專利名稱：苯并咪唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般而言，涉及基于苯并咪唑的肝臟X受體(LXRs)的調(diào)節(jié)劑和相關(guān)方法。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈硬化在發(fā)達(dá)國(guó)家是主要死因之一。與動(dòng)脈硬化相關(guān)的一些獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素包括 在受影響的患者中存在相對(duì)高的血清LDL膽固醇水平和相對(duì)低的血清HDL膽固醇水平。由 此，一些抗動(dòng)脈硬化治療方案包括施用藥劑(例如他汀類)來(lái)降低較高的血清LDL膽固醇 水平。增加患者HDL膽固醇水平的藥劑也可用于抗動(dòng)脈硬化治療方案。人們相信，HDL膽 固醇在將膽固醇從外周組織運(yùn)輸?shù)礁闻K中以代謝和排泄的過(guò)程(該過(guò)程一些時(shí)候被稱為 “反向膽固醇運(yùn)輸”)中具有主要作用。ABCA1是參與HDL生產(chǎn)和反向膽固醇運(yùn)輸?shù)霓D(zhuǎn)運(yùn)蛋 白基因。對(duì)ABCA1的上調(diào)因此導(dǎo)致增加的反向膽固醇運(yùn)輸以及對(duì)腸中膽固醇吸收的抑制。 此外，還相信HDL能抑制LDL膽固醇的氧化，降低內(nèi)皮細(xì)胞的炎性應(yīng)答，抑制凝血途徑，以及 提升氧化一氮的可利用性。肝臟X受體(LXRs)最初在肝臟中被鑒定為孤兒受體，其是核激素受體超家族的成 員，并被認(rèn)為參與對(duì)膽固醇和脂類代謝的調(diào)控。LXRs是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，其作為與類維 生素A (retinoid) X受體的專性異源二聚體與DNA結(jié)合。LXRa通常被發(fā)現(xiàn)于肝臟、腎臟、脂 肪組織、腸和巨噬細(xì)胞等組織中，而LXR0則顯示出普遍存在的組織分布模式。巨噬細(xì)胞中 氧化型膽固醇(oxysterols)(內(nèi)源配體)對(duì)LXRs的活化導(dǎo)致參與脂類代謝和反向膽固醇 運(yùn)輸?shù)娜舾苫?包括前文提到的ABCA1 ;ABCG1和ApoE)的表達(dá)。見(jiàn)例如Koldamova，et al.，J. Biol. Chem. 2003，278，13244。已在LXRa敲除(k/o)、LXR0 k/o和雙k/o小鼠中進(jìn)行了研究，來(lái)確定LXRs在脂 類內(nèi)穩(wěn)態(tài)和動(dòng)脈硬化中的生理功能。來(lái)自這些研究的數(shù)據(jù)表明，在采用正常喂飼膳食(chow diet)的雙k/o小鼠中，在脾臟、肺和動(dòng)脈壁的巨噬細(xì)胞(泡沫細(xì)胞)中觀察到了增加的膽 固醇積累。增加的膽固醇積累被認(rèn)為與降低的血清HDL膽固醇和增加的LDL膽固醇的存在 相關(guān)，雖然小鼠中的總膽固醇水平是大致正常的。LXRa k/o小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出顯著的肝細(xì)胞 表達(dá)改變，而LXR0 k/o小鼠顯示出肝ABCA1表達(dá)的58%的減少和SREBPlc表達(dá)的208%的 增加，這暗示LXR0可能參與對(duì)肝臟SREBPlc表達(dá)的調(diào)節(jié)。從利用兩種不同動(dòng)脈硬化小鼠模型(ApoE k/o和LDLR k/o)進(jìn)行的研究獲得的數(shù) 據(jù)表明，LXRa或LXR0的激動(dòng)劑可能對(duì)上調(diào)巨噬細(xì)胞中ABCA1的表達(dá)相對(duì)有效。例如，當(dāng) 用LXRa或LXR0激動(dòng)劑對(duì)ApoE k/o和LDLR k/o小鼠處理12周時(shí)，可觀察到對(duì)動(dòng)脈硬化 性損傷的抑制。觀察到，被測(cè)試的激動(dòng)劑對(duì)血清膽固醇和脂蛋白水平具有變動(dòng)的作用，其看
其中R1 是
起來(lái)導(dǎo)致相對(duì)顯著的血清HDL膽固醇和甘油三酯水平的增加。已發(fā)現(xiàn)，這些體內(nèi)數(shù)據(jù)與在 巨噬細(xì)胞中使用相同激動(dòng)劑獲得的體外數(shù)據(jù)一致。除了上文所述的脂類和甘油三酯效果之外，還相信，對(duì)LXRs的活化導(dǎo)致對(duì)炎癥和 前炎性基因表達(dá)的抑制。該假說(shuō)基于從利用三種炎癥模型(LPS誘導(dǎo)的敗血癥、耳部急性接 觸性皮炎和動(dòng)脈壁的慢性動(dòng)脈硬化性炎癥)的研究獲得的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明，LXR調(diào)節(jié) 劑既可介導(dǎo)從巨噬細(xì)胞去除膽固醇又可介導(dǎo)對(duì)血管炎癥的抑制。關(guān)于LXR生物學(xué)和LXR調(diào)節(jié)劑的綜述，見(jiàn)例如Goodwin，et al.，Current Topics in Medicinal Chemistry 2008,8, 781禾口Bennett,et al. ,Current Medicinal Chemistry 2008，15，195。關(guān)于與動(dòng)脈硬化相關(guān)的研究，見(jiàn)例如Scott, J.N.Engl. J.Med. 2007，357，2195 ； Joseph, et al. , PNAS 2002,99,7604 ；Tangirala, et. al. , PNAS,2002,99,11896 禾口 Bradley, et al. , Journal of Clinical Investigation 2007,117,2337-2346。關(guān)于炎癥相關(guān)的研究，見(jiàn)例如 Fowler，et al. , Journal of Investigative Dermatology 2003，120，246 和 US 2004/0259948。關(guān)于與Alzheimer’ s 癥相關(guān)的研究，見(jiàn)例如 Koldamova，et al.，J. Biol. Chem. 2005,280,4079 ；Sun，et al.，J. Biol. Chem. 2003，278，27688和Riddell，et al.，Mol. Cell Neurosci. 2007,34,621。關(guān)于與糖尿病相關(guān)的研究，見(jiàn)例如Kase，et al.，Diabetologia 2007，50，2171和 Liu, et al. , Endocrinology 2006,147,5061。關(guān)于與皮膚老化相關(guān)的研究，見(jiàn)例如W0 2004/076418 ;W02004/103320和US 2008/0070883。關(guān)于與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的研究，見(jiàn)例如Chintalacharuvu，et. al.，Arthritis a& Rheumatism 2007，56，1365 和 W0 2008/036239。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一般而言涉及基于苯并咪唑的肝臟X受體(LXRs)的調(diào)節(jié)劑和相關(guān)方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物
