專利名稱：：1,3-二芳基丙烷類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種1,3-二芳基丙烷類衍生物及其用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴(yán)重疾病，在中國為第一致死病因。尋找和發(fā)現(xiàn)治療與預(yù)防腫瘤的新藥是當(dāng)前面臨的重大課題。CombretastatinA-4(CA-4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產(chǎn)物，其化學(xué)名稱為(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白聚合抑制劑，呈現(xiàn)很強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽(CA-4P)已在美國進(jìn)入三期臨床研究階段。以CA-4為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有大量報道，一類研究集中于連接兩個苯環(huán)鍵橋的變化，或一個原子連接、或三原子連接，其中三原子連接可以形成芳環(huán)也可以是三原子烷基碳鏈，但所合成的CA-4類似物多數(shù)存在活性不夠高或合成比較復(fù)雜等缺點(diǎn)。相關(guān)報道參見PettitG.R.，etal.￡x;en.e"http://a，1989，45，209;HamelE，etal.C7^肌，1992，35,1058;NamN.H.CWr.Mec/.C:/zem.，2003,/0，1697;TronG.G.，etal.C72em.,2006，邦，3033。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一條簡便的路線可以高收率的的合成1,3-二芳基丙烷類衍生物，并基于CombretastatinA-4的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)并合成l，3-二芳基丙烷類衍生物，活性較好，可以用于抗腫瘤活性研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)、合成具有良好抗腫瘤活性的1,3-二芳基丙烷類衍生物，所制備的化合物在體外抗腫瘤活性測試中顯現(xiàn)良好的結(jié)果。本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物可用以下結(jié)構(gòu)式來表示(i)'，&~&各自獨(dú)立地為氫、甲氧基、羥基、氨基，或者相鄰的兩個取代基為-OCH20-從而構(gòu)成五元環(huán)，或者相鄰的兩個取代基為-CH=CH-CH=CH-從而構(gòu)成六元環(huán)，R9Ru為氫、C廣C6烷基；其前提條件是R「Ru)不同時為氫；假如RR3同為甲氧基，則R4R不同時為氫；假如R廣R3同為甲氧基，Re為羥基，則R4、R5、R7Ru不同時為氫；假如R廣R3、R6同為甲氧基，則R4、R5、R廣Rn不同時為氫；假如R廣R3、R6同為甲氧基，Rs為羥基，則R4、R廣Ru不同時為氫；假如R廣R3、R6同為甲氧基，R7為羥基，則R4、R5、R廣Rn不同時為氫；假如RrR3、Rs同為甲氧基，R6為異丙氧基，則R4、R廣Ru不同時為氫；'R廣R"R7同為甲氧基，R6為異丙氧基，則R4、R5、RsRu不同'R廣R3、Rs同為甲氧基，R5、R6為-OCH20-構(gòu)成五元環(huán)，則&、Ru不同時為氫；'R廣R3、R5、R6同為甲氧基，則R4、R7Rn不同時為氫；'R,~R3、R6、R7同為甲氧基，則R4、R5、R廣Rn不同時為氫；R^R3、Rs同為甲氧基，&為羥基，則R4、R7Ru不同時為氫；R廣R3、R7同為甲氧基，R6為羥基，則R4、Rs、RsRn不同時為R2~R4、Rs同為甲氧基，則R!、R5~R7、R9Rn不同時為氫；R廣R7同為甲氧基，則R廣R4、RfRn不同時為氫；R5R7同為甲氧基，R2為羥基，則R4、R3、R4、RrRn不同時為氫;'假如R2、R5R7同為甲氧基，則RpR3、R4、R8Rn不同時為氫;假如R2、R廣R7同為甲氧基，Ri為羥基，則Rs、R4、RsRn不同時為氫；假如R2、RsR7同為甲氧基，R3為羥基，則RpR4、RsRu不同時為氫；''假如F4、R廣R7同為甲氧基，R2為異丙氧基，貝ijR3、R4、R8Ru不同時為氫；假如R3、R廣R7同為甲氧基，R2為異丙氧基，則R，、R4、RsRu不同時為氣；假如R4、R廣R7同為甲氧基，Ri、R2為-OCH20-構(gòu)成五元環(huán)，則R3、R「Ru不同時為氫;假如RpR2、RsR7同為甲氧基，則R3、R4、R廣Ru不同時為氫；假如R2、R3、R廣R7同為甲氧基，則R!、R4、R廣Rn不同時為氫；假如Ri、R廣R7同為甲氧基，R2為羥基，則R3、R4、RrRn不同時為氬；假如R3、R5R7同為甲氧基，R2為羥基，則R,、R4、RsRu不同時為氫；假如R4、R6Rs同為甲氧基，則R廣R3、R5、R9R,]不同時為氫。本發(fā)明的化合物還包括上述結(jié)構(gòu)式所示衍生物所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽及其水合物，這些藥學(xué)上可接受的無毒鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。所述的酸可以為鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機(jī)酸或選自乙酸、杼檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸的有機(jī)酸。所述水合物的結(jié)晶水?dāng)?shù)假氫假o^假假假假假假假.為、；時氫9目為0~16中的任意實(shí)數(shù)。