專利名稱：制備4-五氟化硫基苯甲?；业姆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式I的4-五氟硫基苯甲?；业姆椒?。式I化合物是 NHE1抑制劑，能用于例如治療心血管病癥。
背景技術(shù)：
德國申請(qǐng)10222192描述了作為NHE1抑制劑的五氟硫基苯曱?；?。 但是，其中所述的用于制備這些化合物的方法收率低、需要造成巨大技術(shù) 復(fù)雜性或不適合于大規(guī)模制備的試劑和反應(yīng)條件。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)， 一種新的高效合成法能夠避免所述缺點(diǎn)，該方法以可購買 得到的4-硝基苯基五氟化硫?yàn)樵稀?br> 因此，本發(fā)明涉及制備式I化合物和其鹽的方法
其中各含義為
Rl 是氫，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳 原子的烷氧基，NR10R11 , -Op-(CH2)n-(CF2)0-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3; R10和R11
彼此獨(dú)立地是氫，具有1、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基或者 -CH2-CF3;
m 是0， l或2; n, o， p， q， r和s
彼此獨(dú)立地是0或1; R2 是氫，-(SOjOHCH^^CF^-CF^具有l(wèi)、 2、 3、 4、 5或6個(gè)碳原子
的烷基，具有3、 4、 5、 6、 7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中l(wèi)、 2、 3 或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；
h 是O, 1或2;
z 是0或1;
k 是0， 1， 2， 3或4;
1 是0或1;
或者
R2 是-(CH2)t-苯基或者-0-苯基，
其是未取代的或者被1、 2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取 代-Ou-(CH2)v-CF3，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷氧基， 具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基和-802(:113; t 是O, 1, 2， 3或4; u 是0或1; v 是O, 1， 2或3;
或者
R2是-(CH上-雜芳基
其是未取代的或者被1、 2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取 代-Oy-(CH2)v-CFv具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的垸氧基和 具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基，-S02CH3; w 是O, 1， 2， 3或4;x 是0或1;
y 是0， 1, 2或3;
R3和R4，
彼此獨(dú)立地是氫或F; 如圖l所描繪的，該方法包括
a) 將式II的4-硝基苯基五氟化硫衍生物還原為式III的胺，
b) 用卣化劑在氨基的鄰位卣化式III化合物，得到式IV化合物，
c) 利用適宜的親核試劑或有機(jī)元素化合物(organoelement compound)、例 如烷基硼化合物用取代基R2置換式IV化合物中的卣素取代基，如果合適， 利用催化作用，
d) 用卣素取代基置換式V化合物中的氨基官能團(tuán)，
e) 用腈官能團(tuán)置換式VI化合物中的鹵素取代基，
f) 將式VII化合物中的腈官能團(tuán)水解為羧酸，
g) 將式VIII的羧酸轉(zhuǎn)化為式I的?；遥?其中在式II、 III、 IV、 V、 VI、 VII和VIII化合物中， Rl至R4如式I中所定義，且 X和Y彼此獨(dú)立地是F、 CI、 Br或I。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是氫，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11, -0-CH2-CF3或 者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和Rll彼此獨(dú)立地是氫，具有1、 2、 3或4 個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3，并且其中m是O, l或2， r是0或l，特 別優(yōu)選其中Rl是氫或曱基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的 式I化合物，其中R2是氫，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基或者 畫SOh-(CH2)k-CF3(其中h是0， 1或2, k是0或l)，苯基或者-O-苯基，它 們是未取代的或者如所述的那樣被取代，特別優(yōu)選其中R2是氫或甲基的 化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R3和R4是氫。 制備式I化合物的工藝開始于步驟a(流程圖1)，通過原則上可用于將
7芳族硝基化合物還原為芳族胺的已知方法將式II化合物轉(zhuǎn)化為式III化合
物。 這類方法例如在 R.C. Larock， Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999， 821-828和其中所引用的參考文獻(xiàn) 中有描述。
