可根據(jù)本文所述(如下文具體實例中更具體地說明)的一 般合成方案進行合成。一般方案和具體實例是以舉例說明的方式給出；不應(yīng)該將本發(fā)明理 解為受所述化學(xué)反應(yīng)和反應(yīng)條件或得到的收率的限制。方案和實例中所使用的各種原料的 制備方法為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。以下縮寫和化學(xué)式具有所表示的含義
縮寫含義
MeCN乙腈
Cpd化合物
D. I.去離子的
DMFN，N-二甲基甲酰胺
EtOAc乙酸乙酯
Et2O二乙醚
EtOH乙醇
HCHO甲醛
HPLC高壓液相色譜法
IPA異丙醇
MeOH甲醇
mmHg由毫米汞柱衡量的真空度
NaB(OAc) 3H三乙酰氧基硼氫化鈉
分鐘/小時/天
質(zhì)譜，指以m/z (M+H) +形式顯示的數(shù)據(jù)
磅/平方英寸(氣體)
室溫/相對濕度
二水合氯化亞錫(II)
三乙胺
四氫呋喃實例 1Γ4- (3，4- 二氯,-苯甲酰氨某)-芐某1 - 二甲某-(四氫-吡喃-4-某)_氯,化銨， 即式(Ia)的化合物 步驟1.制備甲基(4-硝基芐基)四氫吡喃-4-基胺(Cpd B3)在隊下將012(12(8501^)、4-硝基芐胺鹽酸鹽即化合物81(72· 39g，0. 372mol)和四 氫-4H-吡喃-4-酮即化合物B2 (34. 6mL, 0. 374mol)加入配備有頂置式攪拌器、熱電偶和N2 入口接頭的3L四頸圓底燒瓶中。將懸浮液冷卻至0°C，加入Et3N(52.8mL)并攪拌5分鐘， 然后加入NaB(OAc)3H(116. 4g，0. 522mol)。使反應(yīng)混合物升溫至20°C并將其攪拌6小時。 在混合物溫度升至12-18°C之間時有大量的氣體從混合物中釋出。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)至反 應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，加入甲醛(30. 22mL)，然后在10分鐘內(nèi)分次加入 NaB(OAc)3H(4X29. Ig,0. 522mol)。使反應(yīng)混合物升溫至20°C并繼續(xù)攪拌16小時。將反應(yīng) 混合物冷卻至0°C，然后用2N NaOH溶液(1350mL)處理。用CH2Cl2 (850mLX 2)萃取堿性溶 液，用鹽水(850mLX2)洗滌合并的有機相，并使用MgSO4對其進行干燥。過濾后，將溶劑在 真空中濃縮，得到化合物B3 (98. 6g，收率為106%，HPLC測得的面積百分比為98% )，未對 該化合物進行進一步純化即將其用于下一步驟。
NH,.HCl
1.NaB(OAc)3H, CH2Cl2, Et3N
2.HCHO， NaB(OAc)3H, CHoClo
33
步驟2.制備甲基(4-氨基芐基)四氫吡喃-4-基胺(Cpd B4)將化合物B3 (98. Og, 0. 392mol)的THF (180mL)溶液加入到配備有頂置式攪拌器、 熱電偶、恒壓滴液漏斗和N2入口接頭的5L四頸燒瓶中。在冰水浴中將溶液冷卻至6°C。在 40分鐘內(nèi)向溶液中逐滴加入二水合氯化亞錫(II) (284. 6g, 1. 262mol)的HCl (約37. 3%， 250mL)溶液，滴加完成后最終內(nèi)部溫度為約28°C。加入完成后，移去水浴，并在20 °C下攪拌反應(yīng)混合物2小時。用THF(890mL) 和D. I. H20(720mL)稀釋反應(yīng)混合物，然后將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，并用5N NaOH溶液 (1275mL)處理使得pH為約12。相分離后，用EtOAc (1. OLX 2)萃取水相。將合并的有機相 用鹽水(SOOmL)洗滌并使用MgSO4對其進行干燥。過濾后，將溶劑在真空中濃縮，得到化合 物B4(83. 43g，收率為97%，HPLC測得的面積百分比為89% )，未對該化合物進行進一步純 化即將其用于下一步驟。 步驟3.制備3，4一 二氯-N-(4-{[甲基(四氫-吡喃-4-基)氨基]甲基}_苯 基)苯甲酰胺(Cpd B6)將THF (IOOOmL)、化合物 B4(82. 4g，0. 375mol)和 Et3N(104. 4mL，0. 749mol)加入到 配備有頂置式攪拌器、熱電偶、恒壓滴液漏斗和N2入口接頭的5L四頸燒瓶中，并在N2下攪 拌。將混合物置于冰水浴中冷卻至2°C，在45分鐘內(nèi)向混合物中逐滴加入3，4- 二氯苯甲酰 氯即化合物B5(85. 7g，0. 397mol)的THF(300mL)溶液，滴加完成后最終內(nèi)部溫度為約8°C。 加入完成后，移去冷水浴，并在20°C下攪拌反應(yīng)混合物20小時，然后將其冷卻至0°C，用2N NaOH溶液(800mL)處理使得pH為約13，并攪拌混合物5分鐘。在使用EtOAc (1. 2LX 2)萃 取后，合并的有機相用鹽水(IOOOmLX 3)洗滌并使用MgSO4對其進行干燥。將溶劑在真空中 濃縮，得到淡黃色粗產(chǎn)物(152. 4g，收率為104%，HPLC測得的面積百分比為95.5%)，該粗 產(chǎn)物使用EtOAc/己烷(680mL/400mL)的混合物進行重結(jié)晶，得到化合物B6 (126. 6g，分離收 率為86%，HPLC測得的面積百分比為99. 6% )。將母液濃縮，得到一種粘稠物質(zhì)(32. 6g)， 經(jīng)HPLC分析該物質(zhì)中含有53%的化合物B6。
步驟4.制備[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]-二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_碘化銨(Cpd B7)
將DMF(600mL)和化合物B6 (110. Og, 0. 281mol)加入到配備有頂置式攪拌器、熱電 偶、恒壓滴液漏斗和N2入口接頭的2L四頸燒瓶中。在N2下攪拌反應(yīng)混合物并使其冷卻至 0°C，然后在5分鐘內(nèi)向混合物中逐滴加入碘甲烷(43. 7mL,0. 702mol)，滴加完成后最終內(nèi) 部溫度為約6°C。加入完成后，移去冷水浴，并在20°C下攪拌反應(yīng)混合物20小時。在68°C下、于高真空中(約IOOmmHg)真空除去溶劑。將所得的粗產(chǎn)物懸浮于 Et20/Et0Ac(1000mL/250mL)的混合物中并在20°C下激烈攪拌1小時。過濾出固體，然后 用Et2O EtOAc (4 1混合，400mL IOOmL)洗滌固體，并將此固體置于清掃真空(house vacuum)中干燥20小時，得到淡黃粉末狀固體即化合物B7(148. 6g，分離收率為99%，HPLC 測得的面積百分比為99.3% )。C21H25N2O3Cl2I 0. 19H20(分子量為538. 67)的分析計算值 為:C,46. 82 ；H,4. 75 ；N, 5. 20 ；Cl, 13. 16 ；I，23. 56。測量值為:C，47. 11 ；H,4. 58 ；N, 5. 24 ； Cl, 13. 06 ；I,23. 26。KarlFisher 分析% H2O 的計算值為 0. 64 ； % H2O 的測量值為 0. 65。