本發(fā)明的化合物其代表性的例子可以為如下化合物:化合物1-1化合物1-2化合物1-3化合物1-4化合物1-5化合物1-6化合物1-7化'備物2-110化合物2-2化合物2-3化合物2-4化合物2-5化合物2-6化合物3-1化備物3-2化合物3-3化合物3-4化合物3-5化合物3-6化合物4-1化合物4-2化'合物4-3本發(fā)明還提供了該類化合物的制備方法，本發(fā)明的1,3-二芳基丙烷類衍生物(1)可以按照以下反應(yīng)路線合成得到:路線A:將査爾酮原料溶解于冰乙酸中，加入0.6當(dāng)量的10%鈀碳，在20-30°C下超聲反應(yīng)2小時左右，反應(yīng)完畢后，過濾除去鈀碳，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物，收率72-94%;其中，RrRs為氨基的l，3-二芳基丙烷類衍生物可由相應(yīng)的RrRs為硝基的查爾酮制備；路線B:R3R5R3R5將查爾酮原料溶解于冰乙酸中，加入0.6當(dāng)量10%鈀碳，在20-30。C下趁聲反應(yīng)2小時左右，反應(yīng)完畢后，過濾除去鈀碳，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物，收率72-94%;其中，RrRs為氨基的l，3-二芳基丙烷類衍生物可由相應(yīng)的I^Rs為硝基的査爾酮制備；本發(fā)明所提供的1,3-二芳基丙烷類衍生物制備方法簡單可行，收率較高。本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述化合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。.，本發(fā)明合成工藝簡單，所得1,3-二芳基丙烷類衍生物收率高，且具有較好的治療腫瘤疾病的作用，在制備抗腫瘤藥物中具有較好的發(fā)展前景。具體實(shí)施例方式通過下述實(shí)例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不限于所舉實(shí)例。本發(fā)明所用試劑均為巿售，核磁共振譜由AVANCE-400、BrukerARX-300傅^葉變換核磁共振波譜儀測定，質(zhì)譜由BmkeeEsqure2000、ShimadzuGCMS-QP5050A型質(zhì)譜儀測定，熔點(diǎn)儀采用北京泰克X-4型顯微熔點(diǎn)儀，溫度未校正。實(shí)施例1:1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-1)的制備將3，-羥基-2,3，4,4，-四甲氧基查爾酮(0.66g，2mmo1)溶解于冰乙酸qOmL)中，加入原料10%的鈀碳(0.40g),在400W超聲儀中常壓氫氣氛圍下超聲反應(yīng)2小時，溫度控制在20-30°C。反應(yīng)完畢后，過濾，濾液中加13入水，以乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后，得到粗品。經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物1-1,收率為84%?；衔?-1的結(jié)構(gòu)式、熔點(diǎn)以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例2:1-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-2)&制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物1-2,收率為76%;化合物l-2的結(jié)構(gòu)式以及'H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表I中。實(shí)施例3:1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-3)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物1-3，收率為82%;化合物1-3的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例4:l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-4)除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例l相同的方法制備化合物1-4，收率為94%;化合物1-4的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例5:1-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-5)除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物1-5，收率為'78%;化合物1-5的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例6:l-(2-萘基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-5)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物1-6,收率為89%;化合物l-6的結(jié)構(gòu)式以及'H-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例7:l-(2,3-二羥基-4-曱氧基苯基)-3-(2，3,4-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物1-5)的制備''除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例l相同的方法制備化合物1-7,收率為72%;化合物l-7的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例8:1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(2，3,4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙垸(化合物2-1)的制備口除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物2-1,收率為75%;化合物2-l的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)'施例9:l-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-3-(2，3