專利名稱：用作Nurrl激活劑的雜環(huán)化合物的制作方法
用作Nurrl激活劑的雜環(huán)化合物
本發(fā)明涉及用作Nurrl激活劑的雜環(huán)化合物、它們的制備、用途以及 含有它們的藥物組合物。
其中，
R,為羥基、Cw烷氧基、氨基、C!-4烷基氨基、二CM烷基氨基、節(jié)
氧基或CVC7烷?；?，
R2為Ci—4烷基、d—4烷氧基、d-4烷氧基d—4烷氧基、CF3、卣素、 C"烷基氨基、二d—4烷基氨基、二d—4烷基氨基CV4烷氧基或N-Cw烷 氧基d-4烷基-N-d-4烷基氨基、N-d.4烷基-哌溱基、嗎啉基或吡咯烷基-C^
烷氧基，其中R2中的d-4烷基任選進(jìn)一步被C^烷基、卣素、氰基、氨基、
烷氧基或烷-克基取代，
X為N或O， Y為N、 O或CH, Z為N或CH，且 W為N或CH，
條件是(a)當(dāng)R2為CF3、 X為O、 Y為CH、 Z為N且W為CH時(shí)， Ri不是羥基或Q—4烷氧基；(b)當(dāng)112為CF3或氯、X為N、 Y為O、 Z為 CH且W為CH時(shí)，R！不是羥基或d-4烷氧基；(c)當(dāng)議2為CF3、 X為O、 Y為N、 Z為CH且W為CH時(shí)，Ri不是羥基；(d)X與Y不同時(shí)為O。以上定義的任何烷基或烷氧基優(yōu)選含有1或2個(gè)碳原子，更優(yōu)選是甲基或曱氧基。
R2中的d—4烷基任選進(jìn)一步被Cw烷基、鹵素、氰基、氨基、烷氧基
或烷硫基取代。R2中的這種d_4烷基優(yōu)選沒有進(jìn)一步被取代。
CVC7烷?；鶅?yōu)選是d—4烷基國CO畫CH2國0-。
卣素表示氟、氯或溴。
本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中
R！為羥基、Cm烷氧基、氨基、CH3-CO-CH2-0-或C(CH3)3-CO-CH2-0-，
R2為d—4烷氧基、d-4烷氧基Cw烷氧基、CF3、鹵素、二d—4烷基氨基、二 C"烷基氨基d-4烷氧基或N-d-4烷氧基d—4烷基-N-d—4烷基氨基，
X為N或O，Y為N、 O或CH，Z為N或CH，且W為N或CH,
條件是(a)當(dāng)R2為CF3、 X為O、 Y為CH、 Z為N且W為CH時(shí)，R！不是羥基或C"烷氧基；(b)當(dāng)R2為CF3或氯、X為N、 Y為O、 Z為CH且W為CH時(shí)，不是羥基或d—4烷氧基；(c)當(dāng)R2為CF3、 X為O、Y為N、 Z為CH且W為CH時(shí)，R!不是羥基；(d)X與Y不同時(shí)為O。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，X為O, Y為N，且Z為N。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X為O， Y為CH，且Z為N。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X為N， Y為O，且Z為CH。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X為O, Y為N,且Z為CH。另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物及其鹽的制備方法，該方法包括以下步驟
a)為制備其中X為O、 Y為N且Z為N的式I化合物，使式II化合物
7<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R2和W如上定義，與式III 4t合物反應(yīng)
<formula>formula see original document page 8</formula>其中R,如上定義，或者b)為制備其中X為O、Y為CH且Z為N的式I化合物，使式IV化合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中R2和W如上定義，Hal指閨素，與式III化合物反應(yīng)，或者c)為制備其中X為0、Y為N且W為CH的式I化合物，使式V化合物<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R2和W如上定義，與式VI化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R!如上定義，或者d)為制備其中X為N、 Y為O且W為CH的式I化合物，使式VII化合<formula>formula see original document page 9</formula>
其中R2和W如上定義，與式VIII化合物反應(yīng)
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中Ri如上定義。
這些反應(yīng)可通過已知的方法進(jìn)行，例如對于a)項(xiàng)下的反應(yīng)如實(shí)施例1所述，對于b)項(xiàng)下的反應(yīng)如實(shí)施例6所述，對于c)項(xiàng)下的反應(yīng)如實(shí)施例10所述，對于d)項(xiàng)下的反應(yīng)如實(shí)施例14所述。