隨后(步驟b)，將式III化合物溶于有機(jī)溶劑A并與卣化劑例如溴化劑 反應(yīng)。在這種情況下反應(yīng)溫度一般為-30。C至+150。C，優(yōu)選0。C至40。C。 反應(yīng)時(shí)間一般為10min至20h，這取決于混合物的組成和所選擇的溫度范 圍。所得反應(yīng)混合物可以如下進(jìn)行后處理隨后通過一層硅膠過濾，用有 機(jī)溶劑A洗滌，在真空中除去溶劑后用常規(guī)純化方法如重結(jié)晶、蒸餾或色 譜法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化。
例如，將0.1至lOmol式II化合物溶于1000ml有機(jī)溶劑A。例如， 對(duì)于lmol待卣化的式II化合物而言，使用0.8至1.2當(dāng)量卣化劑。
術(shù)語"卣化劑"例如意指囟族元素、卣素-胺復(fù)合物、環(huán)狀和非環(huán)狀的 N-卣化酰胺與酰亞胺和脲，例如R.C. Larock， Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999， 619-628和其中所引用的參考文獻(xiàn) 或者M(jìn).B. Smith和J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001， 704-707和 其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的那些，如例如N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀 酰亞胺、HBr的H2S04溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，后者 能夠每分子轉(zhuǎn)移2個(gè)溴原子。術(shù)語"溴化劑"例如意指溴元素、溴-胺復(fù)合 物、環(huán)狀和非環(huán)狀的N-溴化酰胺與酰亞胺和脲，例如R.C. Larock， Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999， 622-624和其 中所引用的參考文獻(xiàn)或者M(jìn).B. Smith和J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707和其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的那些，例如N-溴琥銷酰亞胺、HBr的H2S04溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，后 者能夠每分子轉(zhuǎn)移2個(gè)溴原子。
術(shù)語"有機(jī)溶劑A"優(yōu)選意指非質(zhì)子性溶劑，如例如二氯甲烷、氯仿、 四氯曱烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二曱苯、氯苯、1，2-二氯 乙烷、三氯乙烯或乙腈。
反應(yīng)中生成的任何HX可以被有機(jī)或無機(jī)堿捕捉。
在步驟c中，隨后將式IV化合物溶于有機(jī)溶劑B并與親核試劑R2-或包含取代基R2的元素化合物反應(yīng)，得到式V化合物。在這種情況下有 可能加入堿A和加入催化性金屬鹽A。
在這種情況下反應(yīng)溫度一般為-20。C至+150。C，優(yōu)選30°C至100。C。 反應(yīng)時(shí)間一般為0.5h至20h,這取決于混合物的組成和所選擇的溫度范圍。 所得反應(yīng)混合物可以如下進(jìn)行后處理隨后通過一層硅膠過濾，用有機(jī)溶 劑B洗滌，在真空中除去溶劑后用常規(guī)純化方法如重結(jié)晶、色讒法(例如硅 膠色譜法)、蒸餾或水蒸汽蒸餾對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化。
例如，將0.1至lOmol式IV化合物溶于1000ml有機(jī)溶劑B。例如， 對(duì)于lmol起始的式IV化合物而言，使用0.8至3當(dāng)量親核試劑R2-或包 含取代基R2的元素化合物。
術(shù)語"親核試劑RT"意指用強(qiáng)堿導(dǎo)致化合物R2-H去質(zhì)子化所產(chǎn)生的 化合物，所述強(qiáng)堿例如烷基-或芳基-鋰化合物、有機(jī)鎂化合物、醇化物或 二異丙基氨基鋰。
"包含取代基R2的有機(jī)元素化合物"例如意指有機(jī)鋰化合物R2-Li、 有機(jī)鎂化合物R2-Mg-Hal (Hal = Cl， Br， 1)、有機(jī)硼化合物如R2-B(OH)2、 R2-硼酸酯例如
R2-硼酸酐例如<formula>formula see original document page 10</formula>或有機(jī)鋅化合物R2-Zn-Z，其中Z-C1、 Br、 I。
術(shù)語"堿A"意指在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中用作輔助性堿的那些堿和例如A， Suzuki等，Chem. Rev. 1995， 95, 2457-2483或M. Lamaire等，Chem. Rev. 2002， 102， 1359-1469或S.P. Stanforth， Tetrahedron 1998， 54， 263-303和其 中各自引用的參考文獻(xiàn)中所提及的那些堿，例如Na2C03、 Cs2C03、 KOH、 NaOH、 K3P04、 N(乙基)3。
術(shù)語"有機(jī)溶劑B"意指質(zhì)子或非質(zhì)子性溶劑，例如乙醚、二甲氧基 乙烷、THF、醇、水或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，與水的混合物是優(yōu) 選的。