,4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷(化合物2-2)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物2-2,收率為76%;化合物2-2的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例10:1-(4-甲氧基苯基)-3-(2,3，4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷(化合物2-3)的制備''除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物2-3，收率為87%;化合物2-3的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例ll:l-(3,4，5-三甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷(化合物2-4)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物2-4，收率為78%;化合物2-4的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例12:l-(2-萘基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷(化合物2-5)的制.脊除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物2-5，收率為80%;化合物2-5的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例13:1-苯基-3-(2,3，4-三甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷(化合物2-6)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物2-6，收率為81%;化合物2-6的結(jié)構(gòu)式以及力-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例14:1-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-3-(3，4,5-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物3-1)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物3-1，收率為74%;化合物3-1的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例15:1畫(2-萘基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物3-2)的制備,除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物3-2，收率為'83%;化合物3-2的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表l中。實(shí)施例16:l-(2-羥基-3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物3-3)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物3-3,收率為79%;化合物3-3的結(jié)構(gòu)式以及iH-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例17:1-(2,3-二羥基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烷(化合物'3-4)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物3-4,收率為74%;化合物3-4的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例18:l-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙垸(化合物3-5)的制備.除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物3-5,收率為'87%;化合物3-5的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例19:l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-l-甲基-丙烷(化合物3-6)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物3-6，收率為92%;化合物3-6的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例20:l-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基-3,4亞甲二氧基苯基)-丙烷(化合斗勿4-l)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物4-1，收率為83%;化合物4-l的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例21:l-(3-胺基-4-曱氧基苯基)-3-(2-羥基-3，4亞甲二氧基苯基)-丙烷(化合物4-2)的制備15除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物4-2,收率為72%;化合物4-2的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。