專利名稱：三氟柳合成精制的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及三氟柳的制備方法及其精制方法。
背景技術(shù)：
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通用名三氟柳，英文名triflusal，中文化學(xué)名2-乙酰氧—4—[三氟甲基]苯甲酸，其分子式，分子量248. 1553， CAS RN: 322-79-2,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
藥理作用該藥通過(guò)對(duì)血小板環(huán)氧合酶的不可逆抑制減少血栓的生物形成，其主要代謝物HTB (3-羥基_4-三氟苯甲酸)是血小板環(huán)氧合酶的可逆抑制劑，而其半衰期很長(zhǎng)(大約34小時(shí))，這就有利于三氟柳的抗血小板活性；還與其代謝產(chǎn)物HTB能通過(guò)抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板內(nèi)cAMP含量，從而產(chǎn)生抗血小板聚集作用。其抑止內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶的作用極微，不影響前列腺素的合成，其代謝產(chǎn)物可增加血小板的抗凝聚效應(yīng)，該藥應(yīng)用于人體不增加出血時(shí)間，臨床試驗(yàn)證實(shí)即或在溶栓治療同時(shí)使用，也不增加心血管出血的發(fā)生率，對(duì)不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動(dòng)脈成型術(shù)和短路手術(shù)、心肌梗死急性期、周圍血管疾病和血栓栓塞的疾病的有效性和阿斯匹林相同，但出血合并癥很少，用于腦血管病二級(jí)預(yù)防的臨床研究，特別是在南美TAPIRSS的研究證實(shí)對(duì)TIA (短暫性腦缺血)和小中風(fēng)的二級(jí)預(yù)防優(yōu)于阿斯匹林。
適應(yīng)癥預(yù)防心肌梗死、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、暫時(shí)性缺血性發(fā)作或中風(fēng)的血栓形成；減少冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的血栓形成。
目前，現(xiàn)有技術(shù)主要利用濃硫酸作為催化劑合成三氟柳，但濃硫酸作催化劑有以下的缺點(diǎn)
(1)利用濃硫酸作為催化劑合成三氟柳，得到的三氟柳，粗品收率^85%,單個(gè)最大雜質(zhì)^4%,進(jìn)行兩次精制都比較困難得到合格品(需要經(jīng)三次精制才有可能得到合格品，此時(shí)總收率^60%)。
(2) 利用濃硫酸作為催化劑合成三氟柳時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入水終止反應(yīng)時(shí)，溫度上升很劇烈，特別是工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，使用濃硫酸量大，溫度上升更為劇烈并更不容易控制。
(3) 濃硫酸工業(yè)使用量較大，對(duì)設(shè)備腐蝕較嚴(yán)重。
(4) 經(jīng)實(shí)驗(yàn)得知利用濃硫酸作為催化劑合成三氟柳，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)和反
應(yīng)溫度的提高，都會(huì)很明顯的增加產(chǎn)品中雜質(zhì)的產(chǎn)生。
我們經(jīng)過(guò)不斷的努力和無(wú)數(shù)次的試驗(yàn)，終于研究出一種新的三氟柳的制備方法和精制方法，不僅克服了上述用濃硫酸作為催化劑的全部缺點(diǎn)，還提高了其穩(wěn)定性和產(chǎn)量。
參考文獻(xiàn)us 3052603 us4096252 CA 58， 479c CA 56， 11722e碘催化合成乙酰水楊酸研發(fā)前沿2008年5月21日第十六巻第10期乙酰水楊酸合成條件的改進(jìn)云南民族大學(xué)學(xué)報(bào)2003年7月第十二巻第3期一種4-三氟甲基乙酰水楊酸的催化合成方法，中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00510042319.1一種精制三氟柳的方法中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00710191190. X

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種三氟柳的制備方法。本發(fā)明的另一目的在于提供三氟柳的精制方法。本發(fā)明的三氟柳合成路線如下
步驟如下
三氟甲基水楊酸與乙酸酐，或三氟甲基水楊酸與乙酰氯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)中用碘作催化劑，其中三氟甲基水楊酸乙酸酐或乙酰氯碘的摩爾比為=1: 2-10: 0.002-0.1;
反應(yīng)溫度50°C-12(TC，反應(yīng)時(shí)間10分鐘-180分鐘；反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行，攪拌速度50 1000轉(zhuǎn)/分鐘，反應(yīng)完畢，停止加熱，降溫，加入冰水，機(jī)械攪拌析晶0. 5-4小時(shí)，干燥得三氟柳。
