專利名稱：γ分泌酶調節(jié)劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可作為Y分泌酶調節(jié)劑(包括抑制劑、拮抗劑等等)的某些雜環(huán)化合 物、含有所述化合物的藥學組合物及使用所述化合物及組合物治療各種疾病的方法，所述 疾病包括中樞神經系統(tǒng)病癥，例如神經退化性疾病，諸如阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)及其它涉及淀粉樣蛋白蛋白質沉積的疾病。其尤其可用于降低淀粉樣蛋白β (以 下稱為Αβ)制造，這可有效治療由Αβ所造成的疾病，例如阿爾茨海默氏病及唐氏綜合征 (Down Syndrome)0
背景技術：
阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)為具有神經元退化及損失特征且也 具有形成老年斑及神經原纖維改變的特征的疾病。目前，阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)的治療局限于使用癥狀改進劑(以乙酰膽堿酯酶抑制劑為代表)的癥狀性療法， 及防止尚未得以發(fā)展的疾病進展的基本治療。需發(fā)展控制開始產生病理變化的原因的方 法，以產生阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)的基本治療。Αβ蛋白質-淀粉樣蛋白前體蛋白質(以下稱為APP)的代謝物-被認為與神 經元退化及損失以及癡呆病況的開始密切相關(例如參見Klein W L等人，Proceeding National Academy of Science USA，2003 年 9 月 2 日，100 (18)，ρ· 10417-22，提出可逆性 記憶損失的分子基礎。Nitsch R M及 16位其它學者,Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer ' s disease, Neuron,2003/5/22, 38(4), p.547—554)提出 Αβ 蛋白質的主要組分為由40個氨基酸所構成的Αβ 40，及在C端具有兩個附加氨基酸的 Αβ42。Αβ 40 及 Αβ 42 易聚集(例如，參見 Jarrell J T 等人，The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation implications for the pathogenesis of Alzheimer' s disease, Biochemistry,1993 年5月11日，32(18)，p. 4693-4697)且構成老年斑的主要組分(例如，Glenner GG等人， Alzheimer' s disease :initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein,Biochemical and Biophysical Research Communications，1984/5/16，120(3)，p. 885-90。也參見Masters C L，等人，Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome,Proceeding National Academy of Science USA, 1985 年 6 月，82 (12)，p. 4245-4249)。此外，已知在家族性阿爾茨海默氏病中觀察到的APP及早老素(presenelin) 基因突變增加A β 40及A β 42的制造(例如參見Gouras G K，等人，Intraneuronal A β 142accumulation in human brain, American Journal of Pathology,2000 年 1月，156 (1)，ρ· 15-20。也參見 Scheuner D 等人，Nature Medicine, 1996 年 8 月，2 (8)， p. 864-870 ；^Forman M S等人,Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Journal of Biological Chemistry，1997 年 12 月 19 H,272 (51), p. 32247-32253)。因此，預期減少A β 40及A β 542的制造的化合物是控制阿爾茨海默氏病 的進展或預防該病癥的試劑。這些A β是在APP被β分泌酶裂解且隨之被Y分泌酶裂解時制得?；诖隧?考慮，已嘗試產生Y分泌酶及β分泌酶的抑制劑，用以降低Αβ的制造。這些已知分泌 酶抑制劑中許多為肽或擬肽類，諸如L-685，458。L-685，458-天冬氨?；鞍酌高^渡態(tài) 模擬物一為Y-分泌酶活性的強效抑制劑(Biochemistry，2000年8月1 0,39(30), P.8698-8704)。本發(fā)明也感興趣的有US 2007/0117798 (Eisai，2007年5月24日公開)； US 2007/0117839 (Eisai,2007 年 5 月 24 日公開)；US2006/0004013(Eisai,2006 年 1 月 5 日公開)；W0 2005/110422 (Boehringer Ingelheim, 2005 年 11 月 24 日公開)；W0 2006/045554(Cellzone AG,2006 年 5 月 4 日公開)；W0 2004/110350(Neurogenetics, 2004 年 12 月 23 日公開)；W0 2004/071431 (Myriad Genetics, 2004 年 8 月 26 日公開)； US2005/0042284 (Myriad Genetics, 2005 年2 月 23 日公開)及 W02006/001877 (Myriad Genetics, 2006 年 1 月 5 日公開)。需要用以治療與Αβ涉及的疾病及病癥的新穎化合物、調配物、治療及療法。因 此，本發(fā)明的目的是提供可用以治療或預防或改善所述疾病及病癥的化合物。

發(fā)明內容
在其許多實施方案中，本發(fā)明提供作為Y分泌酶調節(jié)劑(包括抑制劑、拮抗劑等 等)的新穎類型的化合物、制備所述化合物的方法、包含一種或多種所述化合物的藥學組 合物、制備包含一種或多種所述化合物的藥學組合物的方法及使用所述化合物或藥學組合 物來治療、預防、抑制或改善一種或多種與A β相關的疾病的方法。本發(fā)明提供了新穎的化合物，其為Y分泌酶調節(jié)劑，具有下式
權利要求