(Ia)步驟5.制備[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]-二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，即Cpd(Ia)將Dowex SBR (Cl-形式，型號I，球形小珠，16-50目)陰離子交換樹脂 (3000g)置于4L的錐形瓶中，并使其在20°C下在MeOH/D. I.H20(1/1，2. 0L)中浸泡20小時。 與化合物B7的使用量相比，所用樹脂的量過量約12倍。將樹脂裝入2L的快速色譜柱中， 并用MeOH/D. I. H2O (3/1，2. 0L)溶液淋洗樹脂。將化合物B7 (100. Og)溶解于8. OL的MeOH/ D. I. H2O (3/1)中，得到均勻澄清的溶液。使化合物B7的溶液(8. 0L)以22. OmL/min的流速 緩慢通過柱子。在柱子負載了化合物B7的溶液后，用4. OL的MeOH/D. I. H2O(3/1)混合物 對柱子進行洗脫。收集洗脫組分(每次800mL)，將洗脫組分合并，并在65°C下、于高真空中 進行真空濃縮。在沒有碘化物探測器的情況下無法區(qū)分化合物B7和產(chǎn)物(即式(Ia)化合 物)。完成此色譜分離需要8小時，蒸發(fā)溶劑另需8小時。用Me0H(600mLX3)沖洗所得 的潤濕產(chǎn)物，并在50°C下、于高真空中(約IOmmHg)將其干燥20小時。獲得灰白色固體 狀產(chǎn)物即式(Ia)化合物(85.(^，分離收率>99%，HPLC測得的面積百分比為99. 8% )。 C21H25N2O3Cl3O. 38H20 (分子量=450. 65)的分析計算值為=C, 55. 97 ；H, 5. 76 ；N, 6. 22 ；Cl， 23.60。測量值為(，55.91;!1，5.55;隊6.01;(1，23.80;1，<0.3。Karl Fisher 分析:% H2O的計算值為1. 52 ； % H2O的測量值為1. 22。結(jié)果討論按實例1中路線制備式(Ia)化合物所得總收率為81%，與之相比按實例2中路線 所得總收率為58%。隨后將實例1中化合物Bl (0. 372mol)的量減小至0. 191mol，具有可 再現(xiàn)收率(86-99% ) ο在步驟3中對化合物B6進行重結(jié)晶生成了高純度(HPLC測得的面積百分比為99.6%)的中間體，從而無需在合成工藝中使用柱色譜法進行純化。將步驟4中的反應(yīng)濃 度從2% (最初為丙酮和MeCN的混合溶液)提高至35% (DMF溶液)，由此導(dǎo)致季鹽的形 成并使產(chǎn)生的廢溶劑大量減少。雖然步驟5中所使用的Dowex SBR樹脂(cr形式； 參考文獻J. Med. Chem. 2000，43，2049-2063 (藥物化學(xué)雜志，2000 年，第 43 卷第 2049-2063 頁))通常用于低質(zhì)量工業(yè)用水的處理，但是實例1的步驟5中使用的樹脂用Cr完全替代 了 Γ。適用于制藥的推薦離子交換樹脂為Dowex 1 X 4陰離子樹脂(Cl—形式)。盡管實例1提供的制備式(I)的季鹽化合物的放大方法具有與實例2的方法相 比相對較高的收率，但本發(fā)明的發(fā)明人設(shè)想出了一條效率更高并且危害性更小的合成設(shè) 計路線，如實例2中所示出，該路線避免了如實例1的步驟4中那樣大量的使用碘甲烷 (CH3I),同時也避免了如實例1的步驟5中那樣使用離子交換柱(參見Bolt HM,Mechanisms ofCarcinogenicity of Methy Halides, Critical Reviews in Toxicology,1993,23 (3), 237-53 (Bolt HM,鹵代甲烷的致癌機制，毒理學(xué)評論，1993年，第23卷第3期第237-253 頁))。實例2Γ4- (3，4- 二氯,-苯甲酰氨某)-芐某1 - 二甲某-(四氫-吡喃-4-某)-氯,化銨， 即式(Ia)的化合物 將配備有磁力攪拌器和壓力計的IOOmL壓力容器(ChemGlass)連接至Dry-Ice 冷凝器。將CH3Cl (—氯甲烷)鋼瓶(由調(diào)節(jié)器(Aldrich目錄號Z 14670-6)控制)連 接至Dry-Ice 冷凝器，然后使用丙酮中的Dry-Ice 將壓力容器和冷凝器均冷卻至低 于-60°c。通過Dry-Ice 冷凝器將化合物B6(l. 0g，2. 551mmol, 1. 0當量)的正丁醇(20mL) 溶液和取自鋼瓶的CH3Cl(3.0g，59.42mmol，23. 3當量)小心地加入容器中。密閉容器，將 壓力升至22psi，并一邊攪拌一邊將混合物加熱至10(TC并保持20小時。在反應(yīng)完成時，將 反應(yīng)混合物冷卻至0°C，并將容器壓力降至約0. 3psi。打開容器，將反應(yīng)混合物在20°C、伴隨N2吹掃下攪拌20分鐘。在真空中去除溶劑， 得到粗產(chǎn)物(1. 21g，62% )(經(jīng)HPLC分析測得)。將該粗料在80°C下溶于Et0H(200proof, IOmL)中，將其冷卻至20°C，并在種晶后使之靜置20小時。過濾收集固體，所得固體用 Et0Ac/Et20(10mL,l/3)洗滌，并在20°C下、于清掃真空中將其干燥20小時，得到灰白色固 體狀產(chǎn)物，即式(Ia)化合物(0. 26g，分離收率為22%，HPLC測得的面積百分比為99.0%)。 如表1中的第6條所示出。1HNMR和LC-MS譜圖與步驟5中通過陰離子交換路線所得的式(Ia)化合物的譜 圖相同。C21H25N2O3Cl3 0. 38H20(分子量為 450. 65)的分析計算值為C，55. 97 ;H，5. 76 ;N，
366. 22 ；Cl, 23. 60ο 測量值為C，55. 91 ;Η，5. 55 ;Ν，6. 01 ;C1，23. 80 ;1，< 0. 3。Karl Fisher 分析％ H2O的計算值為1. 52 ； % H2O的測量值為1. 22。在表1中研究并匯總了反應(yīng)中所使用的若干溶劑/溶劑混合物/相轉(zhuǎn)移催化劑/ 條件?；衔顱6的用量(B6)以克示出，CH3Cl的用量以克/當量示出，溶劑和混合物的使 用比率以mL示出，反應(yīng)溫度以。C示出，反應(yīng)時間以小時(h)示出，系統(tǒng)壓力以磅/平方英寸 (psi)示出，面積百分比(原料％/產(chǎn)物％)為反應(yīng)原料即化合物B6相對于產(chǎn)物即式(Ia) 化合物的比較。
結(jié)晶未得到固態(tài)Cpd91.0 3. 0/23(+l. 0 正丁醇(20mL) 10048 27/21 (42% +6%的未知化合