反應(yīng)中用氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)全過(guò)程，用TLC監(jiān)控反應(yīng)液，展開劑為乙醇乙腈=1: 3，反應(yīng)完畢，用冰水浴降至內(nèi)溫為-l(TC-(TC，緩慢加入冰純化水80ml，水溫0°C-15°C，體系變成黃色粘稠狀油狀物，-1(TC-8'C充分?jǐn)嚢栉鼍?.5h -4h小時(shí)，析晶完全，過(guò)濾，抽干，濾餅用冰純化水25mlX4次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置2(TC-7(TC常壓或減壓干燥2-8小時(shí)，即可。
本發(fā)明最優(yōu)選的制備方法在實(shí)施例中。
本發(fā)明的催化劑是經(jīng)過(guò)篩選得來(lái)的，分別使用了無(wú)水碳酸鈉、苯甲酸鈉、濃硫酸、碘作為催化劑合成三氟柳，制備方法和原料的摩爾比同實(shí)施例1。
使用濃硫酸作為催化劑，粗品收率80%，純度95%，含量82%,單個(gè)最大雜質(zhì)
4. 48%;
使用苯甲酸鈉作為催化劑，粗品收率89.9%，純度86%，含量88%，單個(gè)最大雜質(zhì)12.8%;
使用無(wú)水碳酸鈉作為催化劑，粗品收率81.4%，純度96%,含量81%，單個(gè)最大雜質(zhì)3.8%;
通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，無(wú)水碳酸鈉或苯甲酸鈉或濃硫酸作為催化劑反應(yīng)得到三氟柳產(chǎn)品質(zhì)量，純度均不如用碘作為催化劑反應(yīng)得到的三氟柳好。
本發(fā)明三氟柳的制備方法中，選用碘作為催化劑還具有以下一些有益效果
① 利用碘作為催化劑合成三氟柳，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)和反應(yīng)溫度的提高，反應(yīng)都很穩(wěn)定，幾乎沒(méi)有新增雜質(zhì)的產(chǎn)生。
② 利用碘作為催化劑合成三氟柳，反應(yīng)條件溫和，容易控制。
③ 對(duì)生產(chǎn)設(shè)備無(wú)腐蝕。
本發(fā)明的三氟柳的精制方法，步驟如下
將三氟柳粗品溶于有機(jī)溶劑中，溶解后，過(guò)濾，濾液經(jīng)過(guò)機(jī)械攪拌，在濾液中加入另一種溶劑，溶解后，過(guò)濾抽干，緩慢攪拌析晶，干燥，其中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯，另一種溶劑選自水、環(huán)己烷、正己烷或石油醚，粗品與有機(jī)溶劑的重量體積比例為1:2-10;所述有機(jī)溶劑和另一種溶劑的體積比1: 2 10。
6其中機(jī)械攪拌時(shí)，是在5°C- 6(TC溫度條件下按照體積比lml:2 10 ml加入水或環(huán)己烷或石油醚(解釋是按照上述的有機(jī)溶劑每使用lml就向有機(jī)溶劑中加入2 10 ml的水或環(huán)己垸或正己垸或石油醚)。
所用溶劑配比包括，但不限于以下幾種甲醇一水U: 2-10)、乙醇一水(l: 2_10)、丙酮_一水(1: 2-10)、丙醇一水(1: 2-10)、異丙醇一水(1: 2-10)、 二氯甲烷一石油醚(1: 2-10)、乙腈一水(1: 2-10)、 二氯甲垸一環(huán)己垸(1: 2-10)
本發(fā)明最優(yōu)選的三氟柳的精制方法在實(shí)施例中。
本發(fā)明三氟柳的精制方法，具有諸多優(yōu)點(diǎn)，產(chǎn)率高，精制效率高，純度高、穩(wěn)定性好、工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不作為本發(fā)明的限制。實(shí)施例l:三氟柳的制備方法
將干燥好無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶在氮?dú)夥諊拢惭b機(jī)械攪拌、球形冷凝管、溫度計(jì)(0-200°C)、外加油浴，依次加入對(duì)三氟甲基水楊酸(10g0.0485mol)、乙酸酐(14. 9g0. 1456mol)、碘(0.048g )，機(jī)械攪拌(攪拌速度450轉(zhuǎn)/分鐘)，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)全過(guò)程，油浴緩慢升溫至內(nèi)溫12(TC反應(yīng)，計(jì)時(shí)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)60min，用TLC監(jiān)控反應(yīng)液(TLC系統(tǒng):硅膠GF254薄層板，展開劑，乙醇乙腈=1: 3)，反應(yīng)完畢，停止加熱，撤除油浴，室溫?cái)嚢枳匀唤抵羶?nèi)溫為室溫，再用冰水浴降至內(nèi)溫為-1CTC-0'C，緩慢加入冰純化水(水溫0'C 1CTC) 80ml，體系變成黃色粘稠狀油狀物，_5°C-0。C充分?jǐn)嚢栉鼍?小時(shí)，析晶完全，過(guò)濾，抽干，濾餅用冰純化水25mlX4次淋洗，抽干，得濕品14克，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置40'C常壓干燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品10.62克，粗品收率88.2%，純度98%，含量95%，單個(gè)最大雜質(zhì)0.9%實(shí)施例2、三氟柳的制備方法