權(quán)利要求
具有式(I)的化合物或其N 氧化物和/或可藥用鹽其中R1是(i)氫；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個(gè)任選被1 10個(gè)Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個(gè)任選被1 10個(gè)Rb取代；或(iv)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)基、包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11個(gè)原子的雜芳烷基，其中每個(gè)任選被1 10個(gè)Rc取代；或(v)C6 C10芳基或包括5 10個(gè)原子的雜芳基，其中每個(gè)任選被1 10個(gè)Rd取代；R2是C6 C10芳基或包括5 10個(gè)原子的雜芳基，其中每個(gè)(i)被1個(gè)R7取代，并且(ii)任選被1 5個(gè)Re取代；其中R7是WA，其中W是鍵； O ； NR8 ；C1 6亞烷基、C2 6亞烯基或C2 6亞炔基； W1(C1 6亞烷基) 或 (C1 6亞烷基)W1 ；W1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是 O 或 NR8 ；R8是氫；C1 C6烷基；A是C6 C10芳基或包括5 10個(gè)原子的雜芳基，其中每個(gè)(i)被1個(gè)R9取代，并且(ii)任選還被1 5個(gè)Rg取代；R9是(i) W2 S(O)nR10或 W2 S(O)nNR11R12；或(ii) W2 C(O)OR13；或(iii) W2 C(O)NR11R12；或(iv) W2 CN；或(v)C1 C12烷基或C1 C12鹵代烷基，其中每個(gè)(a)被1個(gè)Rh取代，并且(b)任選還被1 5個(gè)Ra取代；或(vi) NR14R15；其中W2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是鍵；任選被1 3個(gè)Rf取代的C1 6亞烷基；C2 6亞烯基；C2 6亞炔基；C3 6環(huán)亞烷基； O(C1 6亞烷基) 或 NR8(C1 6亞烷基) ；n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是1或2；R10是(i)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Ra取代；或(ii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rb取代；或(iii)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11個(gè)原子的雜芳烷基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rc取代；或(iv)C6 C10芳基或包括5 10個(gè)原子的雜芳基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rd取代；R11和R12每個(gè)獨(dú)立地是(i)氫；(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rb取代；或(iv)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11個(gè)原子的雜芳烷基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rc取代；或(v)C6 C10芳基或包括5 10個(gè)原子的雜芳基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rd取代；或(vi)包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)基或包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)烯基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rc取代；或R11和R12與其連接的氮原子一起形成包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)基或包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)烯基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rc取代；R13是(i)氫；(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rb取代；或(iv)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11個(gè)原子的雜芳烷基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rc取代；或(v)C6 C10芳基或包括5 10個(gè)原子的雜芳基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rd取代；R14和R15之一是氫或C1 C3烷基；R14和R15中另一是(i) S(O)nR10；或(ii) C(O)OR13；或(iii) C(O)NR11R12；或(iv)C1 C12烷基或C1 C12鹵代烷基，其中每個(gè)(a)被1個(gè)Rh取代，并且(b)任選還被1 5個(gè)Ra取代；R3、R4和R5每個(gè)獨(dú)立地是(i)氫；或(ii)鹵素；或(iii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個(gè)任選被1 3個(gè)Ra取代；R6是(i)氫；或(ii)鹵素；或(iii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個(gè)任選被1 3個(gè)Ra取代；或(iv)硝基；C1 C6烷氧基；C1 C6鹵代烷氧基；C1 C6硫代烷氧基；C1 C6硫代鹵代烷氧基；或氰基；Ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是(i)NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；C6 C10芳氧基或包括5 10個(gè)原子的雜芳氧基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rd取代；C7 C11芳烷氧基，包括6 11個(gè)原子的雜芳烷氧基，C3 C11環(huán)烷基氧基，C3 