專利名稱：6-取代的-1-(2h)-異喹啉酮的制備方法
6-取代的-1-(2H)_異喹啉酮的制備方法本發(fā)明涉及用于制備式(I)的6-取代的-1-(2H)-異喹啉酮衍生物的方法 其中Rl和η如本說明書所述。本發(fā)明還涉及可用于本發(fā)明方法的新中間體和此 類中間體的制備方法。式(I)的衍生物可用作制備酶Rho-激酶抑制劑中的中間體，所述酶Rho-激酶抑 制劑有益于治療尤其是高血壓。此類衍生物例如在W02007/012421或W02007/065916中描 述?，F有技術中所述的合成路線和中間體適于制備此類化合物，并且通過在合成結束 時將N-雜環(huán)烷氧基加至異喹啉酮而具有在合成順序后期引入多樣性的額外益處。然而，所 述路線中的一種進行用于環(huán)化的高溫Curtius重排/電子環(huán)化方法以制備異喹啉酮環(huán)，其 中?；B氮化物被證明是高能量化合物，從而使這種反應難以操作(示于流程

圖1的堿性
環(huán)形成反應)。 流程圖1先前所述的替代路線形成異喹啉，然后通過形成N-氧化物和重排而轉化成異喹 啉-1-酮。這種N-氧化物也被證明是難以處理的高能量化合物。此外，兩種程序均冗長且 收率低。它們還需要使用減少產物收率的保護/脫保護程序。因此，本發(fā)明的目的在于提供用于制備這些衍生物的替代路線。該問題已經通過 本發(fā)明解決，且提供了新合成路線，其可以用容易得到的原料和試劑、在所述反應條件下、 以良好的收率、用較少的化學反應步驟進行式(I)化合物的制備。這些衍生物本身可用作 Rho-激酶抑制劑或者可通過添加更多的取代基到N-原子上來修飾這些化合物的氨基或通 過修飾異喹啉酮體系中的任何其他位置而用作合成更多抑制劑的中間體。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽的制備方法
其中η為1、2、3或4 ；且Rl是H或保護基，其包括以下步驟(A)使式(II)化合物 其中X為鹵素，在適宜的溶劑中、在堿存在下與式(πι)化合物反應 其中Rl是H或保護基且η為1、2、3或4，
以得到式(IV)化合物，
其中Rl是H或保護基且η為1、2、3或4 ；且如果Rl是H，則保護氨基以得到其中Rl是保護基的式(IV)化合物 (B)使其中Rl是保護基的式(IV)化合物與式(V)化合物反應 R4-CH [N (R5) J2(V)其中R4為-O(C1-C6)烷基，且R5為(C1-C6)烷基， 以得到式(VI)化合物 其中Rl是保護基且η為1、2、3或4;(C)使式(VI)化合物環(huán)化，并且在適宜的溶劑中、在氫鹵酸存在下任選地除去保 護基，以得到式(I)化合物 其中Rl是H或保護基；(D)任選地從步驟(C)中所得的其中Rl是保護基的式(I)化合物中除去保護基， 以得到其中Rl是H的式⑴化合物，且(E)任選地將式(I)化合物轉化成其鹽。所用的術語烷基和相應的亞烷基取代基被理解為烴殘基，其可以是線性的即直 鏈，或支鏈的，且具有1、2、3、4、5或6個碳原子，分別例如在(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基或 (C1-C2)烷基中所示。這也適用于烷基以另一個基團的取代基存在時，例如在烷氧基(0-烷 基)或烷氧基羰基或芳基烷基。烷基的實施例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，所有 這些基團的正異構體，或支鏈異構體異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2_ 二 甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲丁基、叔丁基(1，1_ 二甲基乙基)或叔戊基 (1，1- 二甲基丙基、叔戊基)。相應的亞烷基是亞甲基、亞乙基、亞丙基等。鹵素表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。芳基表示苯基或萘基，優(yōu)選為苯基，其未取代或被1、2或3個、優(yōu)選1個獨立選自 以下的取代基取代(C1_C4)烷基、0(C1_C4)烷基或鹵素。在亞烷基芳基例如-(C1-C4)亞烷基芳基或亞甲基芳基中，所述亞烷基可以在相 同或不同的碳原子上被芳基取代1、2或3次。亞烷基芳基包括例如苯基亞甲基(也稱為 芐基)、(三苯基)亞甲基(也稱為三苯甲基)、(二苯基)亞甲基(也稱為二苯甲基)或 (4-甲氧基苯基)-二苯基亞甲基。本發(fā)明制備式⑴化合物的方法以及單個反應步驟(A)、⑶和(C)-它們本身也 是本發(fā)明的實施方案，總結于下述流程圖中。任選地，可以添加單獨的脫保護步驟(D)。
8 流程圖2流程圖2中所示的方法步驟詳述如下。步驟A為了制備式(IV)化合物，使用親核芳香取代。2-甲基-4-鹵代苯甲腈(II)包含 合適的官能度以構成所需的6-雜環(huán)烷氧基-1-(2H)_異喹啉酮(VI)。2-甲基-4-鹵代苯 甲腈在本領域眾所周知且從多個供應商如Sigma Aldrich市售可得。在化合物(II)的一 個實施方案中，鹵素X選自氟、氯或溴，更優(yōu)選選自氟或氯，最優(yōu)選X為氟。各種式(III)的N-雜環(huán)烷基醇如2-羥基氮雜環(huán)丁烷(η為1)、3_羥基吡咯烷(η 為2)、3-或4-羥基哌啶(η = 3)和4-羥基氮雜環(huán)庚烷(η = 4)市售可得。用于反應步驟 (A)的N-保護的衍生物可根據本領域中已知的在仲胺氮處引入保護基的化學方法制備。式(III)的優(yōu)選的醇為1-芐基-3-吡咯烷醇、3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、 1- 二苯甲基_氮雜環(huán)丁烷-3-醇或4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。式(II)化合物的鹵素原子X被由式(III)化合物制得的Rl-取代的-N-雜環(huán)烷 基-烷醇化物親核芳香取代，得到化合物(IV)。親核芳香取代是已知反應，其優(yōu)先與胺和芳 基氟化物或氯化物發(fā)生而形成各自取代的苯胺，只要芳香環(huán)攜帶有(優(yōu)選多個)強吸電子 基如硝基。然而，當不滿足這些條件時，親核取代則變得很難或者甚至不會發(fā)生。在式(II) 化合物中，缺乏反應性可能由腈基的弱吸電子特征再加上供電子甲基的反作用所引起。因 此，沒有發(fā)生所需的親核芳香取代反應，而是發(fā)生腈與醇的反應并得到烷氧基-羧酸鹽 (Pirmer反應)。就W02004/110344 (阿斯利康公司)中的4-氟-2-甲基苯甲腈而言，描述 了這種水解作用，其中典型的堿性反應條件僅僅產生腈的反應，而不是所需的親核芳香取 代反應。我們發(fā)現了這樣的反應條件，其可以完全且高收率地轉化4-鹵代-2-甲基-苯甲