式(I)的化合物選自化合物或其藥學上可接受的鹽，酯，或溶劑合物，其中G1，G2，G3，G4，W，R1，環(huán)(A)，環(huán)(E)，環(huán)(F)，G5，G6，G7，R9，和R10獨立地被選擇；式中的字母(A)，(E)和(F)是表示該環(huán)的參考字母；在G1和G2之間的虛線代表任選的鍵；數(shù)字(1)，(2)，(3)，(4)，和(5)是表示該環(huán)(A)的位置的參考數(shù)字；G4是在位置(1)，G3是在位置(2)，G2是在位置(3)，G1是在位置(4)和該N是在位置(5)；當G5結合至G4(式IA)時，則G4是 C ，和當G5結合至G3(式IB)時，則G3是 C ；在所述環(huán)(E)中(a)G3是C，和G4是C，或(b)G3是N和G4是C和在G3和G4之間的該雙鍵被互變異構化至環(huán)(E)，在所述環(huán)(F)中(a)G3是C，和G4是C，或(b)G4是N和G3是C和在G3和G4之間的該雙鍵被互變異構化至環(huán)(F)；所述環(huán)(E)或(F)是4至10元雜芳基，芳基，環(huán)烯基，或雜環(huán)烯基環(huán)；當所述環(huán)(E)或(F)是雜環(huán)烯基環(huán)或雜芳基環(huán)時，所述環(huán)任選地包括至少一個選自 NR2 ， O ， S ， S(O) ，和 S(O)2 的其它雜原子；所述環(huán)(E)或(F)任選地被1至6個獨立選擇的R21取代基所取代；d是0或1；m是0至6；n是1至5；p是0至5；q是0，1或2，和各q獨立地被選擇；r是1至3；t是1或2；W選自 C(O) ， S(O)2 ， S(O) ，和 C(＝NR2) ；G1選自直接鍵， O ， S ， C(R21)q ， N(R2)d ， C(O) ，S(O)，S(O)2， C(N(R2)2) (其中各R2獨立地被選擇)，和 C(＝NR2) ；和條件是(1)當在G1和G2之間的任選的鍵不存在時則G1不是 C(N(R2)2) ；和(2)當在G1和G2之間的任選的鍵存在時則(a) C(R21)q基團的q是0或1(和當q是0時則在該碳上有H)，和(b) N(R2)d 基團的d是0(和由于在G1和G2之間的該雙鍵，在該N上沒有H；和(c)G1不是直接鍵， O ， S ， C(O) ， C(＝NR2) ， S(O)2 ，或 S(O) ；G2選自直接鍵， O ， S ， C(R21)q， N(R2)d ， C(O) ，S(O)，S(O)2， C(N(R2)2) (其中各R2獨立地被選擇)，和 C(＝NR2) ；和條件是(1)當在G1和G2之間的任選的鍵不存在時則G2不是 C(N(R2)2) ；和(2)當在G1和G2之間任選的鍵存在時，則(a) C(R21)q基團的q是0或1(和當q是0時則在該碳上有H)，和(b) N(R2)d 基團的d是0；和(c)G2不是直接鍵， O ， S ， C(O) ， C(＝NR2) ) ， S(O)2 ，或 S(O) ；G5選自直接鍵，CH， C(R21)q， N(R2)d， O ， S ， S(O)t； C(O) ， (C＝NR2) ， CHR3，C(R4)2， CF2 ， N(R2) ， CR4(OH) ， CR4(OR4) ，環(huán)烷基，和雜環(huán)烷基；G6選自C，CR3，和N；G7選自直接鍵， C(O) ， (C＝NR2) ， CHR3 ，C(R4)2， CF2 ， N(R2) ， O ， S ， S(O)t， CR4(OH) ， CR4(OR4) ， C＝C ，炔基， (CH2)rN(R2) ， (CHR4)rN(R2) ， (C(R4)2)rN(R2) ， N(R2)(CH2)r ， N(R2)(CHR4)r ， N(R2)(C(R4)2)r ， (CH2)r O ， (CHR4)r O ， (C(R4)2)r O ， O (CH2)r ， O (CHR4)r ， O (C(R4)2)r ， C(O)NR5 ， O C(O) ， C(O) O ， O C(O) NR5 ， NR5C(O) ， (CH2)rNR5 C(O) ， (CHR4)rNR5 C(O) ， (C(R4)2)rNR5 C(O) ， C(O)NR5(CH2)r ， C(O)NR5(CHR4)r ， C(O)NR5(C(R4)2)r ， NR5S(O)t ， (CH2)rNR5S(O)t ， (CHR4)rNR5S(O)t ， (C(R4)2)rNR5S(O)t ， S(O)tNR5， S(O)tNR5(CH2)r ， S(O)tNR5(CHR4)r ， S(O)tNR5(C(R4)2)r ， NR5 C(O) O ， NR5 C(O) NR5 ， NR5 S(O)t NR5 ， NR5 C(＝NR2) NR5 ， NR5 C(＝NR2) O ， O C(＝NR2) NR5 ， C(R4)＝N O ， O N＝C(R4) ， O C(R4)＝N ， N＝C(R4) O ， (CH2)2 ， (C(R4)2)2 ， (CHR4)2 ， (CH2)3 ， (C(R4)2)3 ， (CHR4)3 ，環(huán)烷基，和雜環(huán)烷基；條件是該G1，G2，G3，和G4部分的0至2個是 N(R2)d 和各R2獨立地被選擇和各d獨立地被選擇，和條件是環(huán)(A)不具有三個連續(xù)的環(huán)氮原子；R1選自烷基 ，烯基 ，炔基 ，芳基 ，芳基烷基 ，烷基芳基 ，環(huán)烷基 ，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基 ，稠合的苯并環(huán)烷基，稠合的苯并雜環(huán)烷基，稠合的雜芳基環(huán)烷基，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基，稠合的環(huán)烷基芳基，稠合的雜環(huán)烷基芳基，稠合的環(huán)烷基雜芳基，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基，稠合的苯并環(huán)烷基烷基，稠合的苯并雜環(huán)烷基烷基，稠合的雜芳基環(huán)烷基烷基，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基烷基，稠合的環(huán)烷基芳基烷基，稠合的雜環(huán)烷基芳基烷基，稠合的環(huán)烷基雜芳基烷基，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基烷基，雜芳基 ，雜芳基烷基 ，雜環(huán)基 ，雜環(huán)烯基， 和雜環(huán)基烷基 ；其中各所述烷基 ，烯基 和炔基 ，芳基 ，芳基烷基 ，烷基芳基 ，環(huán)烷基 ，環(huán)烯基 ，環(huán)烷基烷基 ，稠合的苯并環(huán)烷基，稠合的苯并雜環(huán)烷基，稠合的雜芳基環(huán)烷基，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基，稠合的環(huán)烷基芳基，稠合的雜環(huán)烷基芳基，稠合的環(huán)烷基雜芳基，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基，稠合的苯并環(huán)烷基烷基，稠合的苯并雜環(huán)烷基烷基，稠合的雜芳基環(huán)烷基烷基，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基烷基，稠合的環(huán)烷基芳基烷基，稠合的雜環(huán)烷基芳基烷基，稠合的環(huán)烷基雜芳基烷基，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基烷基，雜芳基 ，雜芳基烷基 ，雜環(huán)基 ，雜環(huán)烯基和雜環(huán)基烷基 R1基團任選地被1 5個獨立選擇的R21基團取代；各R2獨立地選自H， OH， O 烷基， O (鹵基取代的烷基)， NH(R4)， N(R4)2， NH2， S(O)R4， S(O)(OR4)， S(O)2R4， S(O)2(OR4)， S(O)NHR4， S(O)N(R4)2， S(O)NH2， S(O)2NHR4， S(O)2N(R4)2， S(O)2NH2， CN， C(O)2R4， C(O)NHR4， C(O)N(R4)2， C(O)NH2， C(O)R4，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的雜芳基烷基 ，取代的雜芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳基，烷基，芳基烷基 ，雜芳基烷基 ，烯基，炔基和環(huán)烷基基團被1至5個獨立選擇的R21基團取代；R3選自H， OH，鹵基， O 烷基， O (鹵基取代的烷基)， NH(R4)， N(R4)2， NH2， S(R4)， S(O)R4， S(O)(OR4)， S(O)2R4， S(O)2(OR4)， S(O)NHR4， S(O)N(R4)2， S(O)NH2， S(O)2NHR4， S(O)2N(R4)2， S(O)2NH2， CN， C(O)2R4， C(O)NHR4， C(O)N(R4)2， C(O)NH2， C(O)R4，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的雜芳基烷基 ，取代的雜芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳基，烷基，芳基烷基 ，雜芳基烷基 ，烯基，炔基和環(huán)烷基基團被1至5個獨立選擇的R21基團取代；各R4獨立地選自未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的雜芳基烷基 ，取代的雜芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳基，烷基，芳基烷基 ，雜芳基烷基 ，烯基，炔基和環(huán)烷基基團被1至5個獨立選擇的R21基團取代；各R5獨立地選自H，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基和取代的雜芳基；其中所述取代的基團被一個或多個(例如1至5個)獨立選自R2的取代基取代；各R6獨立地選自H，鹵基， CF3， O 烷基， O (鹵基取代的烷基)， S(O)R4， S(O)(OR4)， S(O)NHR4， S(O)N(R4)2(其中各R4獨立地被選擇)， S(O)NH2， S(O)2NHR4， S(O)2N(R4)2(其中各R4獨立地被選擇)， S(O)2NH2， C(＝NOR24)R25，和 S(O)2R24； CN， C(O)2R4， C(O)NHR4， C(O)N(R4)2(其中各R4獨立地被選擇)， C(O)NH2， C(O)R4，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的雜芳基烷基 ，取代的雜芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳基，烷基，芳基烷基 ，雜芳基烷基 ，烯基，炔基和環(huán)烷基基團被1至5個獨立選擇的R21基團取代；R9選自芳基烷氧基 ，雜芳基烷氧基 ，芳基烷基氨基 ，雜芳基烷基氨基 ，芳基，芳基烷基 ，雜芳基，雜芳基烷基 ，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，和雜環(huán)基烷基 ，其中各所述R9芳基烷氧基 ，雜芳基烷氧基 ，芳基烷基氨基 ，雜芳基烷基氨基 ，芳基，芳基烷基 ，雜芳基，雜芳基烷基 ，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，和雜環(huán)基烷基 任選地被1 5個獨立選擇的R21基團取代；R10選自芳基 (例如苯基)，雜芳基 (例如吡啶基)，環(huán)烷基 ，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基 ，雜環(huán)基 ，雜環(huán)烯基 ，雜環(huán)基烷基 ，雜環(huán)基烯基 ，稠合的苯并環(huán)烷基 (即苯并稠合的環(huán)烷基 )，稠合的苯并雜環(huán)烷基 (即苯并稠合的雜環(huán)烷基 )，稠合的雜芳基環(huán)烷基 (即雜芳基稠合的環(huán)烷基 )，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基 (即雜芳基稠合的雜環(huán)烷基 )，稠合的環(huán)烷基芳基(即環(huán)烷基稠合的芳基 )，稠合的雜環(huán)烷基芳基 (即雜環(huán)烷基稠合的芳基 )，稠合的環(huán)烷基雜芳基 (即環(huán)烷基稠合的雜芳基 )，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基 (即雜環(huán)烷基稠合的雜芳基 )，其中X選自O， N(R14) 和 S ；和其中各所述R10部分任選地被1 5個獨立選擇的R21基團取代；或R9和R10被連接到一起形成稠合的三環(huán)系統(tǒng)，其中R9和R10如上所定義和該連接R9和R10的環(huán)是烷基環(huán)，或雜烷基環(huán)，或芳基環(huán)，或雜芳基環(huán)，或烯基環(huán)，或雜烯基環(huán)(例如，該三環(huán)系統(tǒng)由連接與將R9和R10結合到一起的原子相鄰的原子而形成)；R14選自H，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烯基 ，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基， CN， C(O)R15， C(O)OR15， C(O)N(R15)(R16)， S(O)N(R15)(R16)， S(O)2N(R15)(R16)， C(＝NOR15)R16，和 P(O)(OR15)(OR16)；R15A和R16A獨立地選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基環(huán)烷基，芳基雜環(huán)基，(R18)n 烷基，(R18)n 環(huán)烷基，(R18)n 環(huán)烷基烷基，(R18)n 雜環(huán)基，(R18)n 雜環(huán)基烷基，(R18)n 芳基，(R18)n 芳基烷基，(R18)n 雜芳基和(R18)n 雜芳基烷基；或R15，R16和R17獨立地選自H，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基環(huán)烷基，芳基雜環(huán)基，(R18)n 烷基，(R18)n 環(huán)烷基，(R18)n 環(huán)烷基烷基，(R18)n 雜環(huán)基，(R18)n 雜環(huán)基烷基，(R18)n 芳基，(R18)n 芳基烷基，(R18)n 雜芳基和(R18)n 雜芳基烷基；各R18獨立地選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基， NO2，鹵基，雜芳基，HO 烷基氧基烷基， CF3， CN，烷基 CN， C(O)R19， C(O)OH， C(O)OR19， C(O)NHR20， C(O)NH2， C(O)NH2 