C11環(huán)烯基氧基，包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)基氧基或包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)烯基氧基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rc取代；或氰基；或(ii)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)基或包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)烯基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rc取代；Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C60烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；C6 C10芳氧基或包括5 10個(gè)原子的雜芳氧基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rd取代；C7 C11芳烷氧基，包括6 11個(gè)原子的雜芳烷氧基，C3 C10環(huán)烷基氧基，C3 C10環(huán)烯基氧基，包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)基氧基或包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)烯基氧基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rc取代；或氰基；或(ii)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)基或包括3 10個(gè)原子的雜環(huán)烯基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rc取代；或(iii)C6 C10芳基或包括5 10個(gè)原子的雜芳基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rd取代；Rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；或氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rb取代；Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；或氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rb取代；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是C1 C6烷基；C1 C6鹵代烷基；鹵素；羥基；NRmRn；C1 C6烷氧基；C1 C6鹵代烷氧基；C3 C6環(huán)烷基氧基；或氰基；或Rg在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；或氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基；Rh在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是羥基、C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；C3 C10環(huán)烷基氧基或C3 C10環(huán)烯基氧基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rc取代；或C6 C10芳氧基或包括5 10個(gè)原子的雜芳氧基，其中每個(gè)任選被1 5個(gè)Rd取代；Rm和Rn中每個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫；或C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基；并且滿足當(dāng)(i)R2是在間位被WA單取代的苯基；并且(ii)W是鍵；并且(iii)A是在間位被R9單取代的苯基；并且(iv)R9是 W2 C(O)OR13；并且(v)R13是CH2CH3；時(shí)，R1、R3、R4、R5或R6之一應(yīng)當(dāng)是并非氫的取代基。FPA00001206700000011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C6-Cltl芳基，其(a)被1個(gè)R7取代；并且(b)任選 被1-4個(gè)Re取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是苯基，其(a)被1個(gè)R7取代；并且(b)任選被1個(gè) Re取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2具有式(A-2)
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R2具有式(A-3)
6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中W是-0-。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是C6-Cltl芳基，其(a)被1個(gè)R9 取代；并且(b)任選被1-4個(gè)Rg取代。
8.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是苯基，其(a)被1個(gè)R9取代；并 且(b)任選被1-4個(gè)Rg取代。
9.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A具有式(B-I)
10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nRici15
11.權(quán)利要求10的化合物，其中W2是鍵，并且η是2。
12.權(quán)利要求10或11的化合物，其中Rki是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個(gè)任選被1-2個(gè)Ra取代；或 任選被1-3個(gè)Re取代的C3-C6環(huán)烷基。
13.權(quán)利要求10或11的化合物，其中Rki是任選被1-2個(gè)Ra取代的C1-C6烷基。
14.權(quán)利要求10或11的化合物，其中Rki是C1-C5烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是苯基，其(a)被1個(gè)R7取代；并且(b)任選被1個(gè)Re取代；以及 A是苯基，其(a)被1個(gè)R9取代；并且(b)任選被1-4個(gè)Rg取代。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R2具有式(C-I)
