專利名稱：拉米夫定的晶形i及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I。本發(fā)明還涉及該穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I 的制備方法。
背景技術(shù)：
拉米夫定是取代的1，3_氧硫雜環(huán)戊烷，目前該藥物可作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒劑從市 場上購得。拉米夫定是順-(-)_異構(gòu)體，其化學(xué)名稱為(2R，順)-4_氨基-l-(2-羥基甲 基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(IH)-嘧啶-2-酮，具有如下所示的通式I (A)的結(jié)構(gòu)。 通式I美國專利第5，905，082號提供了通過酶分離(士)_順_4_氨基(2_羥基甲 基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(IH)-嘧啶-2-酮來制備拉米夫定的方法。但是，依據(jù)美 國專利第5，905，082號，這樣得到的拉米夫定的對映異構(gòu)體過量(enantiomeric excess) 僅僅約90%，稱為“中間體5”。通過加熱到45°C，將中間體5溶解在水中，冷卻到30°C。以 不可攪拌的團(tuán)塊形式結(jié)晶出來的固體產(chǎn)物被打碎，在10°C攪拌，過濾，用工業(yè)用甲醇變性酒 精洗滌兩次。經(jīng)過洗滌的材料干燥，得到的產(chǎn)物稱為晶形I。但是，美國專利第5，905，082 號沒有揭示含中間體5的水溶液的冷卻速率。這樣得到的晶形I進(jìn)一步懸浮在工業(yè)用甲醇 變性酒精中，在50°C攪拌1小時，除去少量樣品。剩余的混合物在真空下于50°C干燥，得到 的產(chǎn)物稱為100%晶形II。美國專利第5，905，082號還提供了通過引晶在工業(yè)用甲醇變性 酒精中將晶形I轉(zhuǎn)化為晶形II的方法。J. Pharm. Sci.，(1996) ,85(2) 193-199中描述到，晶形I是通過將拉米夫定溶解 在水中，加入等體積的甲醇，在冰箱中冷卻來制備的。但是，J. Pharm. Sci.，(1996),85(2) 193-199并沒有揭示任何方法來獲得拉米夫定的起始底物，以及結(jié)晶條件和用量。J. Chem. Soc.，Perkin Trans.，(1997) ,2 =2653-2659中描述到，晶形I以針狀從水、甲醇或含水醇的 溶液中結(jié)晶出來，而晶形II以四方雙錐狀從無水乙醇、正丙醇或乙醇和極性較小的有機(jī)溶 劑的混合物中緩慢重結(jié)晶制得。但是，J. Chem. Soc.，Perkin Trans. (1997), 2 =2653-2659 并沒有揭示任何方法來獲得拉米夫定的起始底物，以及結(jié)晶條件和用量。但是，這些參考文 獻(xiàn)提供了通過XRPD、DSC、掃描電子顯微鏡和單晶分析來表征晶形I和晶形II的方法。美國專利第6，329，522號提供了一種通過形成水楊酸鹽以及從乙酸異丙酯中結(jié) 晶拉米夫定來純化拉米夫定的方法。但是，拉米夫定水楊酸鹽的制備和拉米夫定的結(jié)晶都 涉及引晶過程，而美國專利第6，329，522號并沒有揭示任何獲得拉米夫定水楊酸鹽和拉米夫定的晶種的方法。WO 03/027106提供了一種使用乙酸乙酯和乙腈作為溶劑以及三乙胺作 為堿從拉米夫定水楊酸鹽制備拉米夫定的晶形II的方法。但是，申請WO 03/027106并沒 有揭示任何具體的方法來獲得作為原料的拉米夫定水楊酸鹽。WO 2007/119248提供了一種制備拉米夫定的晶形III的方法。通過加熱到45°C 將晶形II溶解在水中，然后冷卻到30°c來制備晶形III。但是，將溫度從45°C降低到30°C 所經(jīng)歷的時間從15分鐘改變到1小時40分鐘。這樣得到的混合物在10°C再攪拌1小時， 過濾，在真空下于45°C干燥24小時，得到晶形III。該方法還包括任選的用乙醇或工業(yè)用 甲醇變性酒精進(jìn)行洗滌的步驟。還可以通過加熱到45°C將晶形I溶解在水中，然后冷卻到 10°C來制備晶形III。