9腈(II)和醇(III)為芳基醚(IV)。式(II)化合物與式(III)化合物得到式(IV)化合物 的反應，是在堿、優(yōu)選強堿、可以是無機或有機堿的存在下進行?？梢砸罁溥M行反應的實施方案在下述流程圖3中概述。 流程圖3將其中X是鹵素的式(II)化合物與式(III)的醇反應，其中醇的范圍如上所定 義。在一個實施方案中，該反應可與Rl是H、即其中氨基未被保護基保護的式(III)化 合物進行。在另一個實施方案中，Rl是保護基。如果Rl是保護基，則該保護基在進行步驟 B)之前通過已知方法在式(IV)化合物中引入。優(yōu)選Rl是化合物(III)中的保護基。對于 更多的保護基的實施方案，參考下面標題“保護基”之后的段落。該反應可以用很多方法進行，其中在適宜的溶劑中使用強有機或無機堿將醇 (III)轉化為醇鹽。在優(yōu)選的實施方案中，用于步驟A)的堿選自堿金屬叔醇鹽(tertiary alkali metal alkoxide)、堿金屬氫化物或堿金屬。這些堿中的堿金屬或者金屬本身特別 地為鋰、鈉或鉀。適宜的堿金屬醇鹽可以是叔丁醇鈉和叔丁醇鉀或叔戊醇鈉和叔戊醇鉀。相 應的堿金屬氫化物可以選自NaH、KH或LiH。根據變體a)，可以使用堿金屬氫化物例如NaH或KH，或者金屬如鈉或鉀可直接用 于適宜的溶劑如醚或偶極非質子溶劑。根據變體b)，可以使用叔醇的醇鹽，其是強堿性的并且由于強立體阻礙而是非親 核性的。實例為市售可得的叔丁醇鈉和叔丁醇鉀或叔戊醇鈉和叔戊醇鉀。醇化物還可以由堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀和醇例如叔丁醇或叔戊醇而制得，偶 聯以直接或共沸蒸餾除去所形成的水以直接形成醇鹽。在一個實施方案中，該堿是堿金屬叔醇鹽。優(yōu)選該堿選自叔丁醇鈉或叔丁醇鉀 (KOtBu)、叔戊醇鈉或叔戊醇鉀或NaH。在更優(yōu)選的實施方案中，叔丁醇鉀或叔戊醇鉀用作 堿，最優(yōu)選為叔丁醇鉀。優(yōu)選地，將溶劑使用最小化，但是為了容易且方便地操作，實踐中看使用適宜的 溶劑。可用于此反應步驟的溶劑、包括上述變體a)和b)，是醚例如四氫呋喃(THF)、2_甲 基-THF、甲基叔丁基醚(MTBE)、二噁烷、二甲氧基乙烷(DM Ε)或二甲氧基甲烷以及偶極非 質子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺 (DMF)或二甲基乙酰胺。 使用的溫度通常在4°C至220 °C的范圍，優(yōu)選在80 °C至200 °C的范圍，更優(yōu)選在 40°C至140°C的范圍。當使用較低沸點的溶劑時，可以在高壓釜的壓力下進行反應。
總體而言，反應時間取決于使用的溶劑、堿和反應溫度，并且可針對這些參數方便 地調節(jié)。
式(IV)化合物可通過標準合成方法分離和純化，如通過向反應混合物加入將產 物從溶液中沉淀的反溶劑而直接自反應混合物沉淀，或通過標準水處理方法，萃取至有機 相中，除去水相中的鹽。隨后，可以將該產物結晶。在某些情況下，優(yōu)選通過色譜法純化并 分離所需的產物。步驟B在此方法步驟中，將式(IV)化合物的甲基與甲?；瘎┓磻詫⒓谆D化成甲酰 基-甲基或其合成等價物，例如烯胺或烯醇醚。2-甲基-硝基苯及其衍生物與二甲基甲酰胺縮醛的甲?；撬^的 Leimgruber-Batcho吲哚合成的已知起始點(Leimgruber, W. ；Batcho, A. D.美國專利號 3732245)，其中強吸電子硝基用來酸化鄰位的甲基。用N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇溫和地 甲?；?，將甲基轉化為二甲基氨基-苯乙烯，后者在硝基還原為胺時瓦解成吲哚(流程 圖4)。 流程圖4但是，式(IV)的4-雜環(huán)烷氧基-2-甲基苯甲腈中的取代的情形，使得類似結果不 能被本領域技術人員預測。首先，腈基的吸電子能力遠不如硝基。而且，4-雜環(huán)烷氧基-2-甲基苯甲腈中甲基 的必要酸性由于前述步驟中所引入的強供電子4-雜環(huán)烷氧基而下降。如流程圖4a所示，由美國專利號3732245可知，甲?；磻叨热Q于苯基取代
基，即使是高度活化的硝基。 88% 收率 R = OMe 或 Cl 14% 收率流程圖4a美國專利3732245公開了 用去活化甲氧基(實施例42，二甲基甲酰胺乙二醇縮 醛(DMF-EA)作為試劑)交換溫和活性Cl (實施例21，二甲基甲酰胺縮二甲醇(DMF-DMA)作 為試劑)，使得所觀察到的收率急劇降低，從具有吸引力的88% (R = Cl)至合成上幾乎沒 用的14% (R = 0Me)。O-Me基團等同于為了電子去活而用于本發(fā)明的雜環(huán)烷氧基(III)。另外，已知硝基的酸化作用遠遠高于腈基。盡管文獻中缺少鄰位取代的定量數 據，但是在對位分別被NO2或CN取代的甲苯的甲基的pka值已在實驗上得以測定(J. Org. Chemistry 42，第10期，1977的第1818頁上的表1)?；谶@些測量，CN基團的活化作用
11急劇下降IOpKa單位(_N02pK20. 4 ；-CN pK 30. 8)，其如此微弱以至于幾乎不能測得。因此， 期望2-甲基苯甲腈的活性顯著低于美國專利號3732245中使用的相應的2-甲基硝基苯。被甲基取代的苯甲腈的甲酰化實際上由Bredereck，H.等人在Chem. Berichte 1968，101,4048-4056中報道。在這種情況下使用另一種甲?；噭?t_BuOCH(NMe2)2)。但是，用鄰-甲基苯腈和對-甲基苯腈(Tolimitril)進行的這種轉化僅得到中等 收率(表1，第4050/4051頁)，證實了上述對CN基團低反應性的觀察(參見流程圖4b，與 叔丁基 O-CH-N(We2)2 反應)。