將千燥好無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶在氮?dú)夥諊?，安裝機(jī)械攪拌、球形冷凝管、溫度計(jì)(0-200。C)、外加油浴，依次加入對(duì)三氟甲基水楊酸(10g0.0485mol)、乙酰氯G1.43g 0. 1456mol)、碘(0.048g0扁38mo1)，機(jī)械攪拌(攪拌速度:450轉(zhuǎn)/分鐘)，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)全過(guò)程，油浴緩慢升溫至內(nèi)溫12(TC反應(yīng)，計(jì)時(shí)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)60niin，用TLC監(jiān)控反應(yīng)液(TLC系統(tǒng):硅膠GF254薄層板，展開劑，乙醇乙腈=1: 3)，反應(yīng)完畢，停止加熱，撤除油浴，室溫?cái)嚢枳匀唤抵羶?nèi)溫為室溫，再用冰水浴降至內(nèi)溫為-10
。C (TC，緩慢加入冰純化水(水溫Or lCTC) 80ml，體系變成黃色粘稠狀油狀物，-5'C-(TC充分?jǐn)嚢栉鼍?小時(shí)，析晶完全，過(guò)濾，抽干，濾餅用冰純化水25mlX4次淋洗，抽干，得濕品13.9克，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置6(TC常壓干燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品10.61克，粗品收率88%，純度97.8%，含量94.8%，
單個(gè)最大雜質(zhì)0.9%
實(shí)施例3、三氟柳的制備方法
將干燥好無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶在氮?dú)夥諊?，安裝機(jī)械攪拌、球形冷凝管、溫度計(jì)(0-100'C)、外加油浴，依次加入對(duì)三氟甲基水楊酸(O. lmol)、乙酸酐(O. 2mo1)、碘(0.0002mol)，機(jī)械攪拌(攪拌速度50轉(zhuǎn)/分鐘)，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)全過(guò)程，油浴緩慢升溫至內(nèi)溫5CTC反應(yīng)，計(jì)時(shí)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)10min，用TLC監(jiān)控反應(yīng)液(TLC系統(tǒng)硅膠GF254薄層板,展開劑，乙醇乙腈=1: 3)，反應(yīng)完畢，停止加熱，撤除油浴，室溫?cái)嚢枳匀唤抵羶?nèi)溫為室溫，再用冰水浴降至內(nèi)溫為-l(TC-(TC，緩慢加入冰純化水(水溫(TC-10°C) 80ml，體系變成黃色粘稠狀油狀物，'4'C-8t:充分?jǐn)嚢栉鼍?.5小時(shí)，析晶完全，過(guò)濾，抽干，濾餅用冰純化水25mlX4次淋洗，抽干，得濕品14克，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置4(TC常壓千燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品21.8克，粗品收率87.8%，純度97.8%，含量93.8%,單個(gè)最大雜質(zhì)0.92%實(shí)施例4、三氟柳的制備方法
將干燥好無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶在氮?dú)夥諊?，安裝機(jī)械攪拌、球形冷凝管、溫度計(jì)(0-200。C)、外加油浴，依次加入對(duì)三氟甲基水楊酸(O.Olmol)、乙酸酐(O. lmol)、碘(O.Olmol)，機(jī)械攪拌(攪拌速度1000轉(zhuǎn)/分鐘)，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)全過(guò)程，油浴緩慢升溫至內(nèi)溫120。C反應(yīng)，計(jì)時(shí)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)180min，用TLC監(jiān)控反應(yīng)液(展開劑，乙醇乙腈=1: 3)，反應(yīng)完畢，停止加熱，撤除油浴，室溫?cái)嚢枳匀唤抵羶?nèi)溫為室溫，再用冰水浴降至內(nèi)溫為-10°C-0°C，緩慢加入冰純化水(水溫0°C-10°C) 80ml，體系變成黃色粘稠狀油狀物，-l(TC-(TC充分?jǐn)嚢栉鼍?小時(shí)，析晶完全，過(guò)濾，抽干，濾餅用冰純化水25mlX4次淋洗，抽干，得濕品14克，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置7(TC常壓干燥箱干燥6小時(shí)，得干燥品2. 19克，粗品收率88%，純度97.3%，含量93.8%，單個(gè)最大雜質(zhì)0.95%實(shí)施例5、三氟柳的精制方法
8向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、95。/。乙醇15ml，充分?jǐn)嚢瑁?(TC固體全溶清，過(guò)濾抽干，用95。/。乙醇3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶，再用95%乙醇2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌(攪拌速度500轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時(shí)，然后再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，再緩慢攪拌5(TC析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽千，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置40'C常壓干燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品4.34克，精制收率86.8%，精制品含量103%(HPLC法)、純度99. 