術(shù)語"催化性金屬鹽A"尤其意指Pd和Ni催化劑，如Suzuki和Negishi 反應(yīng)中所用的那些和例如A. Suzuki等，Chem. Rev. 1995， 95， 2457-2483或 M. Lamaire等，Chem. Rev. 2002， 102, 1359-1469或S.P. Stanforth， Tetrahedron 1998, 54， 263或G.C. Fu等，J. Am. Chem. Soc. 2001， 123， 10099或G.C. Fu等，J. Am. Chem. Soc. 2002， 124， 13662和其中各自引用的 參考文獻(xiàn)中所述的那些，包括所加入的配體，如Pd(OAc)2、 PdCl2(dppf) 或Pd2(dba)3。
在步驟d中，隨后通過重氮化-卣化方法將式V化合物轉(zhuǎn)化為式VI化 合物，使用重氮化-卣化劑，例如使用重氮化-溴化劑，如關(guān)于其它芳族胺 所述的用鹵素官能團(tuán)置換胺官能團(tuán)的那些，例如參見M.B. Smith和 J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001， 935-936或R.C. Larock，
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim， 1999， 678-679和其 中所引用的參考文獻(xiàn)，例如通過Sandmeyer或Gattermann反應(yīng)來進(jìn)行該 轉(zhuǎn)化。M. Doyle等，J. Org. Chem. 1977， 42， 2426或S. Oae等，Bull. Chem.Soc. Jpn. 1980， 53， 1065的方法是優(yōu)選的。
在步驟e中，使式VI化合物在溶劑C中與氰化劑反應(yīng)，例如加入催 化性金屬鹽B來進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度一般為20。C至200°C，優(yōu)選80°C至 150。C。反應(yīng)時(shí)間一般為lh至20h，這取決于混合物的組成和所選擇的溫 度范圍。所得反應(yīng)混合物可以通過一層硅膠或硅藻土抽濾，濾液可以用水 萃取進(jìn)行處理。在真空中蒸發(fā)溶劑后，用常規(guī)純化方法如重結(jié)晶、硅膠色 謙法、蒸餾或水蒸汽蒸餾對(duì)式VII化合物進(jìn)行純化。
例如，將0.1至lOmol式VI化合物溶于1000ml有才幾溶劑C。例如， 對(duì)于lmol待反應(yīng)的式VI化合物而言，使用1至10當(dāng)量氰化劑。
術(shù)語"氰化劑"例如意指堿金屬氰化物或Zii(CN)2，單獨(dú)使用或與金 屬鋅、優(yōu)選鋅粉形式的金屬鋅混合使用。
術(shù)語"有機(jī)溶劑C"優(yōu)選意指非質(zhì)子極性溶劑，如例如DMF、 二甲基 乙酰胺、醒P、 DMSO。
術(shù)語"催化性金屬鹽B"尤其意指Pd和Ni催化劑，如Suzuki反應(yīng)中 所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem. Rev. 1995， 95， 2457-2483或M. Lamaire等，Chem. Rev. 2002， 102， 1359-1469或S.P. Stanforth， Tetrahedron 1998， 54， 263和其中所引用的文獻(xiàn)中所述的那些，例如 PdCl2(dppf)、 Pd(OAc)2、 Pd2(dba)3。
所得的式VII化合物隨后在步驟f中被水解為式VIII的羧酸，例如在 堿存在下水解。這可通過技術(shù)人員已知的用于水解芳族腈的方法來進(jìn)行， 例如R.C. Larock， Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim， 1999， 1986-1987或M.B. Smith和J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 1179-1180和其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的那些。
然后，在步驟g中，將式VIII的羧酸隨后轉(zhuǎn)化為式IX的?；?。為 此，將羧酸轉(zhuǎn)化為活化的酸衍生物，如碳酰卣，優(yōu)選碳酰氯；酯，優(yōu)選甲 基酯、苯基酯、苯硫基酯、甲硫基酯、2-吡咬硫基酯；或者氮雜環(huán)，優(yōu)選l-咪唑基。酯和氮雜環(huán)有利地是以技術(shù)人員已知的方式從基礎(chǔ)碳酰氯得到 的，而所述的基礎(chǔ)碳酰氯本身可以以已知方式從基礎(chǔ)羧酸來制備，例如使 用亞石克酰氯制備。
除了碳酰氯以外，也有可能以已知方式直接從基礎(chǔ)苯甲酸類化合物來
制備其它活化的酸衍生物，如通過在曱醇中用氣態(tài)HC1處理來制備甲基酯， 通過用羰基二咪哇處理來制備N-?；溥?imidazolides)，通過于三乙胺存 在下在惰性溶劑中用Cl-COOC2Hs或甲苯磺酰氯處理來制備混合酸酐，以 及用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧基羰基)亞曱基)氨 基-l，l，3，3-四曱基脲錄四氟硼酸鹽("TOTU")活化苯曱酸類化合物。許多用 于制備活化的羧酸衍生物的適宜方法請(qǐng)參見源文獻(xiàn)M.B. Smith和J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001， 506-516或R.C. Larock， Comprehensive Organic Transformations: a Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinhdm， 1999， 1941-1949。