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R22、R23和R24每個(gè)是氫。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R22、R23和R24中之一是Re，另外兩個(gè)是氫。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R22是Re，R23和R24每個(gè)是氫。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R22是鹵素。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R22是氯。
22.權(quán)利要求16至21中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中W是-0-。
23.權(quán)利要求16至22中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是-W2-S(O)nRici15
24.權(quán)利要求16至23中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra3和Ra4之一是R9，Ra3和Ra4中 另一是氫；并且，Ra2> Ra5和Ra6中每個(gè)獨(dú)立地是氫或Rg。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中Ra3是R9，并且Ra4是氫。
26.權(quán)利要求24或25的化合物，其中R9是-W2-S(O)nR100
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中W2是鍵，并且η是2。
28.權(quán)利要求26或27的化合物，其中Rki是C1-C5烷基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中Riq是CH3。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中R1是CH3CH2。
31.權(quán)利要求28的化合物，其中R1是CH(CH3)2。
32.權(quán)利要求26或27的化合物，其中Rw是被1個(gè)Ra取代的C2-C6烷基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中Ra是羥基、C1-C3烷氧基或NRmRn。
34.權(quán)利要求26或27的化合物，其中Rw是C3-C6環(huán)烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中Rki是環(huán)丙基。
36.權(quán)利要求26或27所述的化合物，其中Rki是CF3。
37.權(quán)利要求24至36中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中RA2、Ra5和Ra6每個(gè)是氫。
38.權(quán)利要求24至36中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra5是Rg，并且Ra2和Ra6每個(gè)是
39.權(quán)利要求38的化合物，其中Ra5是鹵素。
40.權(quán)利要求15的化合物，其中R2具有式(C-2)其中Ra3和Ra4之一是R9，并且Ra3和Ra4中另一個(gè)氫；并且RA2、Ra5和Ra6每個(gè)獨(dú)立地是 氫或Rg。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中W是-0-。
42.權(quán)利要求40或41的化合物，其中Ra3是R9，并且Ra4是氫。
43.權(quán)利要求40至42中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是-W2-S(0)nR1(l，其中W2是鍵； η是2;并且Rltl是C1-C5烷基。
44.權(quán)利要求40至43中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中RA2、RA5和Ra6每個(gè)是氫；或Ra5是 Rg，并且Ra2和Ra6每個(gè)是氫。7
45.權(quán)利要求1至44中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫。
46.權(quán)利要求1至44中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中R1是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3。
48.權(quán)利要求46的化合物，其中R1是帶支鏈的C3-C6烷基。
49.權(quán)利要求1至44中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是C1-C3鹵代烷基。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中R1是CF3或CHF2。
51.權(quán)利要求1至44中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是苯基，其任選被1-5個(gè)Rd取代。
52.權(quán)利要求1至44中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是芐基，其任選被1-5個(gè)Re取代。
53.權(quán)利要求1至44中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是C3-C8環(huán)烷基，其任選被1-3 個(gè)Re取代。
54.權(quán)利要求1至53中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3、R4和R5每個(gè)是氫。
55.權(quán)利要求1至54中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是 ( )鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個(gè)任選被1-3個(gè)Ra ；或 (iv)硝基A-C6烷氧基A-C6鹵代烷氧基K1-C6硫代烷氧基K1-C6硫代鹵代烷氧基； 或氰基。
56.權(quán)利要求1至54中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是C1-C3全氟烷基。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中R6是CF3。
58.權(quán)利要求1至54中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是鹵素。
59.權(quán)利要求1的化合物，其中 R1是⑴氫；或(Ii)C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或(iii)苯基或包括5-6個(gè)原子的雜芳基，其中每個(gè)任選被1-5個(gè)Rd取代；或(iv)C3-C8環(huán)烷基或C7-C12芳烷基，其中每個(gè)任選被1-3個(gè)Re取代； R2是苯基，其(a)被1個(gè)WA取代；并且(b)任選被1個(gè)Re取代；W 是-0-、-OCH2-或鍵；A具有式(B-I)，其中Ra3和Ra4之一是R9，并且Ra3和Ra4中另一個(gè)是氫；并且RA2、Ra5和 Ra6每個(gè)獨(dú)立地是氫或Rg ；