實(shí)施例22:1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基-3，4二甲氧基苯基)-丙烷(化合物4-3)的制備除了使用相應(yīng)的原料外，以實(shí)施例1相同的方法制備化合物4-3,收率為77%;化合物4-3的結(jié)構(gòu)式以及^-NMR和MS數(shù)據(jù)列于下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>2-1I/O1OH10.78(3H,d,J=6.6)，1.95(IH，m),2.34(2H,m),2.61(2H,m),3.84(3H,s)，3.85(3H，s)，3.86(3H,s),3.87(3H，s),5.32(1H，brs),6.58(1H,d,J=8.5),6.68(IH,dd，J=8.4,1.8),6.74(IH,d,J=8.4)，6.78(IH,brs),6.81(IH,d,J=8.5)3462-211NH210.77(3H,d,J=6.6)，1.92(IH,m),2.33(2H,m),2.60(2H，m),3.82(3H,s),3.85(3H,s),3.86(3H，s),3.87(3H,s)，6.60(2H，m),6.72(2H，d,j=8.4),7.45(IH,d,J=8.5)3452-3'J1'0.80(3H,d,J=6.6)，1.96(IH,m),2.34(2H，m),2.61(2H，m),3.79(3H,s)，3.82(3H,s),3.84(3H,s),3.86(3H,s)，6.58(IH，d,J=8.5),6.78(IH,d，J=8.5),6.82(2H，d,J=8.6),7.08(2H,d，J=8.6)3302-4o^Y^V。z0.79(3H,d,J=6.6),1.97(1H,m),2.36(2H,m)，2.62(2H,m),3.80(3H,s)'3.82(6H,s),3.84(3H,s),3.85(3H,s),3.86(3H,s)，6.42(2H,s),6.58(IH，d，J=8.5),6.82(IH,d，J=8.5)，3462-50.81諷d,J=7,5)，1.99(IH,ra),2.51(4H,brm),3.82(3H,s),3.85(3H，s),3.86(3H，s)，6.60(1H，d，J-8.5),6.79(IH,d'J=8.5)，7.30-7.78(7H,m)3502-60.83(3H,d,J=7.5),2.05(IH,ra),2.54(4H，m)，3.82(3H,s),3.85(3H,s),3.86(3H，s)，5.48(1H，brs)，6.58(IH,d,J=8.5),6.81(IH,d,J=8.5),7.20(5H,brm),3003-11NH211.95(2H,m),2.64(4H，m)，3.82(3H,s),3.84(3H，s),3.85(6H，s),6.42(2H,s),6.79(IH，m)，7.28(2H,m)3313-21.95(2H,m),2.64(4H，m)，3.82(3H,s),3.85(6H，s),6.41(2H,s),7.30-7.81(m,7H).3363-3cr^S^Ho^f^o1JI11.93(2H，m),2.63(4H，m),3.82(3H,s),3.85(9H,s),3.90(3H,s),5.86(IH,brs),6.41(IH，d,J=8.5),6.42(2H,s),6,79(IH，d,J=8.5)36217<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例22:本發(fā)明的化合物的藥理活性測試1.體外活性測試方法和結(jié)果如下其中，臨床常用的抗腫瘤藥物順鉑為陽性對照實(shí)驗(yàn)組?？鼓[瘤活性體外篩選試驗(yàn)l篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium，MTT)還原法細(xì)胞才朱人白血病細(xì)胞株K562cellline作用時間72h各化合物對腫瘤生長的半數(shù)抑制濃度(IC5Q，pM)見表2?？鼓[瘤活性體外篩選試驗(yàn)2篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium,MTT)還原法細(xì)胞株人肺腺癌細(xì)胞株Anip973cellline作用時間72h各化合物對腫瘤生長的半數(shù)抑制濃度(IC5。，^M)見表2?？鼓[瘤活性體外篩選試驗(yàn)3篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium,MTT)還原法細(xì)胞株人肝癌細(xì)胞株Be17402cellline作用時間72h各化合物對腫瘤細(xì)胞增殖的半數(shù)抑制濃度(IC5。,^iM)見表2。表2什A物IC50(jiM)H1jO切K562Anip973Bel74021-12.571.340.621-20屈0.180.74l國33.68>304.381-412.446.52>301-517.卯>307.611-61.27>304.721-70.678.741.122-〗1.430.861.032陽23.263.678.712-30.982.365.732-4〉304.779.362-59.33>3021.272-67.87>304.533-10.0720.1370.4613-23.536.534.363-30.540.0271,583-43.291.331.753-512.17>306.443-67.2813.4510.394-12,371.932.854-20.880.781.094-32.%6.436.38Cisplatin12.673.288.742.體內(nèi)活性測試方法和結(jié)果如下選擇體外活性較好的化合物l-2和3-l進(jìn)行了動物體內(nèi)抗腫瘤活性測試，所用模型為小鼠S-180肉瘤模型，陽性對照藥物為臨床常用的抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶。實(shí)驗(yàn)方法選用18-22克雌性昆明小鼠及生長良好的7-11天的S-180瘤種，將瘤組織制成細(xì)胞懸液，接種至小鼠右側(cè)腋部皮下，約1.0-2.0x106細(xì)胞/只'，接種24小時后隨機(jī)分籠，腹腔注射給藥連續(xù)7天。停藥后24小時處死動物，稱體重、瘤重，計(jì)算各組平均瘤重，按如下公式求出腫瘤抑制率并進(jìn)行t檢驗(yàn)。腫瘤抑制率=[(空白對照組平均瘤重-治療組平均瘤重)/(空白對照組平均瘤重)]><100%實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。