活化的羧酸衍生物與胍的反應(yīng)優(yōu)選以本身已知的方式、在質(zhì)子或非質(zhì) 子惰性極性有機(jī)溶劑中、使用游離胍堿或氯化胍、在堿存在下進(jìn)行。在這 一方面，已證實(shí)適合用于苯甲酸甲酯類化合物與胍的反應(yīng)的條件有甲醇、 異丙醇或THF，反應(yīng)溫度為20。C至這些溶劑的沸點(diǎn)?；罨聂人嵫苌?與無鹽胍的大多數(shù)反應(yīng)有利地在非質(zhì)子惰性溶劑如THF、 二甲氧基乙烷、 二噁烷中進(jìn)行。但是，在使用堿如NaOH時(shí)在與胍的反應(yīng)中也可用水作為 溶劑。
如果采用碳酰氯作為羧酸衍生物，則加入酸清除劑、例如過量胍形式 的酸清除劑是有利的，以便結(jié)合氫鹵酸。
就制備其中R2是氫的式I化合物而言，合成可以無需進(jìn)行步驟b和c。
為了制備其中R2 = -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)rCF3 、其中h是l或2的式I 化合物，如上所述合成其中R2是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)rCF3、其中h是0 的化合物，隨后通過已知的氧化反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為所需的式I化合物。
反應(yīng)混合物可以在各方法步驟a)、 b)、 c)、 d)、 e)、 f)和g)之后或者在兩個(gè)或兩個(gè)以上方法步驟之后進(jìn)行后處理。但是，通過本發(fā)明的方法進(jìn)行 的式I化合物的合成也可在兩個(gè)或兩個(gè)以上連續(xù)的方法步驟中進(jìn)行，而無
需分離在各方法步驟中得到的式III、 IV、 V、 VI、 VII或VIII化合物，在
這種情況下各方法步驟之后的后處理不是必要的。產(chǎn)物的后處理和(如果需
要)純化通過常規(guī)方法如萃取、pH分離、色譜法或結(jié)晶和常規(guī)的干燥來進(jìn) 行。
術(shù)人員已知的方法或者與之類似的方法來制備，例如Bowden， R，D.， Comina， P.J.， Greenhall， M.P.， Kariuki， B.M.， Loveday, A.， Philip, D. Tetrahedron 2000， 56， 5660中所述的方法。起始化合物中的官能團(tuán)也可以 以被保護(hù)的形式或以前體形式存在，然后可以將其轉(zhuǎn)化為通過本發(fā)明的方 法制備的式I化合物中的所需基團(tuán)。適宜的保護(hù)基技術(shù)是技術(shù)人員已知的。 例如，其中R1是NH2的式II化合物中的NH2基團(tuán)可以以被乙?；⑷?乙?；蛉郊谆Ｗo(hù)的形式存在，再被去保護(hù)。
本發(fā)明的另一方面涉及式V、 VI、 VII和VIII的新化合物。
<formula>formula see original document page 13</formula>
因此，本發(fā)明涉及式X的4-五氟硫基取代的化合物
其中各含義為Rl 是氫，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳 原子的烷氧基，NR10R11 ， -Op-(CH2)n-(CF2)。-CF3或者 -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3;
R10和Rll
彼此獨(dú)立地是氬，具有1、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基或 者-CH2-CF3;
m 是0， 1或2 n， o, p， q， r和s
彼此獨(dú)立地是O或1; R6 是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)廣CF3，具有1、 2、 3、 4、 5或6個(gè)碳原子的烷
基，具有3、 4、 5、 6、 7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中l(wèi)、 2、 3或4 個(gè)氫原子可以被氟原子代替；
h 是0， 1或2;
z 是0或1;
k 是0， 1, 2， 3或4;
1 是0或1;
或者
R6 是-(CH2)t-苯基或者-0-苯基，
其是未取代的或者被1、 2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取 代-Ou-(CH2)v-CF3，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷氧基， 具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基和-802 13; t 是O, 1， 2, 3或4;
u 是0或1;
v 是O, 1， 2或3;
或者
R6是-(CH丄-雜芳基
其是未取代的或者被1、 2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取 代-Ox-(CH2)-CF3，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷氧基和具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基, w 是0， 1, 2, 3或4;
SO，CH，;
x 是0或1;
y 是0， 1, 2或3;
R3和R4，
彼此獨(dú)立地是氫或F;