(Ia)。 24
摩爾％的 CH3I)結(jié)果討論實例2中示出的結(jié)果(表1，第6條)表明與CH3Cl以1 3的摩爾比在正丁醇中 反應(yīng)的化合物B6可以在高溫和高壓下反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為式(Ia)化合物。結(jié)果還表明純的式 (Ia)化合物可以通過將粗混合物在EtOH中重結(jié)晶后獲得，從而避免了色譜分離純化步驟。 另外，表1中示出的針對其他溶劑/溶劑混合物/條件的結(jié)果表明，可以使用多種溶劑/溶 劑混合物使化合物B6與CH3Cl發(fā)生反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式(Ia)化合物，其中所使用的溶劑/溶 劑混合物取決于反應(yīng)溫度和壓力條件。如實例2中所示，在正丁醇中、在100°C的溫度和22psi的壓力的反應(yīng)條件下得到 62%的收率。因為正丁醇在標準的溫度和壓力下具有117. 73°C的沸點，所以設(shè)想可以通過 將反應(yīng)溫度進一步升高而獲得更高的收率。因此，當反應(yīng)在高溫和高壓條件下進行時，本方 法中能夠使用的溶劑可以選自正丁醇、甲苯、IPA、EtOH、丙酮、MeCN, DMF和THF等以及它們 的混合物。雖然上述說明書以提供實例用于說明目的方式教示了本發(fā)明的原理，但應(yīng)當理 解，本發(fā)明的實踐涵蓋了在如下權(quán)利要求書和它們的等同物范圍內(nèi)的所有常見變型形式、 改變形式和/或修改形式。
權(quán)利要求
一種制備式(I)的氯化季鹽化合物的方法其中A為羰基、硫代羰基或磺酰基；X為化學(xué)鍵或 CH＝CH ；R1選自芳基、C5 C15環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述芳基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基、鹵素或苯基取代，所述苯基任選由低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、烷氧羰基、氰基或鹵素取代，其中所述C5 C15環(huán)烷基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、鹵代芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素取代，或者其中所述雜環(huán)基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、芳基 低級烷基、鹵代芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素取代；并且其中n為0、1、2、3或4；Y為化學(xué)鍵或 CH2 ；X2為 (CH2)m ，其中m為1或2；R2為 N+(R4R5) ZR3；Z為 (CH2)p ，其中p為0、1或2；R3選自芳基、C5 C15環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述芳基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、鹵代芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素取代，其中所述C5 C15環(huán)烷基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、鹵代芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素取代，或者其中所述雜環(huán)基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、鹵代芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素取代；并且其中，當所述雜環(huán)基通過碳原子環(huán)員連接并且雜原子環(huán)員與所述碳原子相鄰時，則p為1或2；并且R4和R5各自獨立地為低級烷基或低級烯基；或者作為另外一種選擇，R4和R5與式(I)中的所述氮原子結(jié)合，形成總共5至9個環(huán)原子的雜環(huán)，所述環(huán)原子任選包含氧環(huán)原子或硫環(huán)原子中的一者，其中所述雜環(huán)氮原子由低級烷基或低級烯基中的一者取代，從而形成季鹽，并且其中 ZR3不存在，以及所述雜環(huán)任選由芳基取代，所述芳基任選由一個或多個低級烷基、 (CH2)n CF3、低級烷氧基、芳基、鹵代芳基、烷氧羰基、氰基或鹵素取代；所述方法包括如下步驟步驟A.使化合物A1鹽酸鹽與醛或酮化合物A2反應(yīng)，生成化合物A3步驟B.使化合物A3在存在金屬化試劑的情況下反應(yīng)，生成化合物A4步驟C.使化合物A4與化合物A5(其中Q代表離去基團，例如氯或羥基)反應(yīng)，生成化合物A6步驟D.使化合物A6與化合物A7反應(yīng)生成碘鹽化合物A8步驟E.使化合物A8與離子交換樹脂反應(yīng)，生成化合物A9，其代表所述式(I)化合物FPA00001168054600011.tif,FPA00001168054600021.tif,FPA00001168054600022.tif,FPA00001168054600023.tif,FPA00001168054600031.tif,FPA00001168054600032.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物Al和化合物Α2的所述反應(yīng)在溶劑例如 CH2Cl2等中進行，隨后逐步加入Et3N和NaB (OAc) 3Η。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物A3的所述反應(yīng)使用金屬化還原試劑例如 SnCl2. 2Η20的濃HCl溶液等在溶劑例如THF等中進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物Α4和化合物Α5的所述反應(yīng)在溶劑混合物 例如Et3N的THF溶液等中進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物Α4和化合物Α5的所述反應(yīng)通過將化合物 Α7加入化合物Α6在溶劑混合物例如丙酮和ACN等中的溶液中進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物Α8的所述反應(yīng)在溶劑混合物中的離子交換 樹脂柱中進行，其中所述溶劑混合物為例如MeOH和水，其具有例如1 1的溶劑水的比 率。