其中R,為氨基的式I化合物可由相應(yīng)的其中R,為幾基的化合物通過按照常規(guī)方法形成酰胺來制備，如實(shí)施例5所述。其中R為CH3-CO-CH2-0-或C(CH3)3-CO-CH2-0-的式I化合物可由相應(yīng)的其中R！為羥基的化合物通過按照常規(guī)方法分別與l-氯-丙-2-酮或1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮反應(yīng)來制備，如實(shí)施例6所述。
對反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，并將由此所得的化合物用已知的方法純化。鹽可以通過已知的方法從游離化合物制備，反之亦然。式II、 III、 IV、 V、 VI、 VII和VIII的起始化合物是已知的，或者可以通過與已知方法類似的方法來制備。
式I化合物及其可藥用鹽(下文稱為本發(fā)明的藥物)在體外經(jīng)Nurrl表達(dá)細(xì)胞培養(yǎng)物測試和體內(nèi)測試中顯示出有價(jià)值的藥理學(xué)特性，因此可以用作藥物。
已知核受體Nurrl與發(fā)育中動物或成年動物的中腦多巴胺能神經(jīng)元機(jī)能分化有因果關(guān)系。在Nurrl敲除動物的中腦前側(cè)所觀察到的多巴胺能神經(jīng)元缺陷與帕金森氏病中神經(jīng)元變性的模式相似，在帕金森氏病中初^:
動缺陷由黑質(zhì)多巴胺能系統(tǒng)變性引起(Zetterstr6m等，1997; Castillo等，1998以及Saucedo-Cardenas等，1998)。因此，Nurrl激活劑被建議用于預(yù)防或延遲帕金森氏病癥狀的出現(xiàn)。
本發(fā)明的藥物與Nurrl受體的親和力可以通過體外結(jié)合研究來測定:記錄在大腸桿菌(E. Coli.)中表達(dá)的Nurrl的均勻"N-標(biāo)記配體結(jié)合域(LBD)的二維iH-J5N相關(guān)傳(HSQC)。通過指示配體結(jié)合的化合物滴定，該光語可以提供蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)指紋和二維譜中某些交叉峰確切位置的變化。
在該分析法中，當(dāng)本發(fā)明的藥物的濃度為300pM時(shí)，使用50pM均勻"N-標(biāo)記Nurrl LBD可以在某些峰中觀察到化學(xué)位移變化。
本發(fā)明的藥物在Nurrl受體處的活性可通過體外細(xì)胞分析法來測定:本發(fā)明的藥物對Nurrl受體生物活性的誘導(dǎo)作用可通過中腦多巴胺能細(xì)胞系中的Nurrl反應(yīng)性報(bào)道基因的轉(zhuǎn)活來測定。該分析法基于Nurrl的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)作用。該報(bào)道基因既可以被Nurrl單體激活也可以被Nurrl/RXR異二聚體激活。RXR是核受體常見的異二聚化配偶體，已經(jīng)證明Nurrl可以與RXR形成異二聚體(Zetterstr6m RH等，Mol. Endocrinol. 1996; 10:1656-1666)。
在該分析中，本發(fā)明的藥物在約1至約1000nM的ECso處呈劑量依賴性地顯著增強(qiáng)報(bào)道基因的活性。
在以下分析中，本發(fā)明的藥物在口服劑量為5至30 mg/kg時(shí)可顯著升高體內(nèi)中腦多巴胺水平
OF1小鼠用受試化合物處理5天，在最后一次給藥5小時(shí)后處死小鼠。測量黑質(zhì)和紋狀體組織鉆取物(pimch)中的多巴胺水平。每組處理10只動物。
因此，本發(fā)明的藥物可用于治療帕金森氏病。
此外， 一些式I化合物可以作為其它式I化合物的前藥，例如其中R,
為C,—4烷氧基或千氧基的化合物可在生理?xiàng)l件下在某種程度上水解為其中
Rt為羥基的相應(yīng)的式I化合物。因此，更廣義而言，本發(fā)明還包括式I化
10合物的前藥。
對于以上提及的適應(yīng)癥，合適的劑量當(dāng)然根據(jù)例如所釆用的化合物、 宿主、施用方式以及所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而有所不同。但是一般
來講，在動物中日劑量為約0.1至約500、優(yōu)選約0.5至約100mg/kg動物 體重時(shí)可獲得令人滿意的結(jié)果。在較大的動物例如人類中，所指明的曰劑 量為約1至約500、優(yōu)選約1至約300mg的本發(fā)明的藥物，方便地以例如 至多 一 日四次的分開劑量或以緩釋形式施用。
本發(fā)明的藥物可以以游離形式施用或以可藥用鹽的形式施用。所述鹽 可以通過常規(guī)方法制備，并表現(xiàn)出與游離化合物相同級別的活性。
本發(fā)明的化合物可通過任何常規(guī)途徑施用，特別是腸內(nèi)途徑(優(yōu)選口服 途徑,例如以片劑或膠嚢形式施用)或胃腸道外途徑(例如以注射溶液或懸浮 液的形式)。
或者，本發(fā)明的藥物可以例如以乳劑、凝膠等形式局部施用，或經(jīng)吸 入例如以干粉形式施用。