和其鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式X化合物，其中R1是氫，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11， -0-CH2-CF3或 者-SOm-(CH2)r-CF;j，其中R10和Rll彼此獨(dú)立地是氬，具有l(wèi)、 2、 3或4 個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3，并且其中m是O, l或2， r是0或l，特 別優(yōu)選其中Rl是氫或甲基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的 式X化合物，其中R6是氫，F(xiàn), Cl， Br， I，具有1、 2、 3或4個(gè)碳原子 的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3(其中h是O, l或2， k是0或l)，苯基或者 -O-苯基，其是未取代的或者如所述的那樣被取代，特別優(yōu)選其中R6是氫 或曱基、例如氫的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式X化合物， 其中R6是F， Cl， Br或I，特別是Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣 的式X化合物，其中R3和R4是氬。
本發(fā)明還涉及式XI的4-五氟疏基取代的化合物
Rl 是氬，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳 原子的烷氧基，NR10R11 , -Op-(CH2)n-(CF2)。-CF3或者 -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3;
其中各含義為:
R10和Rll彼此獨(dú)立地是氫，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基或 者畫CH2-CF3;
m 是0， 1或2 n, o， p， q， r和s
4皮此獨(dú)立地是0或1; R2 是氫，F(xiàn)， Cl， Br， I， -(SOh)z-(CH2)k-(CF2)rCF3或者具有1、 2、 3、
4、 5或6個(gè)碳原子的烷基； h 是O, l或2; z 是0或1; k 是0， 1， 2， 3或4; 1 是0或1;
R3和R4，
4皮此獨(dú)立地是氫或F; R7 是CN;
和其鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式XI化合物，其中R1是氫，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11， -0-CH2-CF3或 者-SOm-(CH2)r畫CF3，其中R10和Rll彼此獨(dú)立地是氫，具有1、 2、 3或4 個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3，并且其中m是0， 1或2, r是0或l，特 別優(yōu)選其中Rl是氫或曱基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的 式XI化合物，其中R2是氫，F(xiàn), Cl， Br， I,具有1、 2、 3或4個(gè)碳原子 的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3，其中h是O, l或2， k是0或l，特別優(yōu)選 其中R2是氫或甲基、例如氫的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣 的式XI化合物，其中R2是F， Cl， Br或I，特別是Br。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式XI化合物，其中R3和R4是氫。 如果取代基R1、 R2、 R3、 R4和R6含有一個(gè)或一個(gè)以上的不對(duì)稱中 心，它們可以彼此獨(dú)立地具有S或R構(gòu)型。化合物可以以旋光異構(gòu)體、非 對(duì)映體、外消旋物或其所有比例的混合物形式存在。本發(fā)明包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。
烷基可以是直鏈或支鏈的。這也適用于它們攜帶取代基或者作為其它 原子團(tuán)的取代基出現(xiàn)時(shí)，例如在氟代烷基原子團(tuán)或烷氧基原子團(tuán)中。烷基
的實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基(=1-曱基乙基)、正丁基、異丁基(=
2-甲基丙基)、仲丁基(-l-甲基丙基)、叔丁基(-l，l-二甲基乙基)、正戊基、 異戊基、叔戊基、新戊基和己基。優(yōu)選的烷基是曱基、乙基、正丙基和異 丙基。烷基中的一個(gè)或一個(gè)以上、例如l、 2、 3、 4或5個(gè)氫原子可以被氟 原子代替。這類氟代烷基的實(shí)例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。 取代的烷基可以在任意位置上被取代。
環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。 環(huán)烷基中的一個(gè)或一個(gè)以上、例如l、 2、 3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代 替。取代的環(huán)烷基可以在任意位置上被取代。