60.權(quán)利要求1的化合物，選自1-{3-[3-(乙基磺?；?苯氧基]苯基} -2-甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{3-[3-(異丙基磺?；?苯氧基]苯基} -2-甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1- {3- [3-(乙基磺?；?-5-氟苯氧基]苯基} -2-甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-{3-[3-氟-5-(甲磺?；?苯氧基]苯基} -2-甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 3-[(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺?；鵠丙-ι-醇；2-甲基-1-{3-[3-(丙基磺?；?苯氧基]苯基} -4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 2-甲基-4-[(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丁 -2-醇；2-甲基-1-{3-[2-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；3-[(2-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺?；鵠 丙-ι-醇；2-甲基-1-{3-[4-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；3-[(4-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺酰基] 丙-ι-醇；2-異丙基-{3- [3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基} -4-氯-IH-苯并咪唑； 2-異丙基-{3- [3-(乙基磺?；?苯氧基]苯基} -4-氯-IH-苯并咪唑； 2-異丙基_ {3- [3-(異丙基磺?；?苯氧基]苯基} -4-氯-IH-苯并咪唑；2-異丙基-{3--[5-氟-3-■(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4_氯-IH-苯并咪唑；2-異丙基-{3--[5-氟-3-_(乙基磺?；?苯氧基]苯基}_4-氯-IH-苯并咪唑2-異丙基-{3--[5-氯-3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-4_氯-IH-苯并咪唑；1-{3-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-乙基-1-{3-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{3-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2-丙基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 2_異丙基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 2_異丁基-1-{3-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2-苯基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-環(huán)丙基-1-{3-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2- (4-氟芐基)-1-{3- [3-(甲磺?；?苯氧基]苯基} -4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 2_ ( 二氟甲基)-1-{3- [3-(甲磺?；?苯氧基]苯基} -4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{3-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2，4_雙(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑；92-甲基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-{3- [3- (3-碘-丙烷-1-磺酰基)-苯氧基]-苯基} -2-甲基-4-三氟甲基-IH-苯 并咪唑；3-[(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]苯氧基}苯基)磺?；鵠 丙-1-胺；1-{3_[3-(環(huán)丙基磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-甲基-1-{3-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-IH-苯并咪唑；4-氯-2-甲基-1-{3-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-IH-苯并咪唑； 4_氯-1-{3-[3-(乙基磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-1- {3-[3-(異丙基磺?；?苯氧基]苯基} -2-甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-2-甲基-1- {3-[3-(丙基磺?；?苯氧基]苯基}-IH-苯并咪唑；4_氯-1-{3-[3-氟-5-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4_氯-1-{3-[3-(乙基磺?；?-5-氟苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4_氯-1-{3-[3-氯-5-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4_氯-2-甲基-1-(3-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯氧基}苯基)-IH-苯并咪唑； 4-氯-2-甲基-1-{3-[4-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-IH-苯并咪唑； 4_氯-1-{3-[4-(乙基磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-2-甲基-1-{3-[2-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-IH-苯并咪唑；1-{3-[2_溴-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-氯-2-甲基-IH-苯并咪唑； 4_氯-1-{3-[2-氟-4-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑；4_氯-2-甲基-1-(3-{3-[(3-甲基丁基)磺?