5% (HPLC法)得合格品。實(shí)施例6、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、95。/。乙醇10ml，充分?jǐn)嚢瑁?5'C固體全溶清，過(guò)濾抽干，用95。/。乙醇3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶，再用95。/。甲醇2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌(攪拌速度50轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入純化水10ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入純化水10ml(共加入純化水20ml)，緩慢攪拌45'C析晶0.5小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置20'C常壓干燥箱干燥3小時(shí)，得干燥品4. 28克，精制收率85. 6%，精制品含量102% (HPLC法)、純度99.4% (HPLC法)得合格品。實(shí)施例7、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、95。/。乙醇40ml，充分?jǐn)嚢瑁?CTC固體全溶清，過(guò)濾抽干，用95y。乙醇5ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶，再用95%乙醇5ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌(攪拌速度800轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入純化水500ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入純化水300ml(共加入純化水800ml)，緩慢攪拌40。C析晶4小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置7(TC常壓干燥箱干燥24小時(shí)，得干燥品4. 31克，精制收率86. 2%，精制品含量102. 8% (HPLC法)、純度99.3% (HPLC法)得合格品。實(shí)施例8、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、丙醇15tnl，充分?jǐn)嚢瑁?(TC固體全溶清，過(guò)濾抽干，用丙醇3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶，再用丙醇2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌(攪拌速度500轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，緩慢攪拌5(TC析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置4(TC常壓干燥箱千燥8小時(shí)，得干燥品4. 29克，精制收率85.8%，精制品含量102.2% (HPLC法)、純度99.6%
(HPLC法)得合格品。實(shí)施例9、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、丙酮15ml，充分?jǐn)嚢瑁?5'C固體全溶清，過(guò)濾抽干，用丙酮3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶，再用丙酮2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌(攪拌速度500轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，緩慢攪拌45'C析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置4(TC常壓千燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品4. 18克，精制收率83.6%，精制品含量102.3% (HPLC法)、純度99.2%
(HPLC法)得合格品。實(shí)施例10、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入三氟柳粗品5克、異丙醇15ml,充分?jǐn)嚢瑁?(TC固體全溶清，過(guò)濾抽干，用異丙醇3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶，再用異丙醇2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，緩慢攪拌5(TC析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置4(TC常壓干燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品3.9克，精制收率
78%，精制品含量96% (HPLC法)、純度95% (HPLC法)得合格品。