含有本發(fā)明的藥物的組合物的實(shí)例包括例如本發(fā)明的藥物的固體* 體、水溶液(例如含有增溶劑)、微乳劑以及懸浮液?？梢允褂眠m宜的緩沖 劑使組合物的pH緩沖至例如3.5至9.5之間。
本發(fā)明的藥物可單獨(dú)施用或與其它對于治療帕金森氏病有效的藥物活 性劑組合施用。
因此，本發(fā)明的藥物可以與例如多巴胺前體(例如各種左旋多巴制劑)、 多巴胺受體激動藥(例如溴隱亭、普拉克索)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 (例如恩他卡朋、托卡朋)、B型單胺氧化酶抑制劑(例如司來吉蘭)、NMDA 拮抗劑(例如金剛烷胺)以及抗膽堿能藥(例如比哌立登、奧芬那君 (Orphenedrine))組合用于治療帕金森氏病。
根據(jù)前述，本發(fā)明還提供了本發(fā)明的藥物在制備用于治療帕金森氏病 的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明還提供了如下的藥用組合物該組合物含有新的游離堿 或可藥用的射口成鹽形式的式I化合物，以及至少一種藥用載體或稀釋劑。
ii這樣的組合物可通過常規(guī)方法制備。單位劑型含有例如約0.25至約150mg、 優(yōu)選0.25至約25mg的化合物。
的組合組分的單一蓋侖組合物)施用的藥物組合物可通過本身已知的方法 制備，且因此適用于向哺乳動物、包括人類經(jīng)腸內(nèi)途徑(如口服或直腸途徑) 和胃腸道外途徑施用，它僅含有治療有效量的至少一種藥理活性組合組分 或者還含有一種或多種可藥用載體，尤其是適于經(jīng)腸內(nèi)或胃腸道外施用的 載體。
具體而言，治療有效量的每種組合組分可同時(shí)施用或者以任何順序依 次施用，并且組分可以分別施用或者以固定組合施用。
因此，本發(fā)明還提供了如下的組合該組合物含有治療有效量的新的 游離堿或可藥用酸加成鹽形式的式I化合物以及第二種藥物，所述的第二 種藥物可例如用于治療帕金森氏病。
另外，本發(fā)明還提供了新的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的式I化合 物作為用于治療帕金森氏病的藥物的用途。
再一方面，本發(fā)明還提供了在需要該治療的個(gè)體中治療帕金森氏病的 方法，該方法包括對所述個(gè)體施用治療有效量的新的游離堿或可藥用酸加 成鹽形式的式I化合物。
以下的實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1:
3-3-(4-氟-苯基)-[l，2,4]嗜、二唑-5-基-苯甲酸 a) 4-氟-N-羥基-千瞇
在50 ml圓底燒瓶中，將3.0g (24.8mmo1) 4-氟-千腈懸浮于50ml乙醇 中并加入1.46ml羥胺水溶液(50。/o，24.8mmo1)。將混合物加熱至90。C，所 得混合物在該溫度下攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去溶劑，將所得 殘余物在251111乙醇/水(1:5)中重結(jié)晶，得到白色固體。質(zhì)譜m/z(M+H)+: 155.0b) 3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4喁二唑-5-基]-苯甲酸曱酯
在50ml燒瓶中，將1.17g(6.5mmol)間苯二酸單甲酯溶于10ml DMF 中。在室溫和氮?dú)庀拢蛟撊芤褐屑尤?.16g(7.2mmo1，1.1當(dāng)量)l，l，-羰二 咪唑。攪拌混合物直至二氧化碳停止生成。然后加入1.00g(6.5mmol)4-氟 -N-羥基千脒，所得黃色溶液攪拌2小時(shí)?，F(xiàn)在加入另一份1.16g(7，2mmo1, 1.1當(dāng)量)l，l，-羰二咪唑并將混合物加熱至115°C。在該溫度下2小時(shí)后， 將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。經(jīng)色譜法純化(160gSiO2;洗脫 劑己烷/CH2Cl2 6:4至l:l)得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)譜m/z (M+H)+: 299.0
c) 3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]哺二唑-5-基-苯甲酸
在25ml燒瓶中，將0.93g (3,lmmo1) 3畫[3-(4-氟-苯基)-1，2，4嚅二唑-5-基卜苯曱酸曱酯溶于17ml二P惡烷中。然后加入4.7ml氫氧化鋰水溶液(1M， 4.7mmo1， 1.5當(dāng)量)，并將所得渾濁混合物在室溫下攪拌6小時(shí)?，F(xiàn)在真空 除去二P惡烷，加入20ml水，并將溶液pH調(diào)至2。過濾所得沉淀，用水和 CH2Cl2洗滌。在干燥后得到標(biāo)題化合物。質(zhì)i普m/z (M-H)—: 283,0
根據(jù)實(shí)施例1所述方法，使用適宜的腈制備下列化合物 實(shí)施例2:
3-3-(4-三氟曱基-苯基)-[1,2，4卩惡二唑-5-基]-苯甲酸使用4-三氟甲基-芐腈 得到該化合物，為白色固體。質(zhì)謙m/z (M-H)—: 333.0
實(shí)施例3:
3-{3-[4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基-[1，2，4]嚅二唑-5-基}-苯曱酸使用4-(2-曱 氧基-乙氧基)-芐腈得到該化合物，為白色固體。質(zhì)譜m/z(M+H)+: 341.0實(shí)施例4:
3- {3-[4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4嚅二唑-5-基}-苯曱酸使用
4- (2-二甲基氨基-乙氧基)-千腈得到該化合物，為白色固體。質(zhì)鐠m/z (M+H)+: 354.2
實(shí)施例5:
3-[3-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-[l，2，4r惡二唑-5-基]-苯甲酸使用6-甲基氨基 煙腈得到該化合物，為白色固體。質(zhì)鐠m/z(M+H)+: 311.0
實(shí)施例6:
3-(3-對曱苯基-[l，2，4]哺二唑-5-基)-苯曱酸使用對甲苯基-爺腈得到該化合 物，為白色固體。質(zhì)鐠m/z (M-H)—: 279.0
實(shí)施例7:
3— [3-(4-氯-苯基)-[l，2，4]嚅二唑-5-基卜苯曱酸使用4-氯-千腈得到該化合物， 為白色固體。質(zhì)譜m/z (M+H)+: 301.0
實(shí)施例8:
3_{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，化惡二唑-5-基}-苯甲酸使用4-(4-曱 基_哌溱_1_基)_節(jié)腈得到該化合物，為白色固體。質(zhì)譜m/z (M+H)+: 365.1
實(shí)施例9:
3_{3_[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基Hl，2，4r惡二唑-5-基)-苯曱酸使用
4- (2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-千腈得到該化合物，為白色固體。質(zhì)譜m/z (M+H)+: 380.1
14實(shí)施例10:
3_[3_(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4嚅二唑-5-基]-苯甲酸使用4-甲氧基-芐腈得到 該化合物，為白色固體。質(zhì)語m/z(M+H)+: 311.1
實(shí)施例11:
3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基Hl，2，4f惡二唑-5-基-苯甲酸
a) 6-二曱基氨基-煙腈
在25ml密封的試管中，將l.Og (7,2mmo1) 6-氯-煙腈和1.9ml (10.8mmo1 5.6M， 1.5當(dāng)量)二甲胺在乙醇中的溶液溶解于10mlTHF中。然后加入 1.5ml(10.8mmo1， 1.5當(dāng)量)三乙胺，將反應(yīng)混合物加熱至75°C。 4小時(shí)后， 將混合物冷卻至室溫并濃縮。將殘余物溶于二氯曱烷和NaHC03 (5%)水溶 液中，相分離，將水相用二氯甲烷萃取兩次。所合并的有機(jī)相干燥(Na2S04) 并濃縮。得到標(biāo)題化合物，為淺褐色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步 驟。質(zhì)謙m/z (M+H)+: 148.0
b) 6-二曱基氨基-N-羥基-煙脒
在100ml圓形燒瓶中，將4.7g (31.9mmo1) 6-二甲基氨基-煙腈和1.88ml (31.9mmol)羥胺水溶液(50。/。)溶于25ml乙醇中。使混合物在卯。C反應(yīng)6小 時(shí)。然后加入另一份0.45ml(8.1mmo1，0.25當(dāng)量)羥胺溶液，在卯。C下繼續(xù) ll個(gè)小時(shí)后，將混合物冷卻，真空除去溶劑。得到標(biāo)題化合物，為淡黃色 固體，不經(jīng)純化即用于下一步驟。質(zhì)鐠m/z (M+H)+: 181.0
c) 3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[1,2，4卩惡二唑-5-基]-苯甲酸曱酯
在50ml圓形燒瓶中，將5,6g(31.1mmol)間苯二酸單甲酯和6.71g (34.2mmo1， 1.1當(dāng)量)羰二咪唑的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入 5.60g (31.1mmo1) 6-二曱基氨基-N-羥基-煙脒，所得混合物另外攪拌3小時(shí)。 反應(yīng)完成后，除去溶劑。將所得殘余物懸浮于水中，劇烈攪拌，然后過濾。 所得固體用乙醚洗滌兩次并干燥。得到10.0g(94。/。)淡黃色固體。質(zhì)語