C(O)N(烷基)2， C(O)N(烷基)(芳基)， C(O)N(烷基)(雜芳基)， SR19， S(O)2R20， S(O)NH2， S(O)NH(烷基)， S(O)N(烷基)(烷基)， S(O)NH(芳基)， S(O)2NH2， S(O)2NHR19， S(O)2NH(雜環(huán)基)， S(O)2N(烷基)2， S(O)2N(烷基)(芳基)， OCF3， OH， OR20， O 雜環(huán)基， O 環(huán)烷基烷基， O 雜環(huán)基烷基， NH2， NHR20， N(烷基)2， N(芳基烷基)2， N(芳基烷基) (雜芳基烷基)， NHC(O)R20， NHC(O)NH2， NHC(O)NH(烷基)， NHC(O)N(烷基)(烷基)， N(烷基)C(O)NH(烷基)， N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)， NHS(O)2R20， NHS(O)2NH(烷基)， NHS(O)2N(烷基)(烷基)， N(烷基)S(O)2NH(烷基)和 N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或在相鄰碳上的兩個R18部分可以連接到一起形成R19選自烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷基和雜芳基烷基；R20選自烷基，環(huán)烷基，芳基，鹵基取代的芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基；各R21獨立地選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，＝O，＝N R2，雜環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，鹵基， CN， OR15， C(O)R15， C(O)OR15， C(O)N(R15)(R16)， SR15， P(O)(CH3)2， SO(＝NR15)R16 ， SF5， OSF5， Si(R15A)3，其中各R15A是獨立選擇的 S(O)N(R15)(R16)， CH(R15)(R16)， S(O)2N(R15)(R16)， C(＝NOR15)R16， P(O)(OR15)(OR16)， N(R15)(R16)， 烷基 N(R15)(R16)， N(R15)C(O)R16， CH2 N(R15)C(O)R16， CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)， CH2 R15； CH2N(R15)(R16)， N(R15)S(O)R16A， N(R15)S(O)2R16A， CH2 N(R15)S(O)2R16A， N(R15)S(O)2N(R16)(R17)， N(R15)S(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)N(R16)(R17)， CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)OR16， CH2 N(R15)C(O)OR16， S(O)R15A，＝NOR15， N3， NO2， S(O)2R115， O N＝C(R4)2(其中各R4獨立地被選擇)，和 O N＝C(R4)2，其中R4與它們所結合的碳原子一起形成5至10元環(huán)，所述環(huán)任選地含有1至3個選自如下的雜原子 O ， S ， S(O) ， S(O)2 ，和 NR2 ；其中各所述烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，和雜芳基烷基R21基團任選地被1至5個獨立選擇的R22基團取代；各R22基團獨立地選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，鹵基， CF3， CN， OR15， C(O)R15， C(O)OR15， 烷基 C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)， SR15， S(O)N(R15)(R16)， S(O)2N(R15)(R16)， C(＝NOR15)R16， P(O)(OR15)(OR16)， N(R15)(R16)， 烷基 N(R15)(R16)， N(R15)C(O)R16， CH2 N(R15)C(O)R16， N(R15)S(O)R16A， N(R15)S(O)2R16A， CH2 N(R15)S(O)2R16A， N(R15)S(O)2N(R16)(R17)， N(R15)S(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)N(R16)(R17)， CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)OR16， CH2 N(R15)C(O)OR16， N3，＝NOR15， NO2， S(O)R15A和 S(O)2R15A；和條件是環(huán)(A)并不具有在該環(huán)中的任何 S S ， S S(O) ， S S(O)2 ， S(O) S(O) ， S(O) S(O)2 ，或 S(O)2 S(O)2 鍵；環(huán)(A)并不具有在該環(huán)中的任何 O O 鍵；環(huán)(A)并不具有在該環(huán)中的任何 O S ， O S(O) ，或 O S(O)2 鍵；環(huán)(A)并不具有在該環(huán)中的任何 N S N 鍵；環(huán)(A)并不具有在該環(huán)中的任何 N O N 鍵；和環(huán)(A)并不具有在該環(huán)中的三個連續(xù)的氮原子。FPA00001197326500011.tif,FPA00001197326500012.tif,FPA00001197326500051.tif,FPA00001197326500061.tif,FPA00001197326500071.tif,FPA00001197326500081.tif
2.權利要求1的化合物，其中Rltl選自
3.權利要求2的化合物，其中選自-SF5,-OSF5Jn-Si (R15a) 3(其中各R15a獨立地被選 擇)的至少一個基團存在于該式(I)的化合物中。
4.權利要求1的化合物，其中R9選自lgg至13gg。
5.權利要求2的化合物，其中R9選自lgg至13gg。
6.權利要求1的化合物，其中該R9-Riq-部分選自lbb至40bb。
7.權利要求1的化合物，其中R1選自
8.權利要求1的化合物，其中R1選自
9.權利要求1的化合物，其中R1是被1至3個獨立選擇的R21部分取代的苯基，其中至 少一個 R21 部分選自-SF5, -OSF5 和-Si (R15a) 3。
10.權利要求1的化合物，其中R1是被1至3個獨立選擇的R21部分取代的苯基，其中 至少一個R21部分選自-SF5和-OSF5。
11.權利要求1的化合物，其中該R9-Rltl-部分是
12.權利要求7的化合物，其中該R9-Rltl-部分是
13.權利要求8的化合物，其中該R9-Rltl-部分是
14.權利要求1的化合物，其中R1是被選自如下的基團取代的烷基基團
15.權利要求1的化合物，其中R1是被選自如下的基團取代的烷基基團
16.權利要求1的化合物，其中R1是被苯基取代的烷基基團，該苯基被1-3個獨立地選 自F和Cl的鹵基取代。