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括使化合物Α6和氯代烷基化合物Cl發(fā)生反應(yīng)的 步驟，得到所述化合物Α9，其代表所述式(I)化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物選自 (4-{[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_芐基)_環(huán)己基-二甲基氯化銨， {4-[ (3-溴-苯甲酰氨基)_甲基]-芐基}_環(huán)己基_ 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-二甲基-{4-[(3_三氟甲基-苯甲酰氨基)-甲基]-芐基}_氯化銨， (4-{[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_芐基)_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，(4-{[3-(3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_芐基)_二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，(4-苯甲酰氨基-芐基)_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨， [3-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [3-(3_溴-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(2，3_ 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(2，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(2，5_ 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(2，6_ 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(2_氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， 雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-[4- (3,4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨， (2S)-[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-氯 化銨，(2R)-[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-呋喃-2-基甲基)-氯 化銨，[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氯化銨， [4- (3,4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_ (四氫-噻吩-3-基)-氯化銨， [4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-噻喃-4-基)-氯化銨， [4- (3,4- 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-乙基-甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-甲基-丙基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3，5_ 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3_溴-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3_氯-4-氟-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3_氯-4-甲氧基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，[4-(3-氯-4-甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(3_氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，[4-(3-氰基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨， [4-(3-甲氧基_苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(4_氯-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，[4-(4_氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， [4-(5-氯-2-甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， {2-[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-苯基]-乙基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{2-[4-(3_溴-苯甲酰氨基)-苯基]-乙基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{3-[3-(3-溴-苯基)_丙烯酰氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)-甲基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{4-[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4-[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-噻喃-4-基)-氯 化銨，{4-[3-(3，5_ 