但是，溫度從45°C降低到10°C經(jīng)歷的時間為10分鐘。這樣得到的混 合物在10°C攪拌1小時，過濾，在真空下于45°C干燥24小時，得到晶形III。還可以通過在 水中于25°C攪拌晶形I或晶形II的懸浮液24-48小時來制備晶形III?；旌衔镌?0°C再 攪拌1小時，過濾，在真空下于45°C干燥24小時，得到晶形III。申請WO 2007/119248還提供了制備拉米夫定的晶形I和晶形II的方法。通過 加熱到45°C將拉米夫定溶解在水中，然后在0. 5分鐘內(nèi)冷卻到30°C來制備晶形I。將以不 可攪拌的團(tuán)塊形式結(jié)晶出來的固體產(chǎn)物打碎，在10°C攪拌，過濾，用工業(yè)用甲醇變性酒精洗 滌。經(jīng)過洗滌的材料在真空下于45°C干燥24小時，得到晶形I。還可以類似的方法從水和 變性酒精的混合物制備晶形I。但是，在該方法中，溫度從45°C降低到30°C經(jīng)歷的時間為 12分鐘，并且涉及用晶形I的晶體引晶的操作。最后一步的洗滌還可以用水和變性酒精的 混合物進(jìn)行。通過在乙醇中回流拉米夫定并且通過蒸餾部分除去溶劑來制備晶形II。濃溶 液在35分鐘內(nèi)冷卻到15°C，在15°C攪拌1小時，過濾，用乙醇洗滌。經(jīng)過洗滌的產(chǎn)物在真 空下于50°C干燥12小時，得到晶形II。但是，申請WO 2007/119248并沒有揭示任何方法 來獲得制備晶形I或晶形Π的原料拉米夫定。申請WO 03/027106和美國專利第5，905，082號都描述到，晶形I的晶體不適用于 藥物制劑，這種晶形具有較差的流動性。申請WO 03/027106和美國專利第5，905，082號還 描述到，晶形I的晶體是不太穩(wěn)定的多晶形式。申請W02007/119248描述到，在研磨和配制 操作中晶形I轉(zhuǎn)化為晶形II。申請W02007/119248還提及，由于上述問題，晶形II可用于 配制制劑。盡管已經(jīng)報導(dǎo)了多種方法可用于制備拉米夫定晶形I，但是也報導(dǎo)了晶形I由于 操作和穩(wěn)定性方面的原因并不適用于制劑。因此，在進(jìn)行配制之前，拉米夫定晶形I必須轉(zhuǎn) 化為晶形II。發(fā)明概述我們已經(jīng)開發(fā)了一種使用水作為唯一的溶劑來結(jié)晶拉米夫定而制備拉米夫定的 晶形I的方法。通過這種方法制備的拉米夫定的晶形I是穩(wěn)定的，在進(jìn)行研磨之類的藥物 操作時不會轉(zhuǎn)化為晶形II。而且，這樣制備的晶形I即使在最高達(dá)到約45°c、相對濕度約 25-85%的條件下儲存最長達(dá)三個月時也能保持穩(wěn)定。該方法還提供了一種制備基本不含 晶形II的晶形I的途徑。本發(fā)明的穩(wěn)定的晶形I適用于制備包含拉米夫定的藥物組合物。附圖簡要說明

圖1是穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。圖2是拉米夫定的晶形II的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。
發(fā)明詳述一方面，提供穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I。該穩(wěn)定的晶形I不會因為研磨轉(zhuǎn)化為晶形 II或任何其它固體形式。術(shù)語“研磨”指磨碎、壓碎、磨成粉、粉末化、霧化、用槌磨、碾成細(xì) 粉、過篩、篩分、減小尺寸或通過研磨裝置的行為或過程。該穩(wěn)定的晶形I在最高達(dá)約45°c 的溫度范圍和約25% -85%的相對濕度條件下儲存最長達(dá)3個月時也不會轉(zhuǎn)化為晶形II 或任何其它固體形式。用XRPD圖譜表征穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I，基本如圖1所示。穩(wěn)定的拉米夫定 的晶形I的XRPD圖譜在以下2 θ值具有特征峰9. 86，11. 38，11. 63，13. 22，15. 18，15. 81， 17. 72，18. 10，18. 24，18. 71，19. 65,20. 40，20. 71，21. 17，21. 64,21. 80,22. 13,22. 38， 22. 