17.權利要求1的化合物，其中R1是被苯基取代的烷基基團，該苯基被1至3個獨立選 擇的R21部分取代，其中至少一個R21部分選自-SF5, -OSF5和-Si (R15a) 3。
18.權利要求1的化合物，其中所述Rltl選自芳基和被一個或多個R21基團取代的芳基， 和所述R9基團選自雜芳基和被一個或多個R21基團取代的雜芳基，其中各R21獨立地被選擇。
19.權利要求1的化合物，其中所述Rltl是被一個R21基團取代的苯基，和所述R9是被一 個R21基團取代的咪唑基，其中各R21獨立地被選擇。
20.權利要求1的化合物，其中該R9-Rltl-部分是
21.權利要求1的化合物，其中該R9-Rltl-部分是
22.權利要求1的化合物，其中所述R1基團是其中R21未被取代或被一個或多個獨立選擇的R22基團取代。
23.權利要求1的化合物，其中R1是被一個R21基團取代的烷基基團，和所述R21基團是芳基基團；或 R1是被一個R21基團取代的烷基基團，和所述R21基團是芳基基團，和所述芳基是苯基， 和所述烷基基團是甲基或乙基；或R1是被一個R21基團取代的烷基基團，和所述R21基團是芳基基團，和所述芳基基團被一 個或多個R22基團取代；或R1是被一個R21基團取代的烷基基團，和所述R21基團是芳基基團，和所述芳基基團被一 個或多個R22基團取代，其中各R22基團是相同或不同的鹵基；或R1是被一個R21基團取代的烷基基團，和所述R21基團是芳基基團，和所述芳基基團被1 或2個R22鹵基基團取代；或R1是被一個R21基團取代的烷基基團，和所述R21基團是芳基基團，和所述芳基基團被1 或2個R22鹵基基團取代，其中該鹵基是F ；或R1是被一個R21基團取代的烷基基團，和所述R21基團是芳基基團，和所述芳基基團被3 個R22鹵基基團取代；或R1是被一個R21基團取代的烷基基團，和所述R21基團是芳基基團，和所述芳基基團被3 個R22鹵基基團取代，其中該鹵基是F。
24.權利要求1的化合物，其中所述R1選自
25.權利要求1的化合物，其中所述Rltl選自雜芳基和被一個或多個R21基團取代的雜 芳基，和所述R9基團選自雜芳基和被一個或多個R21基團取代的雜芳基，和其中各R21獨立 地被選擇。
26.權利要求1的化合物，其中 (1)R1是被一個R21基團取代的烷基基團，或R1是被一個R21基團取代的烷基基團，和所述R21基團被一個或多個獨立選擇的R22基 團取代，和Rltl選自芳基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的芳基，和 R9選自雜芳基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的雜芳基；或 (2)R1是被一個苯基取代的烷基基團，或R1是被一個苯基取代的烷基基團，和所述苯基被一個或多個獨立選擇的R22基團取代，禾口Rltl選自苯基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的苯基，和 R9選自咪唑基和被一個或多個獨立選擇的R21基團取代的咪唑基；或(3) R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被一個或多個獨立選擇的鹵基取 代，和Rltl選自苯基和被一個或多個獨立選擇的-OR15基團取代的苯基，和 R9選自咪唑基和被一個或多個獨立選擇的烷基基團取代的咪唑基；或(4)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被1或2個獨立選擇的鹵基取代，禾口Rltl選自苯基和被一或兩個獨立選擇的-OR15基團取代的苯基，其中R15是烷基，和 R9選自咪唑基和被一或兩個獨立選擇的烷基基團取代的咪唑基；或(5)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被1或2個F取代，和 Rltl選自苯基和被一或兩個獨立選擇的-OR15基團取代的苯基，其中R15是甲基，和 R9選自咪唑基和被一或兩個獨立選擇的甲基基團取代的咪唑基；或(6)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被1或2個F取代，和 R10是被一個-OR15基團取代的苯基，其中R15是甲基，和 R9選自咪唑基和被一個甲基基團取代的咪唑基；或(7)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被3個F取代，和 R10是被一個-OR15基團取代的苯基，其中R15是甲基，和 R9選自咪唑基和被一個甲基基團取代的咪唑基；或(8)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被1或2個F取代，和 R10是被一個-OR15基團取代的苯基，其中R15是甲基，和 R9選自咪唑基和被一個甲基基團取代的咪唑基；或(9)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被3個F取代，和 R10是被一個-OR15基團取代的苯基，其中R15是甲基，和 R9選自咪唑基和被一個甲基基團取代的咪唑基；或(10)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被1或2個獨立選擇的鹵基取代，禾口Rltl選自苯基和被一或兩個獨立選擇的R21鹵基基團取代的苯基，和 R9選自咪唑基和被一或兩個獨立選擇的烷基基團取代的咪唑基；或 (11)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被1或2個獨立選擇的鹵基取代，禾口Rltl選自苯基和被一個R21鹵基基團取代的苯基，和 R9選自咪唑基和被一或兩個獨立選擇的烷基基團取代的咪唑基；或 (12)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被1或2個獨立選擇的鹵基取代，禾口R10選自苯基和被一個R21鹵基基團取代的苯基，和所述R21基團是F，和 R9選自咪唑基和被一或兩個獨立選擇的烷基基團取代的咪唑基；或(13)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被1或2個獨立選擇的鹵基取代，禾口R10選自苯基和被一個R21基團取代的苯基和所述R21是-OR15基團，和R15是(R18) n烷基 基團，和R18是鹵基，和η是1至3，和各鹵基獨立地被選擇，和R9選自咪唑基和被一或兩個獨立選擇的烷基基團取代的咪唑基；或(14)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被1或2個獨立選擇的鹵基取代，禾口R10是被一個R21基團取代的苯基和所述R21是-OR15基團，和R15是(R18)n烷基基團，和 R18是F，和η是3，禾口R9選自咪唑基和被一或兩個獨立選擇的烷基基團取代的咪唑基；或(15)R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，或R1是被一個苯基取代的甲基或乙基基團，和所述苯基被1或2個獨立選擇的鹵基取代，禾口 R10是被一個Rw基團取代的苯基和所述R21是-OR15基團，和R15是(R18)n烷基基團，和 R18是F，和η是3，和該烷基基團是甲基，和R9選自咪唑基和被一或兩個獨立選擇的烷基基團取代的咪唑基；或(16)