二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4-[3-(3-溴-苯基)_丙烯酰氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-噻喃-4-基)-氯化銨，{4-[3-(3-氯-苯基)_丙烯酰氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[3-(3-氟-苯基)_丙烯酰氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫_吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[3-(4_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，1-(4- {[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-芐基)-1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-(4- {[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-芐基)-1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]-1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-[4-(3，4_ 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]-1-甲基_吡咯烷鐺氯化物，1- {3-[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物，1- {4-[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物，1-{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌嗪-ι-鐺氯化物，1- {4- [3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} -1-甲基-哌啶鐺氯化物， 1-甲基-1-[3- (3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_哌啶鐺氯化物， 1-甲基-1- {4-[3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} _哌啶鐺氯化物， 4- (4- {[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}-芐基)-4-甲基-嗎啉-4-鐺氯 化物，4-[4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]-4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化物， 4- {4-[3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} -4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化物， 4- {4-[3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} -4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化物， 4-甲基-4- (4- {[3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基} _芐基)_嗎啉-4-鐺 氯化物，烯丙基-{4-[3-(3_溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-甲基-(四氫-噻喃-4-基)-氯 化銨，二甲基-(四氫--吡喃-4--基)_(4-{[3__ (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-甲基}_芐-氯化銨，二甲基-(四氫-口比喃4-基)-[3-(3--三氟甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_氯化銨，二甲基-(四氫-口比喃4-基)-[4-(3·-間甲苯基_丙烯酰氨基)_芐基]_氯化銨，二甲基-(四氫-口比喃4-基)-[4-(3·-三氟甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_氯化銨，二甲基-(四氫--吡喃_4-基)_{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]■-芐基}_氯化銨，二甲基-[4- (3-甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_ (四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， 環(huán)庚基_ [4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-{4- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} _ 二甲基氯化銨， {4- [3- (3-溴-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨， [4- (3-溴-苯甲酰氨基)_芐基]_環(huán)己基_ 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-二甲基-[4- (3-三氟甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_氯化銨， 環(huán)己基-[4- (3，4- 二氯-苯甲酰氨基)-芐基]-二甲基氯化銨， [4- (3-氯-4-氟-苯甲酰氨基)_芐基]_環(huán)己基_ 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-[4- (2，3- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-[4- (2,6- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨， [4- (3-氯-4-甲氧基-苯甲酰氨基)_芐基]_環(huán)己基_ 二甲基氯化銨， [4- (3-氯-4-甲基-苯甲酰氨基)_芐基]_環(huán)己基_ 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-[4- (2，5- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨， 環(huán)戊基_[4- (3,4- 二氯-苯甲酰氨基)_芐基]_ 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-{3- [3- (3，4- 二氯-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} _ 