實(shí)施例11、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、二氯甲垸15ml，充分
攪拌，3(TC固體全溶清，過(guò)濾抽干，用二氯甲烷3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒
入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶，再用二氯甲烷2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌(攪拌速度500轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入石油醚50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入石油醚30ml(共加入石油醚80ml)，緩慢攪拌3(TC析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用混合液[二氯甲垸石油醚=1: 4 ( V/V) ]25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自 然晾干，第二天將物料放置4(TC常壓干燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品4.26克，精制收 率85.2%,精制品含量102% (HPLC法)、純度99.4。/。(HPLC法)得合格品。 實(shí)施例12、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、乙腈15ml，充分?jǐn)嚢瑁?4(TC固體全溶清，過(guò)濾抽干，用乙腈3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水 的250ml三口圓底燒瓶，再用乙腈2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌(攪拌速度500 轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入純化水30ral (共加入純化水 80ml)，緩慢攪拌4(TC析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干， 得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置4(TC常壓干燥箱干燥8小時(shí)， 得干燥品4.22克，精制收率84.4%，精制品含量102% (HPLC法)、純度98%
(HPLC法)得合格品。 實(shí)施例13、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、二氯甲垸15ml，充分 攪拌，5(TC固體全溶清，過(guò)濾抽干，用二氯甲垸3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒 入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶，再用二氯甲烷2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌 (攪拌速度500轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入環(huán)己烷50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入環(huán)己垸30ml (共加入環(huán)己垸80ml)，緩慢攪拌5(TC析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用混合液[二氯 甲烷環(huán)己垸=1: 4 ( V/V) ]25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自 然晾干，第二天將物料放置4(TC常壓干燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品4.27克，精制收 率85.4%，精制品含量102.4% (HPLC法)、純度99.5% (HPLC法)得合格品。 實(shí)施例14、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、丁醇15ml，充分?jǐn)嚢瑁?5(TC固體全溶清，過(guò)濾抽干，用丁醇3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水 的250ml三口圓底燒瓶，再用丁醇2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌(攪拌速度500 轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入純化水30ni1 (共加入純化水 80ml)，緩慢攪拌5(TC析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干， 得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置40°C常壓干燥箱干燥8小時(shí)， 得干燥品4.28克，精制收率85.6%，精制品含量102.3% (HPLC法)、純度99.4%(HPLC法)得合格品。 