苯基可以是未取代的或者被相同或不同的原子團(tuán)取代一次或一次以 上，例如一次、兩次或三次。如果苯基是被取代的，它優(yōu)選地具有一個(gè)或 兩個(gè)相同或不同的取代基。這同樣適用于苯基烷基或苯氧基等基團(tuán)中的被 取代的苯基。單取代的苯基中的取代基可以位于2-位、3-位或4-位。二取 代的苯基可以在2,3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。 三取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。雜芳基是這樣的芳族環(huán)化合物，其中一個(gè)或一個(gè) 以上環(huán)原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1， 2或3個(gè)氮原子、1或2 個(gè)氧原子、1或2個(gè)疏原子或者不同雜原子的組合。雜芳基可以通過所有 位置連接，例如l-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。雜芳 基可以是未取代的或者被相同或不同的原子團(tuán)取代一次或一次以上，例如 一次、兩次或三次。這同樣適用于雜芳基烷基等原子團(tuán)中的雜芳基。雜芳 基的實(shí)例有吹喃基、痿汾基、p比咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑 基、嗜、唑基、異？惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡溱基、嗜啶 基、歧溱基、丐1哚基、吲唑基、奮啉基、異喹啉基、酞溱基、喹喔啉基、 會(huì)唑啉基和噌啉基。
17雜芳基特別是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、l-，2-或3-吡咯基、l-，2-，
4- 或5-咪哇基、l-， 3-， 4-或5-吡哇基、1，2，3-三唑-1-， -4-或-5-基、1，2，4-三唑 一1_， -3-或-5-基、1-或5-四哇基、2-， 4-或5- 惡峻基、3-, 4-或5-異^惡唑基、 1，2，3-嗜、二唑-4-或-5-基、1,2，4-5惡二唑-3-或-5-基、1，3，4-嗜、二唑-2-或-5-基、 2-， 4-或5-噻唑基、3-， 4-或5-異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1,2，4-噻二 唑_3-或-5-基、1，2，3-瘞二唑-4-或-5-基、2-， 3-或4-處咬基、2-， 4-， 5-或6-嘧 咬基、3-或4-喊。秦基、吡溱基、l-，2-，3-，4-,5-，6-或7-吲味基、l-， 2-， 4-或
5- 苯并卩米哇基、l-， 3-, 4畫，5-， 6-或7-叼|峻基、2-， 3陽，4-， 5-， 6畫，7畫或8誦會(huì)啉基、 l-， 3-， 4-， 5-， 6-， 7-或8畫異喹啉基、2-， 4-， 5-, 6-， 7畫或8-喹唑啉基、3畫，4-， 5-， 6畫， 7-或8-噌啉基、2-， 3-， 5-， 6-， 7-或8-奮喔啉基、l-， 4-， 5-， 6-， 7-或8-酞漆基。 還包括這些化合物的相應(yīng)N-氧化物，即，例如l-氧基-2-,3-或4-吡啶基。
特別優(yōu)選的雜芳族原子團(tuán)是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡p各基、l-， 2-， 4-或5-咪唑基、2-， 3-, 4-, 5-， 6-， 7-或8-壹啉基、l-， 3-， 4-或 5-吡唑基、2-， 3-或4-p比咬基、2-或3-p比漆基、2-, 4-， 5-或6-嘧咬基和3-或 4-峻嗪基。
式I化合物可以以鹽的形式被分離出來。利用常規(guī)方法通過與酸或堿 反應(yīng)得到鹽。在這一方面，適宜的酸加成鹽的實(shí)例有卣化物、尤其鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲 磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷 氨酸鹽、甘油磷酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、樸姆酸鹽和三氟乙 酸鹽，在制備活性成分的情況下，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。如果化合物含 有酸性基團(tuán)，它們可以與堿形成鹽，例如堿金屬鹽，優(yōu)選鈉或鉀鹽，或者 銨鹽，例如與氨或有機(jī)胺或氨基酸的鹽。它們也可以是兩性離子的形式。


圖1給出了制備式I化合物和其鹽的方法的流程圖。
18
具體實(shí)施例方式
縮寫列表
DMFN，N-二曱基甲酰胺
匪SO二甲基亞砜
dba二亞千基丙酮
OAc乙酸根
M.p.熔點(diǎn)
MTB叔丁基甲基醚
醒PN-曱基-2-吡咯烷酮
dppfl，l，-雙-(二苯膦基)-二
THF四氫呋喃
實(shí)驗(yàn)部分
實(shí)施例1:
a) 4-氨基苯基五氟化硫?qū)⒙然a(II) (1465g， 7.73mol)在濃(32y。) HC1水溶液中的溶液在攪拌 下加熱至80。C,然后在冰冷卻下，歷經(jīng)lh分8份引入4-硝基苯基五氟化 硫(584g， 2.344mol)。在此期間，將內(nèi)部溫度保持在低于100。C。隨后，將 混合物在85°C的內(nèi)部溫度下攪拌1.5h,然后歷經(jīng)另1小時(shí)冷卻至45°C。 制備冰(12kg)、 NaOH(2kg)與二氯曱烷(1.5L)的混合物，在劇烈攪拌下加入 到反應(yīng)混合物中。分離各相，將水相用二氯曱烷萃取3次，每次1L，合并 有機(jī)相，用Na2S04千燥，在真空中蒸發(fā)。得到510g (99%) 4-氨基苯基五 氟化硫，為淡黃色結(jié)晶性粉末，m.p. 63-65°C (Bowden， R.D.， Comina， P.J.， Greenhall， M.P., Kariuki, B.M.， Loveday， A.， Philip, D. Tetrahedron 2000， 56， 3399: 57-590C)。
,H畫NMR 400 MHz， CDC13: 3 = 3.99 (bs， 2H)， 6.61 (d， J=9 Hz， 2H)， 7.52 (d， J=9 Hz， 2H) ppm。b) 4-氨基-3-溴苯基五氟化硫