流程圖4b 當存在某些活化(處于對位的Cl)時，則反應用叔丁基O-CH-N(NMe2) 2進行地較好 (ffidmer, U. HeIv. Chim. Acta 1990，73，763)。-參見流程圖 4c
流程圖4c在文獻中通常將這種轉化描述成可接受地用于特殊情況，僅為其中甲基被兩個 腈(W02005/123680 ；Threadgill, M. D.等人· Bioorg. Med. Chem. 1998，6，721)或被一個 腈和一個硝基(美國專利 6906192 ；Glossop, S. CSynthesis 2007,981 ；Cannon, J. G.等 人· J. Heterocyc. Chem. 1983，20，149)雙倍活化的情況。如上所述，這與式(IV)的4-雜環(huán)烷氧基-2-甲基苯甲腈中具有單腈和強去活烷 氧基大不相同。由美國專利號3732245 (參見流程圖4a)中給出的實施例推斷，并且已知CN 基團在活化甲基方面很弱，應期望，降低的2-甲基苯甲腈(參見流程圖4b)的反應性由于 腈對位的N-雜環(huán)基烷氧基而進一步降低，并且該反應將不發(fā)生或者如果發(fā)生的話，這種低 收率在合成上、尤其對于大規(guī)模合成是沒有用的。因此，對于用上面文獻中所述試劑合成這 種化合物(流程圖4d)，本領域技術人員將不考慮甲?；磻?。流程圖4d因此并且按照該預期，發(fā)明人最初根據美國專利號3732245利用
Leimgruber-Batcho吲哚合成樣的條件和多種二甲基甲酰胺縮二烷醇的嘗試遭受失敗，使 得沒有轉化或者在更嚴格的條件下生成復雜的反應混合物。通過金屬化或使用強有機堿 如LDA或六甲基二硅基胺基鉀(potassiumhexamethyldisilazide，KHMDS)并用甲酰化劑如 DMF、Vilsmeyer試劑或甲酸乙酯淬滅的可能的備選甲酰化作用，未能提供超過微量的所需 產物，這得出以下結論弱活化基團如腈與去活基團如烷氧基的組合不足以進行這種反應。令人驚訝的是，發(fā)現通過利用式(V)的試劑，可以獲得4-雜環(huán)烷氧基-2-甲基苯 甲腈(IV)至二甲基氨基烯胺(VI)的極佳轉化，且收率良好。此步驟的總反應示于流程圖5中，其中η為3的式(IV)的醇經由實施例示出。 流程圖5試劑(V)是式R4-CH [N (R5) 2] 2 (V)的化合物，其中R4是_0 (C1-C6)烷基且R5是 (C1-Cg)焼基。在化合物(V)中，禮是…沁-②烷基，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基 或1，1-二甲基丙氧基，且&是(C1-C6)烷基，優(yōu)選(C1-C4)烷基，例如甲基或乙基。優(yōu)選R4 是-O(C1-C6)烷基。在試劑(V)的另一個實施方案中，R4是叔丁氧基或乙氧基，優(yōu)選是叔丁氧基。在另 一個實施方案中，R5是甲基。在試劑(V)的另一個實施方案中，使用叔丁氧基-雙_( 二甲 基胺基)甲烷與式(IV)化合物反應。特別優(yōu)選的化合物R4-CH[N(R5) J2(V)是叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)甲烷。這 種試劑(R4是叔丁氧基，R5是甲基)市售可得(也稱作Bredereck氏試劑)。類似活性的 甲酰化試劑(V)如叔丁氧基-雙_( 二乙基氨基)甲烷(R4是叔丁氧基，R5是乙基)或叔戊 氧基-雙_( 二甲基氨基)甲烷(R4是1，1_ 二甲基_丙氧基,R5是甲基)也對反應有用，并 可利用。此類試劑從多種供應商例如Aldrich、Acros或Fluka市售可得或者可通過如由 Bredereck 在 Chem. Berichte 1968，101，41 中或 Wasserman 在 J. Org. Chem. 1985，50，3573 中所述的已知方法合成。已知試劑(V)在反應條件(參見例如Bredereck在Chem. Berichte 1968，101，51-57中)下可能相互轉化，且這些中間體或物種包括在試劑(V)的定義和范圍 內。在反應的一個實施方案中，將通過甲?；噭㏑4_CH[N(R5)2]2與式(IV)化合物 (例如叔丁醇，如果R4是叔丁氧基)反應所形成的醇在高溫同時除去。試劑(V)在高溫是 不穩(wěn)定的。因此，在反應的另一個實施方案中，可以選擇反應條件，以使試劑(V)被持續(xù)加 至式(IV)化合物的熱溶液中，同時蒸餾除去反應進行時所制得的醇(例如叔丁醇)。試劑(V)還可以用作式(IV)化合物可以不先在溶劑中稀釋而被直接添加至其中 的溶劑。或者，式(IV)化合物可以在適宜的溶劑中稀釋，例如N-甲基吡咯烷酮或低沸點醚 如MTBE (甲基叔丁基醚)，所述溶劑通過蒸餾連續(xù)除去。用于進行反應的溫度在80 200°C的范圍，優(yōu)選90 180°C，更優(yōu)選110
試劑(V) 加執(zhí)
R4OH, - HN(R5)11700C?？杉尤雺A例如叔丁醇鈉或叔丁醇鉀或者叔戊醇鈉或叔戊醇鉀或DBU (1，8- 二氮雜雙 環(huán)[5. 4. 0]十一 -7-烯)以促進反應。試劑(V)的量并不關鍵，可以從1至30Mol當量變化。更優(yōu)選使用3至IOMol當 量的試劑。所得的產物可通過標準合成方法分離并進一步純化，優(yōu)選將反溶劑加至熱反應混 合物并直接過濾所沉淀的產物。例如將乙醇加至熱反應混合物可以使部分所需產物沉淀。 同樣具有吸引力的是蒸發(fā)反應混合物、然后進行常規(guī)的水處理以及隨后的產物結晶。此外， 產物可通過色譜法、通過已知方法分離。或者，也可以不經進一步純化而將包含于反應混合物中的產物直接用于下一反應 步驟，即反應步驟(B)和(C)可以以單罐(single-pot)反應的形式進行。為了控制雜質和 總方法穩(wěn)定性，則分離中間體是有利的。盡管(VI)中的烯胺的立體化學被畫成E-異構體，但是它可以以E異構體和Z異 構體存在，這兩種異構體在合成上是等價的。保護基Rl可選自在下文“保護基”下所概述的基團。步驟 根據本發(fā)明的方法步驟C)，使式(VI)化合物環(huán)化，并且將保護基在適宜的溶劑中、在氫鹵酸存在下任選地除去，以得到式(I)化合 物， 其中Rl是H或保護基；(D)任選地將保護基從步驟(C)中所得的其中Rl是保護基的式⑴化合物中除 去，以得到其中Rl是H的式(I)化合物，且(E)任選地，將式(I)化合物轉化成其鹽。