實(shí)施例15、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、四氫呋喃15ml，充分 攪拌，5(TC固體全溶清，過(guò)濾抽干，用四氫呋喃3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒 入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶，再用四氫呋喃2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌 (攪拌速度500轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，緩慢攪拌5(TC析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用純化水25ml X3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置40'C常 壓干燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品4.27克，精制收率85.4%，精制品含量102.7% (HPLC 法)、純度99.3% (HPLC法)得合格品。 實(shí)施例16、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入上述實(shí)施例1制得的三氟柳粗品5克、乙酸乙酯15ml，充分 攪拌，6(TC固體全溶清，過(guò)濾抽干，用乙酸乙酯3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒 入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶，再用乙酸乙酯2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌 (攪拌速度500轉(zhuǎn)/分鐘)，緩慢加入石油醚50nil緩慢攪拌一小時(shí)，再加入石油醚30ml (共加入石油醚80ml)，緩慢攪拌6(TC析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用混合液[乙酸 石乙酯油醚=1: 4 (V/V) ]25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自 然晾干，第二天將物料放置7(TC常壓干燥箱干燥12小時(shí)，得干燥品4.31克，精制 收率86.2%，精制品含量102.9% (HPLC法)、純度99% (HPLC法)得合格品。 實(shí)施例17、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入三氟柳粗品5克、甲醇15ml，充分?jǐn)嚢瑁?(TC固體全溶清，過(guò)
濾抽干，用甲醇3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒
瓶，再用甲醇2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一
小時(shí)，再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，緩慢攪拌40。C析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，
抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，
第二天將物料放置40'C常壓干燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品4.1克，精制收率82%，
精制品含量95% (HPLC法)、純度99% (HPLC法)得合格品。 實(shí)施例18、三氟柳的精制方法
向干燥無(wú)水的燒瓶加入三氟柳粗品5克、二氯甲烷20ml，充分?jǐn)嚢瑁?(TC固體全溶清，
12過(guò)濾抽干，用二氯甲垸3ml沖洗燒瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ml三口 圓底燒瓶，再用二氯甲垸2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌，緩慢加入環(huán)己垸(或石 油醚)50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入環(huán)己烷(或石油醚)30ml[共加入環(huán)己烷(或石油 醚)80ml]，緩慢攪拌3(TC析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用混合液二氯甲烷環(huán) 己烷=1: 4 (V/V)25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干， 第二天將物料放置5CTC常壓干燥箱干燥8小時(shí)，得干燥品3.8克，精制收率76%， 精制品含量95% (HPLC法)、純度96% (HPLC法)得合格品。
權(quán)利要求
1、一種三氟柳的制備方法，其特征在于，步驟如下三氟甲基水楊酸與乙酸酐，或三氟甲基水楊酸與乙酰氯進(jìn)行反應(yīng)，用碘作催化劑，其中三氟甲基水楊酸乙酸酐或乙酰氯碘的摩爾比為＝1∶2-10∶0.002-0.1；反應(yīng)溫度50℃-120℃，反應(yīng)時(shí)間10分鐘-180分鐘；反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行，攪拌速度50-1000轉(zhuǎn)/分鐘，反應(yīng)完畢，停止加熱，降溫，加入冰水，機(jī)械攪拌析晶0.5-4小時(shí)，干燥得三氟柳。