；鵠苯氧基}苯基)-IH-苯并咪唑； 4-氯-1-{2-氯-5-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-1-{2-氯-5-[3-(乙基磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-1-{2-氯-5-[3-(丙基磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-1-{2-氯-5-[3-(異丙基磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-1-{2-氯-5-[3-氟-5-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-1-{2-氯-5-[3-(乙基磺?；?-5-氟苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-l-(2-氯-5-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯氧基}苯基)-2_甲基-IH-苯并咪唑；4-氯-1-{2-氯-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-1-{2-氯-5-[4-(乙基磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑； 4-氯-1-{2-氯-5-[2-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-IH-苯并咪唑；2-甲基-1-{4-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{4-[3-(乙基磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-{4_[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-2_甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-乙基-1-{4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 2-乙基-1- {4-[3-(乙基磺?；?苯氧基]苯基} -4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-乙基-1-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{4-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2，4_雙(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑；1-{4-[3-(乙基磺?；?苯氧基]苯基}-2，4_雙(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑； 1-{4-[3_氟-5-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2，4_雙(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑；1-{4_[3-(異丙基磺?；?苯氧基]苯基}-2，4-雙(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-甲基-1-[3'-(甲磺?；?二苯基-3-基]-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2，4-雙(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{3_[3-(異丙基磺?；?苯氧基]苯基}-2，4-雙(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{2_氯-5-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1- {2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基} -4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1- {2-氯-5-[3-(異丙基磺?；?苯氧基]苯基} -4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{2_氯-5-[3-氟-5-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{2_氯-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-(2-氯-5-{[3-(甲磺酰基)芐基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-乙基-1_(4-{[[3-(甲磺酰基)芐基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-(4-{[3-(甲磺?；?芐基]氧}苯基)-2，4-雙(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-甲基-1-(4- {[3-(甲磺?；?芐基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 4- {4- [2-乙基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑-1-基]苯氧基} -2-(甲磺?；?芐腈； 1-{2_甲基_4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{4-[3-(乙基磺?；?苯氧基]-2-甲基苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-(2_甲基-4-{3-[(l-甲基乙基)磺?；鵠苯氧基}苯基)-4-(三氟甲基)-IH-苯并 咪唑；2-甲基-l-{2-甲基-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-{4-[3-(乙基磺?；?苯氧基]-2-甲基苯基} -2-甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；2-甲基-l-(2-甲基-4-{3-[(l-甲基乙基)磺?；鵠苯氧基}苯基)-4-(三氟甲 基)-IH-苯并咪唑；1-{4-[3_氟-5-(甲磺?；?苯氧基]-2-甲基苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{4- [3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]-2-甲基苯基} -4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{2_甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-{4-[3-(乙基磺?