式(VI)的4-雜環(huán)烷氧基-2-(2’_ 二烷基氨基乙烯基)苯甲腈至式⑴的 6-雜環(huán)烷氧基-1-(2H)_異喹啉酮的轉化未在文獻中描述。找到了提供所需6-雜環(huán)烷氧 基-1-(2H)_異喹啉酮(I)的條件和環(huán)化試劑。本文所用的這些環(huán)化條件和試劑是本發(fā)明 的一部分。在一個實施方案中，式(VI)的4-雜環(huán)烷氧基_2-(2’ - 二烷基氨基乙烯基)苯甲 腈與式(I)化合物的環(huán)化反應可以通過在作為環(huán)化試劑的強酸的存在下使式(VI)化合物反應而進行，即在酸性反應條件下進行反應。在酸性條件下應理解為在氫鹵酸例如HCl、HBr 或HI、優(yōu)選HCl的存在下、在適宜的溶劑例如醇中、優(yōu)選使用(C1-C6)-鏈烷醇例如甲醇、乙 醇、丙醇、丁醇或戊醇作為溶劑而進行環(huán)化反應。正醇類以及異構體都可以使用。優(yōu)選反應 在甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇中進行，最優(yōu)選為正丁醇。在一個實施方案中，使用來自(C1-C6)鏈烷醇的較大醇，如(C4-C6)鏈烷醇、包括丁 醇代替文獻中所述的甲醇或乙醇。這對制備式(I)化合物是有利的。用這些醇類，反應可 以在較高的溫度進行。在升高的溫度，反應進行得更好，并且形成的雜質也更少。固有的副 產物例如二甲基氯化銨和相應的從醇中產生的烷基氯殘留在溶液中，而式(I)的產物或其 鹽具有低溶解度，易于從反應混合物中沉淀。所沉淀的產物通常可以以高收率和高純度通 過過濾而分離。作為氫鹵酸的來源，可以使用氣態(tài)HCl或HBr或HI，并將其加至醇中。作為使用氣 態(tài)HCl的替代方法，也可以使用其它試劑例如TMSCI或AcCI (乙酰氯)，其與醇反應形成無 水HCl醇溶液。優(yōu)選的一組環(huán)化反應條件包括使用氣態(tài)HCl在(C1-C6)-鏈烷醇、優(yōu)選正丁 醇中作為溶劑。反應優(yōu)選在40°C至140 V的溫度范圍進行，更優(yōu)選溫度范圍為60°C至120°C，這取 決于所使用的醇的沸點。反應優(yōu)選使用2至30Mol當量、更優(yōu)選使用3至15Mol當量的氫鹵酸如氣態(tài)HCl 進行。在工業(yè)規(guī)模，可以將過量的氫鹵酸例如HCl在堿性洗滌器中容易地中和。在環(huán)化反應中，保護基也可任選地被同時除去，以得到其中Rl是H的式⑴化合 物。對于選擇Rl中的保護基以得到其中Rl是H或保護基的式(I)化合物，參見關于“保護 基”的下一段落。保護基可用于上述反應步驟A)、B)和C)之一以及相應的中間體中的保護基可選自各種 基團，例如但并不限于在T. W. Greene和P. G. M. Wuts 有機合成中的保護基)，第三版，John Wiley and Sons, New York，1999，第7章，第494頁中提及的那些基團。Rl中的保護基優(yōu)選是一個在步驟A)和B)中所使用的堿性反應條件下穩(wěn)定的保護基。在步驟A)以及步驟B)與C)和中間體(III)、(IV)和(VI)中有用的適宜且穩(wěn)定 的保護基Rl可選自氨基甲酸酯例如叔丁氧基羰基與芐氧基羰基或對甲氧基芐基羰基、酰 胺類例如甲酰基或乙?；?、N-亞烷基芳基例如芐基、(二苯基)亞甲基、三苯甲基或(4-甲 氧基苯基)二苯基亞甲基或N-P和N-磺?；Ｗo基例如氨基磷酸二烷酯與對甲苯磺酰基。保護基可通過本領域已知的方法引入，將其中Rl是H的式(III)的N-雜環(huán)烷基 醇與相應的提供保護基的試劑反應以得到受保護的胺。在另一個實施方案中，如果在如上 所述的步驟A)的反應中Rl是H，可在式(IV)化合物中引入保護基。因此，在一個實施方案中，式(III)化合物、(IV)或(VI)或⑴中的保護基Rl 是選自-C(O) -R6的基團，其中R6是H、CH3、叔丁氧基-、芐氧基-或對甲氧基芐基_，或R1 是-(C1-C4)亞烷基芳基，優(yōu)選亞甲基芳基，例如芐基、(二苯基)亞甲基、(三苯基)亞甲基或 (4-甲氧基苯基)_ 二苯基亞甲基，或R1是-S (0) 2-芳基，例如對甲苯磺酰基，或R1是-P (0) (0(C「C6))2或-P(O) (0 芳基)2。
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用于引入保護基的適宜的試劑是本領域已知的且市售可得。例如，二碳酸二叔丁 酯可用于引入叔丁氧基羰基。單個基團的選擇由原料以及其它有用的性質例如在其它反應 條件下的穩(wěn)定性、之后除去的容易程度和中間體的結晶度確定。優(yōu)選在整個合成中使用相同的保護基。因此，在堿性反應條件下穩(wěn)定的保護基優(yōu) 選用于步驟A)和B)和C)。為了在步驟(C)中獲得去保護的式(I)產物，其中Rl是H，保 護基可以是酸不穩(wěn)定的或酸穩(wěn)定的。在式(VI)化合物得到式(I)化合物的步驟C)環(huán)化反應的一個實施方案中，可以 在環(huán)化反應過程中任選地同時除去保護基，得到其中Rl是H的式(I)化合物。在這個實施 方案中，優(yōu)選使用酸不穩(wěn)定的保護基。因此，式(I)化合物可直接由未含保護基的式(VI) 化合物獲得，因此得到其中Rl是H的式(I)化合物。該基團在發(fā)生環(huán)化反應的相同的反應 步驟中同時斷裂，而其中Rl是H的式(I)化合物在步驟C)中直接獲得。在該實施方案中有用的適宜的酸不穩(wěn)定保護基是下述基團其中Rl是氨基甲酸 酯(Rl是-C(0)-R6，其中R6是叔丁氧基、芐氧基或對甲氧基芐基)例如叔丁氧基羰基或芐 氧基羰基，或酰胺例如N-甲?；?R6是H)或N-乙?；?R6是-CH3)，或Rl是-(C1-C6)亞 烷基芳基，優(yōu)選亞甲基芳基，例如三苯甲基((三苯基)亞甲基)、(4-甲氧基苯基)二苯基 亞甲基或對甲氧基芐基。這些基團可通過本領域中已知的方法除去，即轉化成氨基。這些 保護基在步驟A)和B)的堿性反應條件下是穩(wěn)定的，但是在步驟C)中是酸不穩(wěn)定的。