27.權利要求1的化合物，其中G5選自-CH-，-NH-,-N =，-O-,和-S-。
28.權利要求1的化合物，其中G5選自-CH-，-NH-,-N =，-O-,和-S-，和G6選自C和CH0
29.權利要求1的化合物，選自；選自IA,IB, IA. 1，IB，43A至54A，43至54，85. 1,88. 1, 91. 1，和 100 至 124。
30.權利要求1的化合物，選自:43八至54々，43至54，85.1,88. 1，91. 1，和100至124。
31.權利要求1的化合物，選自:IA,IB, ΙΑ. 1，和IB。
32.權利要求1的化合物，選自43A至54A。
33.權利要求1的化合物，選自43至54。
34.權利要求1的化合物，選自85.1,88. 1，91. 1，和100至124。
35.權利要求1的化合物，其中所述化合物是85.1。
36.權利要求1的化合物，其中所述化合物是88.1。
37.權利要求1的化合物，其中所述化合物是91.1。
38.權利要求1的化合物，其中所述化合物是100。
39.權利要求1的化合物，其中所述化合物是101。
40.權利要求1的化合物，其中所述化合物是102。
41.權利要求1的化合物，其中所述化合物是103。
42.權利要求1的化合物，其中所述化合物是104。
43.權利要求1的化合物，其中所述化合物是105。
44.權利要求1的化合物，其中所述化合物是106。
45.權利要求1的化合物，其中所述化合物是107。
46.權利要求1的化合物，其中所述化合物是108。
47.權利要求1的化合物，其中所述化合物是109。
48.權利要求1的化合物，其中所述化合物是110。
49.權利要求1的化合物，其中所述化合物是111。
50.權利要求1的化合物，其中所述化合物是112。
51.權利要求1的化合物，其中所述化合物是113。
52.權利要求1的化合物，其中所述化合物是114。
53.權利要求1的化合物，其中所述化合物是115。
54.權利要求1的化合物，其中所述化合物是116。
55.權利要求1的化合物，其中所述化合物是117。
56.權利要求1的化合物，其中所述化合物是118。
57.權利要求1的化合物，其中所述化合物是119。
58.權利要求1的化合物，其中所述化合物是120。
59.權利要求1的化合物，其中所述化合物是121。
60.權利要求1的化合物，其中所述化合物是122。
61.權利要求1的化合物，其中所述化合物是123。
62.權利要求1的化合物，其中所述化合物是124。
63.權利要求1的化合物，具有式(IA)。
64.權利要求1的化合物，具有式(IB)。
65.權利要求1的化合物，為純的且經分離的形式。
66.權利要求34的化合物，為純的且經分離的形式。
67.權利要求1的化合物的藥學上可接受的鹽。
68.權利要求34的化合物的藥學上可接受的鹽。
69.權利要求1的化合物的溶劑合物。
70.權利要求34的化合物的溶劑合物。
71.權利要求1的化合物的藥學上可接受的酯。
72.權利要求34的化合物的藥學上可接受的酯。
73.藥學組合物，包括治療有效量的權利要求1的化合物，和藥學上可接受的載體。
74.藥學組合物，包括治療有效量的權利要求34的化合物，和藥學上可接受的載體。
75.藥學組合物，包括治療有效量的權利要求1的化合物，和藥學上可接受的載體，和 有效量的一種或多種其它的藥學活性藥物，該藥物選自(a)可用于治療阿爾茨海默氏病 的藥物，(b)可用抑制淀粉樣蛋白蛋白質(例如，淀粉樣蛋白β蛋白質)于神經系統(tǒng)組織 中、上或周圍沉積的藥物，(c)可用于治療神經退化性疾病的藥物，及(d)可用于抑制Y-分 泌酶的藥物。
76.藥學組合物，包括治療有效量的權利要求34的化合物，和藥學上可接受的載體，和 有效量的一種或多種其它的藥學活性藥物，該藥物選自(a)可用于治療阿爾茨海默氏病 的藥物，(b)可用抑制淀粉樣蛋白蛋白質(例如，淀粉樣蛋白β蛋白質)于神經系統(tǒng)組織 中、上或周圍沉積的藥物，(c)可用于治療神經退化性疾病的藥物，及(d)可用于抑制Y-分 泌酶的藥物。
77.藥學組合物，包括治療有效量的權利要求1的化合物，和藥學上可接受的載體，和 有效量的一種或多種BACE抑制劑。
78.藥學組合物，包括治療有效量的權利要求34的化合物，和藥學上可接受的載體，和有效量的一種或多種BACE抑制劑。
79.藥學組合物(1)包括治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合 物，或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，或(2)包括治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合 物，或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，和有效量的一種或多種其它的藥學活性藥物， 該藥物選自(a)可用于治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)可用抑制淀粉樣蛋白蛋白質(例 如，淀粉樣蛋白β蛋白質)于神經系統(tǒng)組織中、上或周圍沉積的藥物，(c)可用于治療神經 退化性疾病的藥物，及(d)可用于抑制Y-分泌酶的藥物，或(3)包括治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合 物，或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，和有效量的一種或多種BACE抑制劑，(4)包括治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合 物，或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，或(5)包括治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，和至少一種藥學上可接受的載 體，和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，或(6)包括治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑 合物，或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，和有效量的一種或多種BACE抑制劑、毒蕈堿 拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑；Y分泌酶抑制劑；Y分泌酶調節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非 甾體抗發(fā)炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗_淀粉樣蛋白抗體；維生素E ；尼古丁 乙酰膽堿受體激動劑；CB 1受體反向激動劑或CB 1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌 劑；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAa反向激動劑；淀粉樣蛋白凝集的抑制 劑；糖元合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進劑；PDE-IO抑制劑和膽固醇吸收抑制 