將4-氨基苯基五氟化硫(510g， 2.327mol)溶于二氯甲烷(7L)，將溶液冷 卻至5。C，在攪拌的同時(shí)，在水冷卻下分若干份引入l，3-二溴-5，5-二曱基咪 唑烷-2，4-二酮(326g，1.14mo1)，以便將內(nèi)部溫度保持在3-8。C(約lh)。然后， 在沒有外部冷卻的條件下將混合物進(jìn)行攪拌并升溫至室溫達(dá)lh。將混合物 通過硅膠床(體積約1L)過濾，用二氯甲烷(5.5L)洗滌，在真空中蒸發(fā)濾液。 得到約700g紅-棕色結(jié)晶性物質(zhì)，在60°C下將其溶于正庚烷(600ml)，然 后在4。C下于冰箱中結(jié)晶。抽濾，得到590g(85。/o)4-氨基-3-溴苯基五氟化 硫，為微棕色晶體，m.p. 59-59.5°C。
^-匪R 400 MHz, CDC13: 8 = 4.45 (bs, 2H), 6.72 (d， J=9 Hz， 1H)， 7.49 (dd， J產(chǎn)9 Hz， J2=2.5 Hz， 1H) 7.81 (d， J=2.5 Hz， 1H) ppm。
C6H5BrF5NS (298.07):計(jì)算值C 24.18， H 1.69， N 4.70;實(shí)測值C 24.39， H 1.45， N 4.77。
c) 4-氨基-3-曱基苯基五氟化疏
將Cs2C03 (794g， 2.7mol)、 二曱氧基乙烷(2L)、水(300ml)與三甲基硼 氧雜環(huán)己烯(boroxine) (50% THF溶液，225g， 0.9moI)的混合物加熱至 70。C,加入PdCl2 (dppf) x CH2C12 (37g， 45mmol)，歷經(jīng)2h滴加4-氨基畫3-溴苯基五氟化硫(270g， 0.9mol)在二曱氧基乙烷(400ml)中的溶液，同時(shí)將反 應(yīng)混合物加熱至回流。隨后在回流下再加熱3h，然后冷卻至室溫，用MTB 醚(500ml)稀釋，通過珪膠柱(14 x 7cm, 70-200jim)過濾，用MTB醚(2500ml) 洗滌。在真空中蒸發(fā)濾液。得到490g黑色半結(jié)晶性物質(zhì)，將其進(jìn)行水蒸汽 蒸餾。收集到總計(jì)5.5L冷凝物，從中分離出產(chǎn)物的晶體。將冷凝物用MTB 醚萃取3次，合并有機(jī)相，用Na2S04千燥，在真空中蒸發(fā)。得到4-氨基-3-甲 基苯基五氟化硫(181g，76。/。)，為無色晶體，m.p. 65-66。C。'H-NMR 400 MHz, CDC13: S = 2.18 (s， 3 H)， 3.92 (bs， 2 H)， 6.60 (d， J=8.5 Hz， 1 H), 7.40 (dd， J產(chǎn)8.5 Hz， J2=2.5 Hz， 1 H), 7,43 (d, J=2.5 Hz， 1 H)
PPm
C7H8F5NS (233.20):計(jì)算值C 36.05， H 3.46, N 6.01;實(shí)測值C 36.43 H 3.30 N 6.09。
d) 4-溴-3-曱基苯基五氟化硫
將亞硝酸叔丁酯(90%純，37ml， 280mmol)與CuBr2 (35.8g， 160mmo1) 在乙腈(260ml)中的混合物冷卻至5。C,在攪拌和用冰冷卻的同時(shí)，歷經(jīng)lh 在5-8。C下滴加4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(30.9g， 132.5mmol)在MTB醚 (140ml)中的溶液。約2min后開始有氮放出。然后在攪拌下使混合物歷經(jīng) lh升溫至室溫，加入冰(250g)、 26% NH3水溶液(50ml)與MTB醚(250ml) 的混合物，將混合物攪拌10min。分離各相，將水相用MTB醚萃取3次(每 次150ml)，合并有機(jī)相，用400ml水振搖一次。用Na;jS04干燥，蒸發(fā)有 機(jī)相，得到39g 4-溴-3-曱基苯基五氟化硫，為紅-棕色油狀物，根據(jù) ^-NMR，其被8moP/Q 4,5-二溴-3-甲基苯基五氟化疏污染，但是無需進(jìn)一 步純化即可使用。基于90%純度，收率為89%。關(guān)于燃燒分析，樣品經(jīng)過 珪膠色鐠法純化(35-70jim，庚烷)。
，H國NMR 400 MHz, CDC13: S = 2.47 (s， 3 H)， 7.43 (dd， J產(chǎn)9 Hz, J2=3 Hz， 1H)， 7.62 (m， 2H) ppm。 4，5-二溴-3-曱基苯基五氟化硫(污染物)的信號(hào): 2.56 (s， 3 H)， 7.56 (d， J=2.5 Hz， 1 H), 7.85 (d， J=2.5 Hz， 1 H)。 C7H6BrFsS (297.09):計(jì)算值C 28.30， H 2.04;實(shí)測值C 28.42， H 1.78。 e) 4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫
在攪拌和氮遮蔽下，將4-溴-3-曱基苯基五氟化疏(136.4g，純度80%, 0.367mol)、 Zn(CN)2 (72.8g, 0.62mol)與Zn粉(7.2g， O.llmol)在二甲基乙酰胺(900ml)和水(40ml)中的混合物加熱至125。C，加入PdCl2(dppf) x CH2C12 (32.7g， 40mmol)。在125。C下攪拌1小時(shí)后，再次加入PdCl2(dppf) x CH2C12 (16.3g， 20mmol)和Zn粉(3.6g, 55mmol)，繼續(xù)在125。C下攪拌2h。然后將 混合物冷卻至室溫，用正庚烷(400ml)稀釋，加入5N NH4C1水溶液(250ml) 和水(450ml),同時(shí)劇烈攪拌15min。將混合物通過硅藻土層抽濾，分離各 相，將水相用正庚烷(200ml)萃取2次。合并有機(jī)相，用水(450ml)振搖，用 MgS04干燥，在真空中蒸發(fā)。將所得黑色殘余物溶于200ml正庚烷，過濾， 再次在真空中蒸發(fā)。得到78g深棕色液體，通過硅膠柱色譜法純化(7 x 55cm, 60-200^im，正庚烷/二氯曱烷4:l至3:2)。所得第一個(gè)級(jí)分為6.5g4-溴-3-甲 基苯基五氟化硫(前體)，為微黃色液體，然后得到71.1g(80。/。)4-氰基-3-曱 基苯基五氟化硫，為淡黃色油狀物。