如上 所述，當氫鹵酸用于式(VI)化合物的環(huán)化時，Rl中的Boc (叔丁氧基羰基)基團優(yōu)選。在本發(fā)明的具體實施方案中，酸不穩(wěn)定的保護基、優(yōu)選叔丁氧基羰基用作式 (III)、(IV)和(VI)化合物中Rl的保護基。更具體來說，當Rl中使用叔丁氧基羰基時， 式(VI)化合物的環(huán)化反應優(yōu)選在適宜的溶劑、優(yōu)選正丁醇中、用氫鹵酸例如HC1、優(yōu)選氣態(tài) HCl進行，如此直接得到其中Rl是H的式(I)化合物。在使用酸不穩(wěn)定的基團時，可忽略步 驟⑶。在式(VI)化合物的環(huán)化反應的另一個實施方案中，保護基可用于式(I)化合物的 制備，該制備中獲得仍然含有保護基的式(I)的環(huán)化產物。在酸性反應條件下保留在氮上 且可用于式(VI)化合物環(huán)化的適宜的保護基是下述基團其中Rl是(C1-C4)亞烷基芳基 例如芐基或(二苯基)亞甲基，氨基甲酸酯例如甲基-或乙基氧基羰基(Rl是-C(O)R6，其 中R6是-OCH3或-OCH2CH3)，或N-磺?；?，其中Rl是-S (0)2_芳基例如對甲苯磺?；Ｈ?有需要，通過已知方法在步驟(D)中任選地單獨除去相應的保護基，以得到其中Rl是H的 式⑴化合物。因此，當使用Rl保護基和環(huán)化條件，其中保護基保留在環(huán)化產物中且止于式(I) 化合物的Rl內時，顧及所用保護基的化學反應性，稍后可以通過本領域眾所周知的標準方 法將該保護基任選地除去。例如，芐基可通過氫解除去。當需要在反應步驟(C)后除去保護基時，可先分離含保護基的中間體，在單獨的 步驟(D)中進行保護基的除去，或者在環(huán)化反應后所得的反應混合物可以直接用于脫保護步驟。在一個實施方案中，其中Rl是H的式(I)化合物通過本發(fā)明的方法制備。在另一 個實施方案中，其中Rl是H的式(I)化合物通過除去保護基直接在步驟(C)中制備。其中Rl是H或保護基、優(yōu)選是H的式(I)化合物被任選地轉化成其鹽。如果為了獲得游離堿不將酸從環(huán)化步驟中除去，則可以直接獲得鹽形式的化合物(I)。也可以將用于 環(huán)化步驟的酸除去，通過已知方法換成另一種酸，從而制備相應的式(I)化合物的鹽。式(I)化合物的鹽、包括可藥用鹽可通過本領域已知的方法由無機酸如鹽酸、氫 溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸和有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、 葡糖酸、羥乙酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸制得。在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，通過本發(fā)明方法制得的其中Rl是H的式(I) 化合物可用作在合成具有Rl取代基而不是H的其它衍生物的中間體。因此，本發(fā)明還涉及 其中Rl是H的式(I)化合物在制備Roh-激酶抑制劑中的用途。本發(fā)明涉及其中Rl是H 的式(I)化合物的制備方法，并在第二步驟中通過將適宜的化學當量的R7基團與式(I)化 合物反應而制備其中Rl變?yōu)镽7的式(I’)化合物。例如適宜的醛R7-C(0)H，其中R7例如 是(C1-C5)烷基或被進一步取代的(C1-C5)烷基，可以通過如W02007/012421中所述的還 原胺化方法與其中Rl是H的式(I)化合物反應，以得到被(C1-C6)烷基取代的6-雜環(huán)烷 氧基-1-(2H)_異喹啉酮(I’)。在Rl中含保護基的式(I)化合物也可以用作中間體用于該分子異喹啉酮部分的 進一步修飾，以便制備還可適用作Rho-激酶抑制劑的衍生物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物的制備方法
(IV)
其中Rl是H或保護基且η為1、2、3或4 ； 所述制備方法包括使式(II)化合物
(II)
其中X是鹵素，
在適宜的溶劑中、在堿、優(yōu)選強堿的存在下與式(III)化合物反應，
OH
(IH)
其中Rl是H或保護基且η為1、2、3或4。
該方法相當于如上所述的合成式(I)化合物的方法步驟(A)。
令人驚訝的是，可以找到使4-鹵代-2-甲基-苯甲腈(II)和醇(III)完全、高收率且安全地轉化為芳基醚(IV)的反應條件。根據一個實施方案，式(II)化合物與式(III) 化合物反應得到式(IV)化合物的步驟在選自堿金屬叔醇鹽的堿的存在下進行。在一個實施方案中，可用于該反應步驟的堿金屬叔醇鹽是叔丁醇鈉或叔丁醇鉀 (KOtBu)、叔戊醇鈉或叔戊醇鉀。在優(yōu)選的實施方案中，叔丁醇鉀或叔戊醇鉀用作堿，最優(yōu)選 叔丁醇鉀。相應的醇化物也可由堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀和醇例如叔丁醇或叔戊醇制得， 偶聯直接蒸餾或共沸蒸餾除去所形成的水以直接形成醇鹽。此外，上文提及的與實施反應步驟(A)有關的描述和其它實施方案也在此應用。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(VI)化合物的制備方法，
(IV)該方法相當于如上所述的合成式(I)化合物的方法步驟(B)。因此，上文提及的與 步驟(B)有關的描述和實施方案也用于該實施方案。在R4-CH[N(R5)J2 (V)的優(yōu)選的實施方 案中，R4和R5如前所述，叔丁氧基-雙_( 二甲基氨基)甲烷是優(yōu)選的化合物(V)。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽的制備方法， 其中Rl是H或保護基且η為1、2、3或4，所述制備方法包括其中Rl是保護基且η為1、2、3或4;所述制備方法包括使式(IV)化合物 與式(V)化合物反應R4-CH [N (R5)2J2 (V),其中R4 是-O(C1-C6)烷基，且 R5 是(C1-C6)烷基。
C)使式(VI)化合物環(huán)化， 其中Rl是保護基且η為1、2、3或4，并且任選地在適宜的溶劑中、在氫鹵酸的存在下除去保護基，以得到式(I)化合 物
其中Rl是H或保護基；且