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-{3- [3- (4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-芐基} _ 二甲基氯化銨， 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-{4-[(4'-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-羰基)-氨基]-芐 基}_氯化銨，環(huán)己基-二甲基-{4- [ (4 ‘-甲基-聯(lián)苯基-3-羰基)-氨基]-芐基}-氯化銨，二甲基-{4_[(4' _甲基-聯(lián)苯基-3-羰基)_氨基]-芐基}_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，{4-[(聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}- 二甲基-(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨， 二甲基-{4-[(萘-1-羰基)_氨基]-芐基}_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， 二甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， 乙基-甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， 甲基-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-芐基}-丙基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， {4-[(7_溴-萘-2-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨， {4_[ (7-溴-萘-2-羰基)_氨基]-芐基}_環(huán)己基-二甲基氯化銨， {4-[(6_溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-卩比喃-4-基)-氯 化銨，{4-[(6_氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4- [ (6-溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨， {4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨， (4-{[(6_溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-甲基}_芐基)_ 二甲基_(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，{4-[(5，7_ 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，環(huán)己基-{4-[(5,7- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯化銨， {4-[(6，8_ 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，二甲基-{4-[(6_甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，{4-[(6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，環(huán)己基-二甲基-{4- [ (6-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-氯化銨， 環(huán)己基-{4- [ (6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-{4-[(6,8- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯化銨， (2R)-{4-[(6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-呋喃-2-基 甲基)_氯化銨，(2S)-{4-[(6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-呋喃-2-基 甲基)_氯化銨，(2S)-雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基} - 二 甲基氯化銨，雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(6,8- 二氯-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基} - 二 甲基氯化銨，二甲基-{4-[(8_甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，環(huán)己基-二甲基-{4- [ (8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-氯化銨， {4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨，{4-[(6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，環(huán)己基-{4-[(7,8- 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯化銨， 雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃_3_羰基)-氨基]-芐基}_ 二甲基氯化銨，{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)庚基-二甲基氯化銨，{4- [ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)戊基-二甲基氯化銨，{4_[ (6-氯-8-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-噻 吩-3-基)_氯化銨，(4-{[(6-氯-8-甲基-2!1-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-芐基)-二甲基-(四 氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{4-[(6，8_ 二氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-噻 吩-3-基)_氯化銨，環(huán)己基-{4- [ (6-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-{4- [ (5-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-二甲基-{4-[ (6-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-氯化銨，環(huán)己基-{4- [ (8-氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯化銨， 環(huán)己基-二甲基-{4- [ (7-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-氯化銨， 環(huán)己基-{4- [ (7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯化銨， {4- [ (6-叔丁基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨， 二甲基_(四氫-噻吩-3-基)-{4-[(6-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐 基}_氯化銨，{4-[(5_氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-噻吩-3-基)-氯 化銨，{4-[(6_氟-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-噻吩-3-基)-氯 化銨，環(huán)己基-二甲基-{4-[ (5-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-氯化銨，環(huán)己基-二甲基-{4- [ (8-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-氯化銨，{4-[(3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，1-{4-[(3Η-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)-氨基]-芐基}-1_甲基-吡咯烷鐺氯化物，{4- [ (3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨， {4-[(3H_苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)_氨基]-芐基}_二甲基_(四氫-噻 喃-4-基)_氯化銨，4- {4- [ (3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)_氨基]-芐基} -4-甲基-嗎啉-4-鐺氯化物，{4- [ (3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-吡喃-4-基 甲基)_氯化銨，(4- {[ (3H-苯并[f]苯并吡喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-芐基)-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，(4-{[(3_溴-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}_芐基)_ 二甲 基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[(3_溴-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，{4- [ (3-溴-8，9- 二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基 氯化銨，1- {4-[(8,9- 二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)_氨基]-芐基} -1-甲基-吡咯烷鐺氯 化物，環(huán)己基-{4-[(8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯化銨， {4-[(8，9_ 二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，(4-{[(8，9-二氫-7!1-苯并環(huán)庚烯-6-羰基)-氨基]-甲基}_芐基)_ 二甲基_(四 氫-吡喃-4-基)-氯化銨，二甲基-(4-{[(2_甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-芐基)-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，[4-({[5-(4_氯-苯基)-2_甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)_芐基]-二甲 基_(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，二甲基_{4-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡 喃-4-基)_氯化銨，{4_[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基}- 二甲基-(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨， (4-{[5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}_芐基)_ 二甲基_(四 氫-吡喃-4-基)-氯化銨，(4-{[5-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-芐基)-環(huán)己基-二甲基氯化銨，{4-[(5_氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4- [ (5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨， {4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨， 