!H-NMR 400 MHz， CDC13: S = 2.65 (s， 3 H), 7.71 (m, 3H) ppm。 f) 2-曱基-4-五氟石克基苯曱酸
將4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫(41,2g， 169.4mmo1)、 NaOH (20.4g， 510mmol)與水(60ml)在乙二醇(160ml)中的混合物加熱至130。C,在該溫度 下攪拌4h。然后冷卻至室溫，用MTB醚(150ml)和水(250ml)稀釋，抽濾 混合物。分離濾液各相，將水相用濃HC1水溶液酸化，抽濾出所沉淀的固 體。得到".lg (93%) 2-甲基-4_五氟硫基苯甲酸，為無色晶體， m.p. 138陽139。C。
H-NMR 400MHz， DMSO-d6: S = 2.60 (s， 3 H), 7.81 (dd， J尸8.5 Hz， J2=2 Hz， 1 H)， 7.89 (d， J=2 Hz， 1 H)， 7.97 (d， J=8.5 Hz， 1 H)， 13.43 (bs， 1 H) ppm。
C8H7F502S (262.20):計(jì)算值C 36.65， H 2.69;實(shí)測值C 36.85， H 2.59。 g) 2-甲基-4-五氟硫基苯曱酰基胍<formula>formula see original document page 23</formula>
將2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸(77.5g， 295mmol)混懸在曱苯(300ml)中， 加入亞硫酰氯(36ml， 0.5mol)和5滴DMF，將混合物在回流下加熱2h，同 時(shí)攪拌。然后抽濾，在真空中蒸發(fā)濾液，將殘余物用曱苯吸收2次(每次 100ml)，每次在真空中蒸發(fā)。得到78.8g酰氯，為淡棕色液體，無需純化 即可進(jìn)一步使用。
將鹽酸胍(172g， 1.8mol)加入到NaOH (84g， 2.1mol)在水(600ml)中的溶
液中，將混合物冷卻至-3。C。然后，在攪拌和冰冷卻的同時(shí)，歷經(jīng)lh滴加 粗品酰氯在二氯曱烷中的溶液(600ml)。將混合物在室溫下再攪拌30min， 然后抽濾出所沉淀的固體，用二氯甲烷洗滌，在室溫下真空干燥。得到74.3g (87%)2-曱基-4-五氟硫基苯曱?；遥瑸槊S色晶體，m.p. 183-183.5。C。
，H國NMR 400 MHz, CD3OD: 3 = 2.51 (s， 3 H)， 4.84 (bs, 5 H), 7.62 (m， 2 H)， 7.65 (s，lH) ppm。
C9H10F5N3OS (303.26):計(jì)算值C 35.65， H 3.32， N 13.86;實(shí)測值C 35.69， H 3.18， N 14.04。
權(quán)利要求
1. 式X化合物其中各含義為R1 是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2n，o，p，q，r和s彼此獨(dú)立地是0或1；R6 是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)1-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；h 是0，1或2；z 是0或1；k 是0，1，2，3或4；1 是0或1；或者R6 是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；t 是0，1，2，3或4；u 是0或1；v 是0，1，2或3；或者R6 是-(CH2)w-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-SO2CH3；w 是0，1，2，3或4；x 是0或1；y 是0，1，2或3；R3和R4，彼此獨(dú)立地是氫或F；和其鹽。
2. 用作合成中間體的權(quán)利要求1所述的式X化合物和/或其藥學(xué)上適 宜的鹽。
3. 式XI4匕合物其中各含義為Rl 是氫，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳 原子的烷氧基，NR10R11 , -Op-(CH2)n-(CF2)。-CF3或者 -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3; R10和Rll彼此獨(dú)立地是氫，具有l(wèi)、 2、 3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3; m 是O, 1或2 n, o, p， q, r和s彼此獨(dú)立地是0或1; R2 是氫，F(xiàn)， Cl， Br, I, -(SOh)z-(CH2)k-(CF2VCF3或者具有1、 2、 3、4、 5或6個(gè)碳原子的烷基； h 是0， 1或2; z 是0或1; k 是0， 1, 2, 3或4; 1 是0或1;R3和R4，;f皮此獨(dú)立地是氫或F; R7 是CN; 和其鹽。
4.用作合成中間體的權(quán)利要求3所述的式XI化合物和/或其藥學(xué)上適 宜的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)的4-五氟化硫基苯甲酰基胍的方法，其中R1至R4具有權(quán)利要求書中所給出的含義。式(I)化合物構(gòu)成NHE1抑制劑，能用于治療心血管疾病。
文檔編號(hào)C07C381/00GK101475519SQ20091000975
公開日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月13日
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