(D)任選地將保護基從步驟(C)中所得的其中Rl是保護基的式(I)化合物中除 到其中Rl是H的式⑴化合物，且
(E)任選地將式(I)化合物轉化成其鹽。
該方法相當于上述的合成式(I)化合物中的環(huán)化步驟(C)。因此，上文提及的與步 (D)和(E)有關的敘述和實施方案也用于此處的方法實施方案。 在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物，
其中Rl是H或保護基且η為1、2、3或4。
式(IV)化合物是本發(fā)明的另一個實施方案。特別地，式(IV)化合物選自
4- (1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈、
3_ (4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4- (1- 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈或
4_(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(VI)化合物，
19 基羰基c
其中Rl是H或保護基且η為1、2、3或4。優(yōu)選Rl是保護基。 如前所述的保護基的特征和實施方案適用于化合物(VI)。優(yōu)選該保護基是叔丁氧
在式(VI)化合物的另一個實施方案中，該化合物選自
4- (1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-2- (2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈、
3-[4-氰基-3- (2- 二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(1- 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2- (2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈
或4- [4-氰基-3- (2- 二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶甲酸叔丁酯。在式(IV)或(VI)化合物的一個實施方案中，Rl是具有上文對于保護基所述的特 征的保護基，包括酸不穩(wěn)定的保護基，優(yōu)選選自氨基甲酸酯例如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基 或對甲氧基芐基羰基，更優(yōu)選叔丁氧基羰基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在式(I)、(III)、(IV)或(VI)的任何化合物中η 是2或3，更優(yōu)選η是3。氧(0)可以與式(I)、(III)、(IV)或(VI)的任何化合物中的含氮環(huán)經由環(huán)碳原子 在任何位置上鍵合。在一個實施方案中，η是3并且0與所得的哌啶環(huán)的4位連接以得到 式(Ic)化合物或者在另一個實施方案中，0與哌啶環(huán)的3位連接以得到所有其立體異構形式的 式(Id)化合物 在另一個實施方案中，0與吡咯烷環(huán)的3位連接以得到所有其立體異構形式的式 (Ie)化合物。 此外，本領域眾所周知，流程圖中所示的式(I)的2H-異喹啉-1-酮可以以其互變 異構形式如1-羥基-異喹啉存在，這些互變異構體包括在本發(fā)明的范圍中。而且，式(I)、 (IV)或(VI)化合物可以包含手性碳原子。因此，這些化合物以立體異構形式存在，包括對 映體或非對映體。這些立體異構形式以及任意比率的立體異構形式的混合物包括在本發(fā)明 的范圍中。在本發(fā)明方法的一個實施方案中，制備6_(哌啶-4-基氧基)-2H_異喹啉酮 或其鹽。在另一個實施方案中，制備6-(哌啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮或其鹽。在 另一個實施方案中，制備6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮或其鹽。優(yōu)選的鹽是 鹽酸鹽。式(IV)和(VI)的化合物可用作制備Rho激酶抑制劑的中間體。本發(fā)明還涉及式(IV)化合物 或式(VI)化合物 其中Rl是H或保護基，優(yōu)選Rl是保護基，且η為1、2、3或4 在制備式(I)化合物中的用途， 其中η為1、2、3或4 ；且
R-I是H或保護基，優(yōu)選Rl是H。 實施例在下述實施例中，更詳細地概述本發(fā)明的方法和中間體。因此，下述實施例是本發(fā) 明的一部分。它們也旨在說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。MMrt 室溫DMF 二甲基甲酰胺g 克ml 毫升h 小時一般方法(GP)步驟A 將溶于DMF的適合的4-氟-2-甲基-苯甲腈加至適合的式(III)的N-雜環(huán)醇和 氫化鈉在DMF中的混合物。在室溫(rt)攪拌混合物直至反應完成。用水淬滅反應。水層 用乙酸乙酯(AcOEt)或甲基叔丁基醚(MTB醚)萃取。用鹽水洗滌合并的有機層，干燥，濃 縮，得到適合的N-雜環(huán)烷氧基-2-甲基-苯甲腈。Al)使5. Og 4-氟_2_甲基-苯甲腈、6. 6g 1-芐基-吡咯烷_3_醇和1. 2g氫化 鈉在85mL DMF中根據GP A反應，得到9. 7g (90% ) 4-(1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲 基-苯甲腈。質譜(Mass)計算值(C19H2tlN2O) = 292實測值293(M+H+)?！?)使5.(^4-氟-2-甲基-苯甲腈、7. 5g 3_羥基-哌啶甲酸叔丁酯和1. 2g 氫化鈉在85mL DMF中根據GP A反應，得到11. Ig (95% ) 3-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)-哌 啶-1-甲酸叔丁酯。Mass 計算值(C18H24N2O3) = 316 實測值261 [M+H_t (C4H9) ] +。