劑，或(7)包括治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，和至少一種藥學上可接受的載 體，和有效量的一種或多種BACE抑制劑、毒蕈堿拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑；γ分泌酶抑制 劑；Y分泌酶調節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非留體抗發(fā)炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體 拮抗劑；抗_淀粉樣蛋白抗體；維生素E ；尼古丁乙酰膽堿受體激動劑；CB 1受體反向激動 劑或CBl受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌劑；組胺Η3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制 劑；GABAa反向激動劑；淀粉樣蛋白凝集的抑制劑；糖元合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活 性的促進劑；PDE-IO抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，或(8)包括治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合 物，或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，和有效量的多奈哌齊鹽酸鹽，或(9)包括治療有效量的至少一種權利要求1的化合物，和至少一種藥學上可接受的載 體，和有效量的多奈哌齊鹽酸鹽。
80.調節(jié)Y-分泌酶的方法，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物至需要 此治療的患者。
81.治療一種或多種神經退化性疾病的方法，包括給藥有效量的一種或多種權利要求 1的化合物至需要該治療的患者。
82.抑制淀粉樣蛋白蛋白質于神經系統(tǒng)組織中、上或周圍沉積的方法，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物至需要該治療的患者。
83.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物 至需要該治療的患者。
84.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的一種或多種權利要求34的化合物 至需要該治療的患者。
85.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的權利要求1的化合物至需要該治 療的患者。
86.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的權利要求34的化合物至需要該治 療的患者。
87.如下的方法(a)調節(jié)Y-分泌酶，(b)治療一種或多種神經退化性疾病，(c)抑制 淀粉樣蛋白蛋白質于神經系統(tǒng)組織中、上或周圍沉積，或(d)治療阿爾茨海默氏病，包括給 藥(1)有效量的權利要求1的化合物，和(2)有效量的一種或多種選自以下的其它藥學活性成分BACE抑制劑、毒蕈堿拮抗劑、 膽堿酯酶抑制劑；Y分泌酶抑制劑；Y分泌酶調節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非留體抗發(fā) 炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗_淀粉樣蛋白抗體；維生素E ；尼古丁乙酰膽堿 受體激動劑；CBl受體反向激動劑或CB 1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌劑；組胺H3 拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAa反向激動劑；淀粉樣蛋白凝集的抑制劑；糖元合 成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進劑；PDE-IO抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，至需要 此治療的患者。
88.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的權利要求1的化合物，和有效量的 一種或多種選自Αβ抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑的化合物至需要此 治療的患者。
89.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的權利要求1的化合物，和有效量的 一種或多種BACE抑制劑，至需要此治療的患者。
90.如下的方法(1)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的一種或多種膽堿酯酶，至需要該治療的患者，或(2)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的多奈哌齊鹽酸鹽，至需要該治療的患者，或(3)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的權利要求1的化合物，聯(lián)合有效量的一種 或多種膽堿酯酶，至需要該治療的患者，或(4)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的權利要求1的化合物，聯(lián)合有效量的多奈 哌齊鹽酸鹽，至需要該治療的患者，或(5)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的(利凡斯的明，至需要此治療的患者，或(6)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的他克林，至需要此治療的患者，或(7)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合有效量的τ激酶抑制劑，至需要此治療的患者，或(8)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的一種或多種選自GSK3i3抑制劑、cdk5抑制劑、ERK抑制劑的τ激酶抑制劑，至需要 此治療的患者，或(9)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的一種抗-A β疫苗，至需要此治療的患者，或(10)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種APP配體，至需要此治療的患者，或(11)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種將胰島素降解酶和/或腦啡肽酶調高的試劑，至需要此治療的患者， 