m/z(M+H)+: 343.1然后將中間產(chǎn)物粗品(9.8g, 28.7mmol)重新溶解于200ml THF中，加入 1.81g(5.7mmo1,0.2當(dāng)量)氟化四丁銨三水合物(TBAF)。 1.5小時(shí)后，另外 加入0,2當(dāng)量的TBAF，在室溫下將混合物攪拌20小時(shí)。然后真空除去溶 劑，將殘余物溶于200ml二氯曱烷中，用NaHC03(5。/。)洗滌兩次。合并 水相，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)相，干燥(Na2S04)并濃縮。得到標(biāo) 題化合物，為淡黃色固體，其不經(jīng)純化即用于下一步驟。質(zhì)譜m/z(M+H)+: 325.2d) 3-3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[l,2，4喝二唑-5-基卜苯甲酸在250ml圓形燒瓶中，將7.0g (21.6mmo1) 3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[l，2，4嚅二唑-5-基-苯甲酸甲酯溶于150ml 二喁烷中，并用32.4ml (1M， 32.4mmo1，1.5當(dāng)量)LiOH水溶液處理。20小時(shí)后，真空除去溶劑并將殘 余物懸浮于300ml H20。然后加入1M HC1溶液將pH值調(diào)至2。將沉淀攪 拌30分鐘，然后過濾，用O.IMHCI溶液和乙醚洗滌，干燥。得到標(biāo)題化 合物，為淺黃色固體。質(zhì)譜m/z(M+H)+: 311.0實(shí)施例12:3-{3_[4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基-[1，2，4嚅二唑-5-基}-苯曱酰胺在 50ml圓形燒瓶中，將750mg (2.2mmo1) 3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基曙嚅 二唑-5-基卜苯甲酸懸浮于7.5ml二氯乙烷中。然后在室溫下加入17]iil (0.22mmo1， 0.1當(dāng)量)DMF和0.18ml (2.42mmo1， 1.1當(dāng)量)亞硫酰氯。然后 將反應(yīng)混合物加熱至70。C。 2小時(shí)后另外加入81jiil(l.lmmo1, 0.5當(dāng)量)亞 硫酰氯。再過一小時(shí)后，將該澄清溶液真空蒸發(fā)，將所得油狀物置于7.5ml 甲醇氨(methanolic ammonia) (2M)中，懸浮液攪拌1.5小時(shí)。然后將混合 物過濾，產(chǎn)物干燥后得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)鐠m/z (M+H)+: 340.0實(shí)施例13:3-4-(4-氯-苯基K惡唑-2-基-苯曱酸a)間苯二酸單-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基酯16在25ml圓形燒瓶中，將2.0g(ll.lmmol)間苯二酸單甲酯和2.6g (11.1mmol)2-溴-l-(4-氯-苯基)-乙酮(ethanone)溶于10mlDMF中，然后加 入3.1g(22.2mmo1, 2.0當(dāng)量)K;jC03。于室溫將該懸浮液攪拌2小時(shí)后，真 空除去溶劑并將殘佘物溶于CH2Cl2中。用NaHC03(5。/。)水溶液洗滌有機(jī) 相，相分離。將有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn) 一步純化即用于下一步驟。質(zhì)i普m/z (M+H+NH3)+: 198.0
b) 3-[4-(4-氯-苯基)-P惡唑-2-基-苯曱酸曱酯
在25ml燒瓶中，將1.71g (4.9mmol)間苯二酸單-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代 -乙基]酯溶于10ml乙酸中。向該溶液中加入2.96g(49.3mmo1， 10當(dāng)量)尿 素并將混合物加熱至140°C。在該溫度下6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至 室溫并傾入水中。通過加入飽和Na2CO;j溶液，小心地將pH調(diào)至8，然 后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并有機(jī)相，干燥(Na2S04)并濃縮。經(jīng)色 譜法純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯19:l至13:7)后，得到標(biāo)題化合物與相應(yīng) 的咪唑衍生物(0.11g， 7%)。質(zhì)譜m/z (M+H)+: 314.2; 316.0
c) 3-[4-(4-氯-苯基K惡唑-2-基]-苯甲酸
在25ml燒瓶中，將O.llg (0.36mmo1) 3-[4-(4-氯-苯基)？惡唑-2-基-苯甲 酸甲酯溶于5ml 二嚅烷中。然后加入0.72ml氫氧化鋰水溶液(1M， 0.72mmo1，2.0當(dāng)量)并將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)?，F(xiàn)在滴加鹽酸(4M) 使溶液pH調(diào)至2。將所得沉淀過濾并用水洗滌，干燥后得到標(biāo)題化合物， 為白色固體。質(zhì)鐠m/z(M+H)+: 300.1; 302.2