A3)使5. Og 4_氟_2_甲基-苯甲腈、8. 9g 1_ 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷_3_醇和 1.2g氫化鈉在85mL DMF中根據GP A反應，得到11. 9g (91% ) 4-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁 烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈。Mass 計算值(C24H22N2O) = 354實測值:355_+)。A4)使1. 35g 4_氟_2_甲基-苯甲腈、2. Ilg 4_羥基-哌啶甲酸叔丁酯和 0.6g氫化鈉在30m L DMF中根據GP A反應，得到2. 6g (81 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧 基)_ 哌啶-I-甲酸叔丁酯。Mass (C18H24N2O3)計算值 316，實測值 261 [M+H-t (C4H9) ] +。步驟A的替代方法A5)將 4-羥基-哌啶(1. 05g)溶于 7mL MTBE 和 5mL THF。加入叔丁醇鉀(1. 43g)， 將混合物加熱至50°C達30分鐘。冷卻至室溫后，分批加入4-氟-2-甲基-苯甲腈(1. 32g)。 在室溫攪拌2小時后，用水淬滅反應。分離各相，水層用乙酸乙酯萃取(3X10mL)。用鹽水 (IOmL)洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，濃縮，獲得1. 92g (94% ) 2-甲基-4-(哌啶-4-基 氧基)-苯甲腈。Mass(ESI) (C13H16N2O)計算值 216，實測值 217[M+H] +。一般方法(GP)步驟B 將適合的N-雜環(huán)烷氧基-2-甲基-苯甲腈懸于2mol當量的叔丁氧基雙(二甲 基氨基)甲烷，將混合物在120 170°C加熱。加入更多量的叔丁氧基-雙(二甲基氨 基)“甲烷直至反應完成。冷卻后，加入乙醇，將晶狀產物過濾，獲得適合的N-雜環(huán)烷氧 基-2- ((E) -2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈?；蛘?，將溶液蒸發(fā)至干，粗產物直接用于下一步驟C)。Bi)使9. 7g 4-(l-芐基-吡咯烷_3_基氧基)_2_甲基-苯甲腈、3. 2g叔丁醇鈉 和37mL叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷根據GP B反應，得到15. 2g粗的4-(1-芐基-吡 咯烷-3-基氧基)-2- ((E) -2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈。B2)使11. Ig 3-(4-氰基_3_甲基-苯氧基)_哌啶甲酸叔丁酯和37mL叔丁 氧基雙(二甲基氨基)甲烷根據GP B反應，得到13. 3g粗的3-[4-氰基-3-((E)-2-二甲 基氨基_乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。B3)使11.9g 4_ (1_ 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷_3_基氧基)_2_甲基-苯甲腈、3. 2g 叔丁醇鈉和27mL叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷根據GP B反應，得到13. 9g粗的4- (1- 二 苯甲基_氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2- ((E) -2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈。B4)使20g 4_ (4_氰基_3_甲基-苯氧基)-哌啶甲酸叔丁酯和37mL叔丁氧 基雙(二甲基氨基)甲烷根據GP B反應，得到17g(73%) 4-[4-氰基-3-((E)-2-二甲基氨 基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，m. p. :135-137°C (EtOH)。一般方法(GP)步驟C 將適合的N-雜環(huán)烷氧基-2-((E)_2-二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈(VI)溶于 HCl甲醇溶液，將混合物回流直至反應完成。冷卻并將溶劑部分蒸發(fā)后，所需的N-雜環(huán)烷氧 基-2H-異喹啉-1-酮作為鹽酸鹽從溶液中沉淀，經過濾分離?；蛘?，將反應混合物蒸發(fā)至 干，粗產物通過色譜法純化，然后通過兩次將其溶于IM HCl并進行凍干而轉化成鹽酸鹽。Cl)將15. 2g 4_(1_芐基-吡咯烷_3_基氧基)-2_((E)_2-二甲基氨基-乙烯 基)-苯甲腈在140mL HCl甲醇溶液中根據GP C反應，經兩個步驟得到4. 9g(41 6-(1-芐 基-吡咯烷-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽。Mass 計算值(C2tlH2tlN2O2) = 320 ；實測 值321_+)。由此所得的產物可通過利用已知條件例如Pd/C上的氫解除去保護而被進一步修 飾。C2)將13. 3g 3_[4_氰基-3_((E)-2_二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶甲 酸叔丁酯在140mL HCl甲醇溶液中根據GP C反應，經兩個步驟得到5. Ig(52 6-(哌 啶-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽。Mass 計算值(C14H16N2O2) = 244實測值 245 (M+H.)。C3)將 13.9g 4_ (1_ 二 苯甲基-氮雜環(huán)丁烷 _3_ 基氧基)_2_ ((E) _2_ 二甲 基氨基-乙烯基)-苯甲腈在IOOmL HCl甲醇溶液中根據GP C反應，經兩個步驟得到 4. 5g(32% ) 6-(1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽。Mass 計算值(C25H22N2O2) = 382 ；實測值383(M+H+)。由此所得的產物可通過利用已知條件例如Pd/C上的氫解除去保護而被進一步修 飾。C4)將25g 4-[4_氰基-3-((E)_2-二甲基氨基-乙烯基)_苯氧基]-哌啶-1-甲酸 叔丁酯在300mL甲醇溶液中根據GP C反應，得到9. 6g (51 % ) 6-(哌啶-4-基氧基)-2H-異 喹啉-1-酮鹽酸鹽。Mass 計算值(C14H16N2O2) = 244 ；實測值:245(M+H.)。