或(12)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種降膽固醇劑，至需要此治療的患者，或(13)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種選自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、 羅蘇伐他汀、辛伐他汀和依澤替米貝的降膽固醇劑，至需要此治療的患者，或(14)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種貝特類，至需要此治療的患者，或(15)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種選自氯貝特、氯貝胺、依托貝特及氯貝酸鋁的貝特類，至需要此治療的 患者，或(16)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種LXR激動劑，至需要此治療的患者，或(17)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種LRP模擬劑，至需要此治療的患者，或(18)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種5-ΗΤ6受體拮抗劑，至需要此治療的患者，或(19)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種煙堿受體激動劑，至需要此治療的患者，或(20)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種Η3受體拮抗劑，至需要此治療的患者，或(21)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種組蛋白脫乙酰酶抑制劑，至需要此治療的患者，或(22)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種hsp90抑制劑，至需要此治療的患者，或(23)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種ml毒蕈堿型受體激動劑，至需要此治療的患者，或 (24)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑mGluRl或mGluR5正變構調節(jié)劑或激動劑，至需要此治療的患者，或 (25)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種mGluR2/3拮抗劑，至需要此治療的患者，或(26)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種可減輕神經發(fā)炎的抗發(fā)炎劑，至需要此治療的患者，咸(27)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種前列腺素EP2受體拮抗劑，至需要此治療的患者，或(28)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種PAI-I抑制劑，至需要此治療的患者，或(29)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種可誘發(fā)A β排出的試劑，至需要此治療的患者，或(30)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的凝溶膠蛋白，至需要此治療的患者，或(31)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物至需要治療 的患者，或(32)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的權利要求1的化合物至需要治療的患者，或(33)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合有效 量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，至需要治療的患者。(34)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物，聯(lián)合有效 量的多奈哌齊鹽酸鹽，至需要治療的患者，或(34)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的權利要求1的化合物，聯(lián)合有效量的一種或 多種膽堿酯酶抑制劑，至需要治療的患者。(37)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的權利要求1的化合物，聯(lián)合有效量的多奈哌 齊鹽酸鹽，至需要治療的患者，或(38)治療輕度認知受損，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物至需要治 療的患者，或(39)治療青光眼，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物至需要治療的患 者，或(40)治療腦部淀粉樣蛋白血管病，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物 至需要治療的患者，或(41)治療中風，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物至需要治療的患 者，或(42)本發(fā)明還提供治療癡呆的方法，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合 物至需要治療的患者，或(43)治療小神經膠質細胞增生，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物至 需要治療的患者，或(44)治療腦部發(fā)炎，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物至需要治療的 患者，或(45)治療嗅覺功能損失，包括給藥有效量的一種或多種權利要求1的化合物至需要治療的患者。
91.試劑盒，其包含位于分開的容器中以單一包裝形式組合使用的藥學組合物，其中一 個容器包含在藥學上可接受的載體中的有效量的權利要求1的化合物，且另一個容器包含 有效量的另一種藥學活性成分，權利要求1的化合物與其它藥學活性成分的組合量是有效 用于(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制淀粉樣蛋白蛋白質于神經系統(tǒng)組織中、上或周 圍沉積，或(c)治療神經退化性疾病，或(d)調節(jié)Y-分泌酶的活性。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的化合物，其為γ分泌酶的調節(jié)劑。該化合物具有式(I)還公開了調節(jié)γ分泌酶活性的方法和使用該式(I)的化合物治療阿爾茨海默氏病的方法。
文檔編號C07D471/04GK101945868SQ200880126571
公開日2011年1月12日 申請日期2008年12月9日 優(yōu)先權日2007年12月11日
發(fā)明者A·帕拉尼, R·G·阿斯拉尼安, X·黃 申請人:先靈公司