88，23. 39，23. 71，24. 64，25. 35，25. 45，26. 07，26. 45，27. 35，27. 44 和 29. 35 士 0. 2。該 圖譜在以下 2 θ 值還具有其它特征峰8. 83，10. 13，10. 46，10. 76，12. 32，12. 58，12. 94， 14. 59，15. 98，16. 47，16. 80，16. 97，17. 16，18. 86，19. 22,20. 06,21. 02,21. 41,24. 10， 24. 48,25. 75,26. 83,27. 24,27. 67,28. 28,28. 46,28. 60,28. 98,30. 10,30. 31，30. 57， 30. 68，30. 89，31. 05，31. 30，31. 89和35. 27士0. 2。應(yīng)注意，上述2 θ值是計算機(jī)產(chǎn)生的，并 沒有經(jīng)過修約(round off)。眾所周知，可以將它們修約為最接近的(十進(jìn))小數(shù)。在另一方面，提供基本不含拉米夫定的晶形II的拉米夫定的晶形I。本發(fā)明的晶 形I中存在的拉米夫定的晶形II的量等于或小于約2%，優(yōu)選等于或小于約1%，更優(yōu)選等 于或小于約0.5%。在另一方面，提供一種制備穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I的方法，該方法包括a)在約38-45 °C將拉米夫定溶解在水中，得到溶液；b)在約10分鐘或更短的時間內(nèi)將步驟a)中得到的溶液冷卻到約30°C或更低的 溫度，得到混合物；c)在等于或低于約30°C的溫度攪拌步驟b)中得到的混合物，從該混合物中分離 固體；和d)用水洗滌步驟C)中得到的固體，得到穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I。用作原料的拉米夫定的化學(xué)純度等于或高于約98%，手性純度等于或高于約 99%。用作原料的純拉米夫定可以任何固體形式存在。優(yōu)選使用純的拉米夫定的晶形II 作為原料?？赏ㄟ^還原通式II的(2札5幻-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2!1)-基)-1，3-氧 硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯來制備純的拉米夫定的晶形 II
5 可依據(jù)美國專利第5，905，082號所述的方法制備通式II的化合物。在水或有機(jī)溶 劑或它們的混合物存在下還原通式II的化合物，得到拉米夫定。有機(jī)溶劑優(yōu)選自烷醇、醚 和酯。有機(jī)溶劑更優(yōu)選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙酸異丙酯和乙酸乙酯。還原反應(yīng) 使用還原劑進(jìn)行。還原劑優(yōu)選是硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰或三仲丁 基硼氫化鋰。還原劑更優(yōu)選是硼氫化鈉。還原反應(yīng)優(yōu)選在磷酸鹽或硼酸鹽緩沖劑存在下進(jìn) 行。緩沖劑優(yōu)選是磷酸氫二鉀。進(jìn)一步用水楊酸處理拉米夫定。在不加入晶種拉米夫定水 楊酸鹽的情況下將拉米夫定水楊酸鹽從反應(yīng)混合物中分離。通過在約10-25°c的溫度下攪 拌反應(yīng)混合物來進(jìn)行拉米夫定水楊酸鹽的分離。攪拌優(yōu)選首先在約25-30°C的溫度下進(jìn)行， 然后在約10-15°C的溫度下進(jìn)行。攪拌可進(jìn)行約10分鐘到約100小時。在有機(jī)溶劑或水與 有機(jī)溶劑的混合物存在下用堿處理得到的拉米夫定水楊酸鹽。較佳地，在用堿處理拉米夫 定水楊酸鹽時，用水和有機(jī)溶劑的混合物作為溶劑介質(zhì)。有機(jī)溶劑優(yōu)選自烷醇、醚和酯。有 機(jī)溶劑更優(yōu)選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙酸異丙酯和乙酸乙酯。堿優(yōu)選是胺，更優(yōu) 選是叔胺。