權利要求
式(I)化合物或其鹽的制備方法，其中n為1、2、3或4；且R1是H或保護基，所述方法包括以下步驟(A)使式(II)化合物其中X為鹵素，在適宜的溶劑中、在選自堿金屬叔醇鹽、堿金屬氫化物或堿金屬的堿存在下與式(III)化合物反應其中R1是H或保護基且n為1、2、3或4，以得到式(IV)化合物，其中R1是H或保護基且n為1、2、3或4；且如果R1是H，則保護氨基以得到其中R1是氨基保護基的式(IV)化合物；(B)使式(IV)化合物與式(V)化合物反應R4 CH[N(R5)2]2(V)其中R4為 O(C1 C6)烷基，且R5為(C1 C6)烷基，以得到式(VI)化合物其中R1是保護基且n為1、2、3或4；且(C)使式(VI)化合物環(huán)化，并且在適宜的溶劑中、在氫鹵酸存在下任選地除去保護基，以得到式(I)化合物其中R1是H或保護基；(D)任選地從步驟(C)中所得的其中R1是保護基的式(I)化合物中除去保護基，以得到其中R1是H的式(I)化合物，且(E)任選地將式(I)化合物轉化成其鹽。FPA00001168374300011.tif,FPA00001168374300012.tif,FPA00001168374300013.tif,FPA00001168374300014.tif,FPA00001168374300021.tif,FPA00001168374300022.tif
2.根據權利要求1的方法，其中X是氟。
3.根據權利要求1或2的方法，其中用于步驟(A)的堿選自堿金屬叔醇化物。
4.根據權利要求3的方法，其中所述堿是叔戊醇鉀或叔丁醇鉀。
5.根據權利要求1的方法，其中試劑(V)中的R4是叔丁氧基或乙氧基。
6.根據權利要求1的方法，其中試劑(V)中的R5是甲基。
7.根據權利要求5或6中任一項的方法，其中用于步驟⑶的試劑(V)是叔丁氧 基-雙_( 二甲基氨基)甲烷。
8.根據權利要求1的方法，其中用于步驟(C)中環(huán)化反應的氫鹵酸是HC1。
9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其中η是3。
10.根據權利要求1-9中任一項的方法，其中所述保護基是酸不穩(wěn)定的基團。
11.根據權利要求1-10中任一項的方法，其中所述Rl中的保護基是叔丁氧基羰基。
12.式(VI)化合物的制備方法， 其中Rl是保護基且η為1、2、3或4; 所述制備方法包括使式(IV)化合物(VI) 其中Rl是保護基且η為1、2、3或4; 與式(V)化合物反應 R4-CH [N (R5)2J2 (V),其中R4是-O(C1-C6)烷基，且R5是(C1-C6)烷基。
13.根據權利要求12的方法，其中化合物(V)是叔丁氧基-雙_(二甲基氨基)甲烷t
14.式(IV)化合物 其中Rl是H或保護基且η為1、2、3或4。
15.根據權利要求14的化合物，其選自4- (1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈、3-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-(1- 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2-甲基-苯甲腈或 4-(4-氰基-3-甲基-苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯。
16.式(VI)化合物 其中Rl是H或保護基且η為1、2、3或4。
17.根據權利要求16的化合物，其中所述化合物選自4- (1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-2- (2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈、3-[4-氰基-3- (2- 二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-(1- 二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-2- (2- 二甲基氨基-乙烯基)_苯甲腈或 4- [4-氰基-3- (2- 二甲基氨基-乙烯基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
18.根據權利要求14或16的化合物，其中所述保護基是酸不穩(wěn)定的保護基。
19.根據權利要求18的化合物，其中所述酸不穩(wěn)定的保護基是叔丁氧基羰基。
20.根據權利要求14或16的化合物，其中η是3。
21.根據權利要求14-20中任一項的化合物在制備式(I)化合物或其鹽中的用途， 其中η為1、2、3或4;且Rl是H或保護基C
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的6-取代的-1-(2H)-異喹啉酮衍生物的制備方法，其中R1和n如本說明書所述。本發(fā)明還涉及用于本發(fā)明方法的新中間體以及此類中間體的制備方法。
文檔編號C07D207/12GK101910123SQ200880123182
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月22日 優(yōu)先權日2007年12月26日
發(fā)明者G·比倫, H·韋倫, K·羅森, O·普來登伯格, S·格斯勒, V·克拉夫特 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司