；?-5-氟苯氧基]-2-甲基苯基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯 并咪唑；2-甲基-l-{2-甲基-4-[4-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-{4- [3-氟-5-(甲磺?；?苯氧基]-2-甲基苯基} -2-甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯 并咪唑；1-{2-氯-4-[3-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑； 1-{2_氯-4-[3-氟-5-(甲磺?；?苯氧基]苯基}-2_甲基-4-(三氟甲基)-IH-苯 并咪唑；1-{2_氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；111- {2-氯-4-[3-(乙基磺?；?苯氧基]苯基} -4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；1-{2_氯-4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(三氟甲基)-1Η-苯并咪唑；和2-甲基-1-(3- {[3-(甲磺?；?芐基]氧}苯基)-4-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑；或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
61.組合物，其包含權(quán)利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和 /或可藥用鹽以，及可藥用載體。
62.預(yù)防或治療肝臟X受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要此類治療 的患者施用有效量的權(quán)利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/ 或可藥用鹽。
63.預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的 權(quán)利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
64.預(yù)防或治療心血管疾病的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量 的權(quán)利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述心血管疾病是急性冠脈綜合征或再狹窄。
66.權(quán)利要求64的方法，其中所述心血管疾病是冠狀動(dòng)脈疾病。
67.預(yù)防或治療綜合征X的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的 權(quán)利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
68.預(yù)防或治療肥胖的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的權(quán)利 要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
69.預(yù)防或治療選自血脂異常、高脂血、高甘油三酯血、高膽固醇血、低HDL和/或高 LDL的一種或多種脂類病癥的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的權(quán) 利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
70.預(yù)防或治療Alzheimer’s癥的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有 效量的權(quán)利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
71.預(yù)防或治療I型或II型糖尿病的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用 有效量的權(quán)利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
72.預(yù)防或治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的 權(quán)利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
73.權(quán)利要求72的方法，其中所述炎性疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
74.治療結(jié)締組織疾病的方法，所述方法包括向需要此類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量 的權(quán)利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
75.權(quán)利要求74的方法，其中所述式(I)化合物抑制軟骨退化并且誘導(dǎo)軟骨再生。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述式(I)化合物抑制聚蛋白多糖酶活性。
77.權(quán)利要求75的方法，其中所述式(I)化合物抑制骨關(guān)節(jié)炎損傷中前炎性細(xì)胞因子 的發(fā)展。
78.權(quán)利要求74的方法，其中所述結(jié)締組織疾病是骨關(guān)節(jié)炎或腱炎。
79.權(quán)利要求74的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
80.治療皮膚老化的方法，所述方法包括向需要此類治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1至60中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
82.權(quán)利要求80的方法，其中所述式(I)化合物局部施用。
83.權(quán)利要求80的方法，其中所述皮膚老化源于隨時(shí)間發(fā)生的老化、光老化、類固醇誘 導(dǎo)的皮膚變薄或其組合。
全文摘要
本發(fā)明一般而言涉及基于苯并咪唑的肝臟X受體(LXRs)調(diào)節(jié)劑和相關(guān)方法(式I)其中R2是C6-C10芳基或包括5-10個(gè)原子的雜芳基，其中每個(gè)(i)被1個(gè)R7取代，以及(ii)任選被1-5個(gè)Re取代；以及R1、R3、R4、R5、R6、R7和Re如本文所定義。
文檔編號(hào)C07D235/06GK101952257SQ200880127363
公開(kāi)日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者大衛(wèi)·哈利·考夫曼, 杰伊·E·羅貝爾, 杰里米·馬克·特拉維斯, 羅納德·查爾斯·貝爾諾塔斯 申請(qǐng)人:惠氏有限責(zé)任公司