用堿處理拉米夫定水楊酸鹽在等于或低于55°C、優(yōu)選約40-50°C的溫度下進(jìn)行。 邊攪拌邊進(jìn)行上述過程，以促進(jìn)拉米夫定作為游離堿釋放。在不加入任何晶種的情況下，從 反應(yīng)混合物中分離拉米夫定。通過在約0-35°C、優(yōu)選約15-30°C的溫度攪拌該反應(yīng)混合物， 然后過濾、蒸餾和/或濃縮來進(jìn)行該分離過程。在分離后，任選用有機(jī)溶劑洗滌拉米夫定。可通過以下方式將這樣得到的拉米夫定進(jìn)一步純化在回流溫度下將拉米夫定溶 解在Ci_3烷醇中，并用活性炭處理該溶液。通過將溶液在約0-15°C攪拌并且通過過濾分離 固體，在除去活性炭后得到作為固體的拉米夫定。拉米夫定可作為晶體或無定形材料(包 括晶形II)分離。這樣得到的拉米夫定的化學(xué)純度等于或高于約98%，手性純度等于或高 于約99%。在約38_45°C，將純拉米夫定溶解在水中，得到溶液。用于溶解的水基本不含任何 有機(jī)溶劑。在約10分鐘或更短的時間內(nèi)將溶液冷卻到約30°C或更低的溫度，得到混合物。 優(yōu)選在約5-10分鐘的時間內(nèi)將溶液冷卻到約25-30°C的溫度。將這樣得到的混合物在約 30°C或更低的溫度攪拌，得到固體。攪拌優(yōu)選在約5-10°C的溫度下進(jìn)行約1小時。過濾混 合物以分離固體，用水洗滌固體，然后干燥，得到穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I。用于洗滌的水 基本不含任何有機(jī)溶劑。優(yōu)選用預(yù)冷到約5-10°C的水進(jìn)行該洗滌操作。干燥在真空下于 約25-45°C、優(yōu)選約35-40°C的溫度下進(jìn)行。這樣得到的穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I基本不含 拉米夫定的晶形II。得到的穩(wěn)定的晶形I中存在的拉米夫定的晶形II的量等于或小于約
62 %，優(yōu)選等于或小于約1 %，更優(yōu)選等于或小于約0.5%。另一方面，提供一種包含穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I的藥物組合物，該組合物任選 地含有一種或多種賦形劑。在另一方面，提供一種治療HIV或HBV感染的方法，該方法包括向需要該治療的人 給予治療有效量的穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I。使用Panalytical X’ Pert Pro X射線粉末衍射儀在3-40°的2 θ范圍內(nèi)測量 樣品的XRPD，該測試在管電壓和電流分別為45千伏和40毫安的情況下進(jìn)行。使用波長為 1. 54 A的銅輻射和Xceletor檢測器。雖然已經(jīng)就具體的實施方式描述了本發(fā)明，但是某些改變和等同對于本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員而言是顯而易見的，它們包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例實施例1 制備純拉米夫定a)制備拉米夫定水楊酸鹽將正磷酸氫二鉀(205. 5克)加入去離子水(423毫升)中，在25° -30°C攪拌，得 到溶液。該溶液冷卻到17° _22°C，然后在相同溫度下加入變性酒精(900毫升)，攪拌5分 鐘。在17° -22°C，向混合物中加入(2R，5S) -5- (4-氨基-2-氧代嘧啶_1 (2H)-基)-1，3-氧 硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯(150克)，在18° -20°C攪 拌30分鐘。在18° -20°C，在2-3小時內(nèi)向反應(yīng)混合物中緩慢加入硼氫化鈉溶液。(硼氫 化鈉溶液的制備將氫氧化鈉(0. 75克)溶解在去離子水(143毫升)中。在20° -35°C向 該溶液中加入硼氫化鈉(30克)，在20° _35°C攪拌，得到溶液，冷卻到17° _22°C )。將該 反應(yīng)混合物在18° _22°C攪拌6小時，將該反應(yīng)混合物在18° _25°C靜置。