根據(jù)實(shí)施例13中所描述的方法，使用適宜的2-溴-乙酮，制備以下化合物 實(shí)施例14:
3-[4-(4-曱氧基-苯基K惡唑-2-基]-苯甲酸使用2-溴-l-(4-甲氧基-苯基)-乙酮 得到該化合物，為白色固體。質(zhì)i普m/z (M+H)+: 296.2實(shí)施例15:
3-[4-(4-溴-苯基K惡唑-2-基]-苯曱酸使用2-溴-1-(4-溴-苯基)_乙酮得到該化 合物，為白色固體。質(zhì)鐠m/z (M+H)+: 343.9， 345.9
實(shí)施例16:
3-[4-(4-氟-苯基)？惡唑-2-基-苯甲酸使用2-溴-l-(4-氟-苯基)-乙酮得到該化 合物，為白色固體。質(zhì)譜m/z (M+H)+: 284.0
實(shí)施例17:
3-(5-對甲苯基-異嚅唑-3-基)-苯甲酸
a) 3-(羥亞氨基-甲基)-苯甲酸甲酯
在100ml圓形燒瓶中，將2.31g(14.1mmol)3-甲?；?苯甲酸曱酯溶于 25ml水和45ml甲醇中并冷卻至0。C 。到達(dá)該溫度后，加入980mg (14.1mmo1) 鹽酸羥胺并將混合物在溫?zé)嶂潦覝叵聰嚢鑜小時(shí)。然后將混合物傾入水中 并用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用鹽水和Na2S04干燥并濃縮。得到標(biāo)題 化合物，為白色固體，其不經(jīng)純化即用于下一步驟。質(zhì)鐠m/z (M+H)+: 179.9
b) 3-[氯-(羥亞氨基)-曱基-笨甲酸甲酯
在50ml圓形燒瓶中，將2.45g (13.7mmo1) 3-(羥亞氨基-甲基)-苯曱酸 甲酯溶于13mlDMF中。然后分小份逐份加入1.82g(13.7mmol)N-氯代琥 珀酰亞胺以使反應(yīng)溫度保持在40。C以下。加入完成后，將黃色混合物在室 溫下攪拌2小時(shí)。然后將混合物傾入水中并用乙醚萃取兩次。合并有機(jī)層， 干燥(Na2S04)并減壓濃縮以除去殘留的痕量DMF。得到標(biāo)題化合物，為微 黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。質(zhì)譜m/z (M+H)+: 214.0; 216.0
c) 3-(5-對曱苯基-異嚅唑-3-基)-苯甲酸曱酯
在25ml圓形燒瓶中，于0。C將1.9g (8.9mmo1) 3-[氯-(羥亞#^)-曱基-苯甲酸甲酯和1.03g (8.9mmol) 1-乙炔基-4-甲基-苯溶于12ml CHC13中。向 該溶液中依次加入36pl(0.4mmo1, 0.05當(dāng)量)吡咬和1.24ml (8.9mmo1)三乙胺，混合物在溫?zé)嶂潦覝叵聰嚢?小時(shí)。然后將混合物傾入水中，用 CH2Cl2萃取兩次，用鹽水和Na2S04干燥有機(jī)層，然后濃縮。經(jīng)色鐠法純 化(250gSiO2;梯度洗脫，洗脫劑己烷/乙酸乙酯95:5 ■> 9:1)得到標(biāo)題化 合物，為白色固體。質(zhì)i普m/z (M+H)+: 294.2 d) 3-(5-對曱苯基-異嗜、唑-3-基)-苯甲酸
在25ml圓形燒瓶中，將330mg (1.13mmo1) 3-[5-對曱苯基-異1J惡唑-3-基j-苯曱酸甲酯溶于 10ml 二P惡烷中，隨后加入1.69ml氫氧化鋰水溶液(1M，
1.69mmo1，1.5當(dāng)量)并將所得溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。然后，真空除去 二嚅烷，加入10ml水，用鹽酸(lM)將pH調(diào)至2。濾出沉淀并干燥，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)鐠m/z (M-H)+: 278.2
根據(jù)實(shí)施例17中所描述的方法，制備以下化合物 實(shí)施例18:
3-l5-(6-氯-吡啶-3-基)-異P惡唑-3-基-苯甲酸使用2-氯-5-乙炔基-吡啶得到 該化合物，為白色固體。質(zhì)諳m/z (M+H)+: 412.0
實(shí)施例19:
3-{5-[6-(異丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基卜異嚅唑-3-基}-苯甲酸在壓力試 管中，將200mg (0.64mmo1) 3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-異 惡唑-3-基-苯曱酸、 97mg (0.96mmo1， 1.5當(dāng)量)三乙胺和166mg (1.9mmo1， 3.0當(dāng)量)異丁基-甲基 -胺溶于3ml THF中。將反應(yīng)混合物加熱至120。C， 6小時(shí)后加熱至150°C。 60小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，除去溶劑。加入10ml水后，將pH調(diào) 至2，濾出沉淀。然后將該固體溶于10ml甲醇和5ml二氯乙烷中，加入10ml 己烷使之產(chǎn)生沉淀并過濾。在15ml二氯曱烷和lml甲醇中重結(jié)晶，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)語m/z (M+H)+: 352.2