二甲基-{4-[(1_甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4-[(5-氯-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，{4-[(5-溴-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)_氯 化銨，二甲基-{4-[(1_甲基-IH-吲哚-3-羰基)-氨基]-芐基}-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4-[(1_芐基-IH-吲哚-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，環(huán)己基-二甲基-{4- [ (1-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-芐基}-氯化銨， {4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨， (2S) - {4- [ (5-氯-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基-(四氫-呋喃-2-基 甲基)_氯化銨，雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基甲基-{4-[ (5-氯-IH-吲哚_2_羰基)-氨基]-芐基} - 二甲基氯化銨，{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯并[b]噁庚英(ox印ine)-4-羰基)-氨基]-芐基}-二 甲基_ (四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，環(huán)己基-{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯并[b]噁庚英-4-羰基)-氨基]-芐基}-二 甲基氯化銨，雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯并[b]噁庚英_4_羰基)-氨 基]-芐基}_ 二甲基氯化銨，(4-{[(7，8-二氯-2，3-二氫-苯并[b]噁庚英-4-羰基)-氨基]-甲基}-芐基)-二 甲基_ (四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{4-[(7，8_ 二氯-2，3-二氫-苯并[b]噁庚英-4-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四 氫-噻吩-3-基)-氯化銨，{4-[(5_溴-吡啶-3-羰基)_氨基]-芐基}_ 二甲基_(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{4-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-芐基}- 二甲基-(四氫-吡喃-4-基)_氯化銨，{4-[(3_氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-卩比喃-4-基)-氯 化銨，{4-[(2，5_ 二氯-噻吩-3-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯 化銨，{4_[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-芐基}-二甲基-(四氫-吡喃-4-基)-氯化銨，{4-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨，以及 {4-[(3_氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-芐基}-環(huán)己基-二甲基氯化銨。
9. 一種制備式(Ia)的氯化季鹽化合物的方法 步驟A.使化合物Bl鹽酸鹽與化合物B2反應(yīng)，生成化合物B3 步驟B.使化合物B3反應(yīng)，生成化合物B4 步驟C.使化合物B4與化合物B5反應(yīng)，生成化合物B6 步驟D.使化合物B6與碘代烷基反應(yīng)，生成化合物B7 步驟E.使化合物B7與離子交換樹脂反應(yīng)，生成式(Ia)化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，還包括使化合物B6和氯甲烷化合物Dl發(fā)生反應(yīng)的步驟，得到式(Ia)化合物
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中化合物B6可以在步驟C或步驟D中使用選自 EtOAc、MeCN、己烷或EtOH以及它們的混合物的溶劑進行重結(jié)晶。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述式(Ia)化合物可以在步驟D中使用EtOH進行重結(jié)晶。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中化合物B6和化合物B7的所述反應(yīng)通過在壓力和 高溫下將化合物B7加入化合物B6溶于溶劑所得的溶液中進行。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中在步驟D中使用的所述溶劑選自正丁醇、甲苯、 IPA、EtOH、丙酮、MeCN、DMF和THF等以及它們的混合物，其中所述反應(yīng)條件包括高溫和高壓。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中在步驟D中使用的所述溶劑選自正丁醇和甲苯。
16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中在步驟D中使用的所述反應(yīng)壓力可以在約IOpsi 至約200psi的范圍內(nèi)、或者在約IOpsi至約IOOpsi的范圍內(nèi)、或者在約IOpsi至約50psi 的范圍內(nèi)、或者在約IOpsi至約25psi的范圍內(nèi)、或者在約20psi至約25psi的范圍內(nèi)、或 者為約22psi。
17.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中化合物B6:化合物B7的所述摩爾比為約1 3 至約1 8 ；或者約1 3至約1 5 ；或者約1 3。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備為CCR2拮抗劑的苯氨基取代的季鹽化合物的方法，所述方法可減少對環(huán)境的影響。
文檔編號C07D405/12GK101910129SQ200880122746
公開日2010年12月8日 申請日期2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日
發(fā)明者李迅 申請人:詹森藥業(yè)有限公司