分離有機(jī)層，在 18° _25°C向水層中加入變性酒精(150毫升)。將該反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌15分 鐘，靜置。分離有機(jī)層，與之前得到的有機(jī)層合并。在18° _25°C，用稀鹽酸(20毫升；通過 混合10毫升濃鹽酸與10毫升去離子水制得)將合并的有機(jī)層的pH調(diào)節(jié)到6. 0-6. 5，然后 在相同溫度下攪拌10分鐘。在18° _25°C，用氫氧化鈉水溶液(28毫升；通過將2. 1克氫 氧化鈉溶解在27毫升去離子水中制得)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到8. 0-8. 5。將該反應(yīng)混 合物在約55°C的真空下濃縮，直到殘余物體積約為375毫升。在25° _30°C，向該濃縮的 反應(yīng)混合物中加入去離子水(300毫升)，攪拌10分鐘。在25° -30°C，用甲苯(2X150毫 升)洗滌反應(yīng)混合物，在25° -30°C，用去離子水(150毫升)萃取甲苯層。將水層合并， 在25° -30°C添加水楊酸(57克)。向該反應(yīng)混合物中加入去離子水(150毫升)，加熱到 78° _82°C，得到澄清溶液。將該反應(yīng)混合物在2小時內(nèi)冷卻到25° -30°C，在相同溫度 下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷卻到10° -15°C，在10° -15°C攪拌2小時。過濾 固體，用去離子水(150毫升)洗滌，通過抽吸干燥。得到的固體用甲醇(90毫升，預(yù)冷至 5° -10°C)洗滌，在熱空氣烘箱中于45° -50°C干燥，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量132克b)制備純拉米夫定在25° _35°C，將拉米夫定水楊酸鹽(120克)加入到乙酸乙酯(720毫升)和水 (6毫升)的混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱到45° -50°C，然后在45° -50°C，在30分鐘
7內(nèi)添加三乙胺(104. 76克)。將該反應(yīng)混合物在相同溫度攪拌4小時，冷卻到25° -30°C。 將該反應(yīng)混合物在25° -30°C再攪拌30分鐘，過濾，通過抽吸干燥。用乙酸乙酯洗滌得到的 固體。向經(jīng)過洗滌的固體中加入乙酸乙酯(600毫升)，加熱到50° _55°C。將該混合物在 50° -55°C攪拌15分鐘，冷卻到25° _30°C，再攪拌30分鐘。在25° _30°C過濾固體，用乙 酸乙酯(60毫升)洗滌，在真空下于45° -50°C干燥，得到拉米夫定。在25° _35°C，將得 到的拉米夫定(60克)加入無水乙醇(1.2升)中。將該反應(yīng)混合物加熱到75° -78°C，攪 拌，得到溶液。在75° _78°C，向該得到的溶液中加入活性炭(6克)，在相同溫度下攪拌30 分鐘，在相同溫度下通過C鹽(Celite)床過濾。用無水乙醇(60毫升；預(yù)熱到75° _76°C ) 洗滌該碳床，將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，使體積達(dá)到約300毫升。將濃縮的反應(yīng)混合物 加熱到74° -76°C，攪拌15分鐘，在1小時內(nèi)10°C，攪拌30分鐘。過濾固體，用無水乙醇 (30毫升，預(yù)冷卻到5° -IO0C )洗滌，在真空下于50° _55°C干燥，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量53克HPLC 純度99.0%手性純度99. 8%實施例2 制備穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I在38_45°C，將實施例1中制得的純拉米夫定(100克)溶解在軟化水(300毫升) 中。在5-10分鐘內(nèi)將得到的澄清溶液冷卻到25-30°C。在15-20分鐘內(nèi)將所得混合物進(jìn)一 步冷卻到5-10°C，在0-10°C攪拌1小時。過濾固體，用預(yù)冷到5-8°C的水(50毫升)洗滌， 在真空下于35° -40°C干燥，得到標(biāo)題化合物，該化合物的XRPD圖譜如圖1所示。產(chǎn)量80克拉米夫定的晶形II 未檢測到(XRPD檢測下限0. 5% )將實施例2中得到的穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I置于以下條件