根據(jù)實(shí)施例19中所描述的方法，制備以下化合物
19實(shí)施例20:
3-(5-{6-[(2-異丙氧基-乙基)-甲基-氨基-吡啶-3-基}-異喝唑-3-基)-苯曱酸使用(2-異丙氧基-乙基)-甲基-胺得到該化合物，為白色固體。質(zhì)譜m/z (M+H)+: 382.2
實(shí)施例21:
3_[3_(4-氯-苯基)-異嚅唑-5-基-苯甲酸
a) 3-[3-(4-氯-苯基)異P惡唑-5-基]-苯曱酸乙酯
在10ml圓形燒瓶中，將500mg(2.9mmol)3-乙炔基-苯甲酸乙酯和652mg (3.5mmo1， 1.2當(dāng)量)4-氯-N-羥基-苯曱亞胺酰氯(benzenecarboximidoyl chloride)溶于4ml CHC13中。于0。C和氮?dú)鈿夥障拢蛟撊芤褐屑尤雔lmg (0.14mmo1， 0.05當(dāng)量)他咬和2卯mg (2.9mmol)三乙胺。將該橙色溶液在溫?zé)嶂潦覝叵聰嚢?0小時(shí)。過濾懸浮液，將溶液真空濃縮。經(jīng)色谞法純化(100gSiO2;洗脫劑己烷/乙酸乙酯9:1)得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)謙m/z (M+H)+: 328.2; 330.2
b) 3-[3-(4-氯-苯基)-異喝唑-5-基卜苯曱酸
在25ml圓形燒并瓦中，將250mg (0.76mmo1) 3-[3-(4-氯-苯基)-異嚅唑-5-基-苯甲酸乙酯溶于5ml 二哺烷中。加入1M氫氧化鋰水溶液(0.99ml，0.99mmo1， 1.3當(dāng)量)后，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后真空除去二嚅烷，加入5ml水，加入lM鹽酸將pH調(diào)至2。濾出沉淀，用水洗滌并干燥。得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)譜m/z(M-Hy: 298.1; 300.1
根據(jù)實(shí)施例21中所描述的方法，制備以下化合物實(shí)施例22:
3-{3_[4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-異哺唑-5-基}-苯曱酸使用4-(2-甲氧基-乙氧基)-N-羥基-苯甲亞胺酰氯得到該化合物，為白色固伴。質(zhì)語m/z(M+H)+: 340.1實(shí)施例23:
3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-異嚅唑-5-基}-苯曱酸2-氧代-丙酯在25ml圓形燒瓶中，將150mg (0.44mmo1) 3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基I-異嚅唑-5-基}-苯甲 酸溶解。 然后加入122mg (0.88mmo1， 4當(dāng)量)K2C03和49mg (0.53mmo1， 1.2當(dāng)量)l-氯-丙-2-酮，并在氮?dú)庀聦腋∫杭訜嶂?5。C。48小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)色譜法純化(10gSiO2;洗脫劑己烷/乙酸乙酯l:0至4:6)得到標(biāo)題化合物，為白色固體。質(zhì)譜m/z(M+H)+: 396.0
根據(jù)實(shí)施例23中所描述的方法，制備以下化合物實(shí)施例24:
3-(3-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-異哺唑-5-基卜苯甲酸3，3-二甲基-2-氧代-丁酯使用l-溴-3,3-二甲基-丁-2-酮得到該化合物，為白色固體。質(zhì)譜m/z (M+H)+: 438.0
2權(quán)利要求
1.式I化合物及其鹽其中，R1為羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、芐氧基或C2-C7烷酰基，R2為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、CF3、鹵素、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基C1-4烷氧基或N-C1-4烷氧基C1-4烷基-N-C1-4烷基氨基、N-C1-4烷基-哌嗪基、嗎啉基或吡咯烷基-C1-4烷氧基，其中R2中的C1-4烷基任選進(jìn)一步被C1-4烷基、鹵素、氰基、氨基、烷氧基或烷硫基取代，X為N或O，Y為N、O或CH，Z為N或CH，且W為N或CH，條件是(a)當(dāng)R2為CF3、X為O、Y為CH、Z為N且W為CH時(shí)，R1不是羥基或C1-4烷氧基；(b)當(dāng)R2為CF3或氯、X為N、Y為O、Z為CH且W為CH時(shí)，R1不是羥基或C1-4烷氧基；(c)當(dāng)R2為CF3、X為O、Y為N、Z為CH且W為CH時(shí)，R1不是羥基；(d)X與Y不同時(shí)為O。