2、 權(quán)利要求l的制備方法，其特征在于，用氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)全過(guò)程，用TLC監(jiān)控反應(yīng)液，展開劑為乙醇乙腈=1: 3，反應(yīng)完畢，用冰水浴降至內(nèi)溫為-1(TC-0'C，緩慢加入冰純化水80ml，水溫0°C-15°C，體系變成黃色粘稠狀油狀物， -l(rC-8'C充分?jǐn)嚢栉鼍?.5h-4h小時(shí)，析晶完全，過(guò)濾，抽干，濾餅用冰純化 水25mlX4次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物 料放置20°C-70'C常壓或減壓干燥2-8小時(shí)，即可。
3、 權(quán)利要求l的制備方法，其特征在于，反應(yīng)原料用量為三氟甲基水楊酸用 量10g、乙酸酐用量14.9g、碘用量0.048g。
4、 一種三氟柳的精制方法，其特征在于，步驟如下將三氟柳粗品溶于有機(jī)溶 劑中，溶解后，過(guò)濾，濾液經(jīng)過(guò)機(jī)器攪拌，在濾液中加入另一種溶劑，溶解后，過(guò)濾抽干，緩慢攪拌析晶，干燥，其中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲垸、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯，另一種溶劑選自水、環(huán)己烷、正己烷或石油醚，其中粗品與有機(jī)溶劑的重量體積比 例為1: 2-10;所述有機(jī)溶劑和另 一種溶劑的體積比1: 2 10。
5、 權(quán)利要求4的精制方法，其特征在于，精制溫度為5°C- 6CTC，緩慢攪拌析 晶0.5h-4h，析晶后過(guò)濾，物料放置20-7(TC常壓干燥3-24小時(shí)，即可。
6、 權(quán)利要求4的精制方法，其特征在于，5"C-6(TC溫度條件下，所述緩慢攪拌 析晶，機(jī)器攪拌轉(zhuǎn)速50-800轉(zhuǎn)/分鐘。
7、 權(quán)利要求4的精制方法，其特征在于，步驟如下三氟柳粗品，用有機(jī)溶劑，過(guò)濾抽干，攪拌濾液，攪拌速度50-800轉(zhuǎn)/分鐘， 加入另一種溶劑攪拌一小時(shí)，攪拌析晶0. 5h-4h，過(guò)濾，抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置 20-70'C常壓干燥3-24小時(shí)，即可。
8、 權(quán)利要求4的精制方法，其特征在于，步驟如下三氟柳粗品5克、用95%乙醇15ml溶解，充分振搖，固體全溶清，過(guò)濾抽干， 用95%乙醇3ml沖洗瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ml瓶，再用95% 乙醇2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌，攪拌速度500轉(zhuǎn)/分鐘，緩慢加入 純化水50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入純化水30ml，緩慢攪拌析晶兩小時(shí)，過(guò)濾， 抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然 晾干，第二天將物料放置4(TC常壓干燥箱干燥8小時(shí)，即可。
9、 權(quán)利要求4的精制方法，其特征在于，步驟如下三氟柳粗品5克、95呢甲醇15ml，充分振搖，固體全溶清，過(guò)濾抽干，用95%甲 醇3ml沖洗錐形瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ml三口圓底燒瓶， 再用95。/。甲醇2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌，緩慢加入純化水50ml緩慢 攪拌一小時(shí)，再加入純化水30ml，緩慢攪拌析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用 純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天 將物料放置40。C常壓干燥箱干燥8小時(shí)，即可。
10、 權(quán)利要求4的精制方法，其特征在于，步驟如下三氟柳粗品5克、95%乙酸乙酯15ml，充分振搖，固體全溶清，過(guò)濾抽干，用95% 乙酸乙酯3ml沖洗錐形瓶和漏斗，抽干，將濾液倒入干燥無(wú)水的250ral三口圓底 燒瓶，再用95%乙酸乙酯2ml沖洗濾瓶，合并濾液，機(jī)械攪拌，攪拌速度500 轉(zhuǎn)/分鐘，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時(shí)，再加入純化水30ml，緩慢攪 拌析晶兩小時(shí)，過(guò)濾，抽干，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽干，得濕品，濕 品先放置室溫過(guò)夜自然晾干，第二天將物料放置7(TC常壓干燥箱干燥12小時(shí)， 即可。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種三氟柳的合成精制方法，其中在制備三氟柳的過(guò)程中選用碘作為催化劑。
文檔編號(hào)C07C69/63GK101503355SQ200910000909
公開日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2009年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月21日
發(fā)明者山 劉 申請(qǐng)人:北京歐克蘭醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)中心