樣品號測試材料條件儲存后得到的 材料1.實施例2中得到的 晶形I在 40 士 2。C 和 75 士 5% 相對濕度下儲存1個月晶形I2.實施例2中得到的 晶形I在 40 士 2。C 和 75 士 5% 相對濕度下儲存2個月晶形I3.實施例2中得到的 晶形I在 40 ± 2。C 和 75 士 5% 相對濕度下儲存3個月晶形I4.實施例2中得到的 晶形I在 25± 2°C 和 60士5%相 對濕度下儲存3個月晶形I5.實施例2中得到的 晶形I在馬特研磨器 (multimill)(網(wǎng)目尺寸 2 毫米)中研磨晶形I
8
權(quán)利要求
一種穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I。
2.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I，其特征在于，所述晶形不會因為研磨 而轉(zhuǎn)化為晶形II或任何其它固體形式。
3.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I，其特征在于，所述晶形在最高達(dá)約 45°C的溫度和約25-85%的相對濕度下儲存時不會轉(zhuǎn)化為晶形II或任何其它固體形式。
4.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I，其特征在于，所述晶形在儲存最長達(dá) 約3個月或更長的時間時不會轉(zhuǎn)化為晶形II或任何其它固體形式。
5.如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I，其特征在于，該晶形I的XRPD圖譜在 以下 2 θ 值具有特征峰9. 9，11. 4，11. 6，13. 2，15. 18，15. 8，17. 7，18. 1，18. 2，18. 7，19. 7， 20. 4,20. 7,21. 2,21. 6,21. 8,22. 1,22. 4,22. 9,23. 4,23. 7,24. 6,25. 4,25. 5,26. 1,26. 5， 27. 4，27. 4 和 29. 4 士 0. 2。
6.基本不含拉米夫定的晶形II的拉米夫定的晶形I。
7.如權(quán)利要求6所述的拉米夫定的晶形I，其特征在于，該晶形I中含有的拉米夫定的 晶形II的量等于或小于約2%。
8.如權(quán)利要求6所述的拉米夫定的晶形I，其特征在于，該晶形I中含有的拉米夫定的 晶形II的量等于或小于約1%。
9.一種制備穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I的方法，該方法包括a)在約38-45°C將拉米夫定溶解在水中，得到溶液；b)在約10分鐘或更短的時間內(nèi)將步驟a)中得到的溶液冷卻到約30°C或更低的溫度， 得到混合物；c)在等于或低于約30°C的溫度攪拌步驟b)中得到的混合物，從該混合物中分離固體；和d)用水洗滌步驟c)中得到的固體，得到穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟a)-d)中使用的水基本不含任何有機(jī) 溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I。本發(fā)明還涉及制備穩(wěn)定的拉米夫定的晶形I的方法。
文檔編號C07D411/04GK101918393SQ200880125606
公開日2010年12月15日 申請日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月29日
發(fā)明者S·S·科卡特納, S·穆克塔, V·P·潘德亞 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司