2.權(quán)利要求l的式I化合物及其鹽，其中R!為羥基、Cw烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二Cw烷基氨基、芐氧基或CrC7烷酰基，R2為d-4烷基、d-4烷氧基、C,-4烷氧基Cw烷氧基、CF3、卣素、 d—4烷基氨基、二Cj，4烷基氨基、二d.4烷基氨基Cw烷氧基或N-d.4烷氧基d-4烷基-N-C^烷基氨基、N-d-4烷基-哌溱基、嗎啉基或吡咯烷基-C!-4 烷氧基，X為N或O， Y為N、 O或CH， Z為N或CH，且 W為N或CH，條件是(a)當(dāng)R2為CF3、 X為O、 Y為CH、 Z為N且W為CH時(shí)， Rj不是羥基或Cw烷氧基；(b)當(dāng)R2為CF3或氯、X為N、 Y為O、 Z為 CH且W為CH時(shí)，R,不是羥基或d—4烷氧基；(c)當(dāng)R2為CF3、 X為O、 Y為N、 Z為CH且W為CH時(shí)，R!不是羥基；(d)X與Y不同時(shí)為O。
3. 權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽，其中Rj為羥基、Cw烷氧基、氨基、CH3-CO-CH2-0-或 C(CH3)3CO-CH2-0-，R2為d—4烷氧基、d-4烷氧基CM烷氧基、CF3、鹵素、二d—4烷基 氨基、二 C"烷基氨基Cm烷氧基或N-d-4烷氧基d—4烷基-N-d—4烷基氨 基，X為N或O， Y為N、 O或CH, Z為N或CH，且 W為N或CH，條件是(a)當(dāng)R2為CF3、 X為O、 Y為CH、 Z為N且W為CH時(shí)， 1、不是羥基或Cw烷氧基；(b)當(dāng)R2為CF3或氯、X為N、 Y為O、 Z為 CH且W為CH時(shí)，R！不是羥基或Cw烷氧基；(c)當(dāng)R2為CF3、 X為O、 Y為N、 Z為CH且W為CH時(shí)，R不是羥基；(d)X與Y不同時(shí)為O。
4. 權(quán)利要求l中所定義的式I化合物或其鹽的制備方法，該方法包括 以下步驟a)為制備其中X為O、 Y為N且Z為N的式I化合物，使式II化合物OHCR.、H,其中R2和W如權(quán)利要求1中定義， 與式III化合物反應(yīng)IIhi其中如權(quán)利要求1中定義，或者 b)為制備其中X為O、Y為CH且Z為N的式I化合物，使式IV化合物IV、 W 其中Rz和W如權(quán)利要求1中定義，Hal指卣素，與式ni化合物反應(yīng)，或者c)為制備其中X為O、Y為N且W為CH的式I化合物，使式V化合物/OHN、CIVW其中R2和W如權(quán)利要求1中定義， 與式VI化合物反應(yīng)HC\其中Ri如權(quán)利要求1中定義，或者 d)為制備其中X為N、 Y為O且W為CH的式I化合物，使式VII化合 物<formula>formula see original document page 5</formula>VII其中R2和W如權(quán)利要求1中定義，與式VIII化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 5</formula>其中R,如權(quán)利要求1中定義， 并回收游離形式或鹽形式的所得化合物。
5.游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1、 2或3的化合物，用作藥物,
6，藥用組合物，該組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1、 2或3的化合物以及藥用載體或稀釋劑。
7. 組合，該組合包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要 求l、 2或3的化合物以及第二種藥物，用于同時(shí)或依次施用。
8. 游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1、 2或3的化合物作為藥物 用于治療帕金森氏病的用途。
9. 游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1、 2或3的化合物在制備用 于治療帕金森氏病的藥物中的用途。
10. 在需要該治療的個(gè)體中治療帕金森氏病的方法，該方法包括對所 述個(gè)體施用治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1、 2或3 的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作Nurr1激活劑的雜環(huán)化合物、它們的制備、用途以及含有它們的藥物組合物，其中所述化合物為式I化合物及其鹽，其中各變量如說明書中所定義。
文檔編號C07D271/06GK101665469SQ200910004889
公開日2010年3月10日 申請日期2004年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月14日
發(fā)明者B·亨格勒, B·施密特, S·欣特曼 申請人:諾瓦提斯公司