19表3化合劑量給藥動物數(shù)體重瘤重抑制率物mg/Kg途徑開始最后開始最后x士SD%NS10]018.925.61.59±0.331-220i.p101018.720.30.72±0.3554.71-210i.p101019.323.11.23±0.3922.63-120i.p101018.619.70.67±0.4257.93-110i.p10918.423.51.18±0.4425.85-Fu50i.v101018.722.30.47±0.1870.43急性毒性觀!j試按2、00亳克/每公)t劑量小白鼠未見死亡。權(quán)利要求1、1，3-二芳基丙烷類衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下R1～R8各自獨(dú)立地為氫、甲氧基、羥基、氨基，或者相鄰的兩個取代基為-OCH2O-從而構(gòu)成五元環(huán)，或者相鄰的兩個取代基為-CH＝CH-CH＝CH-從而構(gòu)成六元環(huán)，R9～R11為氫、C1～C6烷基；其前提條件是R1～R10不同時為氫；假如R1～R3同為甲氧基，則R4～R11不同時為氫；假如R1～R3同為甲氧基，R6為羥基，則R4、R5、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R6同為甲氧基，則R4、R5、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R6同為甲氧基，R5為羥基，則R4、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R6同為甲氧基，R7為羥基，則R4、R5、R8～R11不同時為氫；假如R1～R3、R5同為甲氧基，R6為異丙氧基，則R4、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R7同為甲氧基，R6為異丙氧基，則R4、R5、R8～R11不同時為氫；假如R1～R3、R8同為甲氧基，R5、R6為-OCH2O-構(gòu)成五元環(huán)，則R4、R7、R9～R11不同時為氫；假如R1～R3、R5、R6同為甲氧基，則R4、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R6、R7同為甲氧基，則R4、R5、R8～R11不同時為氫；假如R1～R3、R5同為甲氧基，R6為羥基，則R4、R7～R11不同時為氫；假如R1～R3、R7同為甲氧基，R6為羥基，則R4、R5、R8～R11不同時為氫；假如R2～R4、R8同為甲氧基，則R1、R5～R7、R9～R11不同時為氫；假如R5～R7同為甲氧基，則R1～R4、R8～R11不同時為氫；假如R5～R7同為甲氧基，R2為羥基，則R1、R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R2、R5～R7同為甲氧基，則R1、R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R2、R5～R7同為甲氧基，R1為羥基，則R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R2、R5～R7同為甲氧基，R3為羥基，則R1、R4、R8～R11不同時為氫；假如R1、R5～R7同為甲氧基，R2為異丙氧基，則R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R3、R5～R7同為甲氧基，R2為異丙氧基，則R1、R4、R8～R11不同時為氫；假如R4、R5～R7同為甲氧基，R1、R2為-OCH2O-構(gòu)成五元環(huán)，則R3、R8～R11不同時為氫；假如R1、R2、R5～R7同為甲氧基，則R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R2、R3、R5～R7同為甲氧基，則R1、R4、R8～R11不同時為氫；假如R1、R5～R7同為甲氧基，R2為羥基，則R3、R4、R8～R11不同時為氫；假如R3、R5～R7同為甲氧基，R2為羥基，則R1、R4、R8～R11不同時為氫；假如R4、R6～R8同為甲氧基，則R1～R3、R5、R9～R11不同時為氫。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的l,3-二芳基丙烷類衍生物，其特征在于該化合物還包括1，3-二芳基丙烷類衍生物所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽及其水合物。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的1，3-二芳基丙烷類衍生物，其特征在于所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽為該衍生物與酸所形成的鹽；所述水合物的結(jié)晶水?dāng)?shù)目為016中的任意實(shí)數(shù)。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的1，3-二芳基丙烷類衍生物，其特征在于其中所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機(jī)酸或選自乙酸、杼檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸的有機(jī)酸。5、根據(jù)權(quán)利要求l所述的1,3-二芳基丙烷類衍生物，其特征在于其中該化合物為以下化合物化合物1-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物1-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物1-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物1-4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物1-5化合物1-6化合物1-7化合物2-1化合物2-2化合物2-3化合物2-4化合物2-5化合物2-6化合物3-1化合物3-2化合物3-3化合物3-4化合物3-5化合物3-6化合物4-1化合物4-2化合物4-36、1，3-二芳基丙烷類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。7、一種如權(quán)利要求1所述的1，3-二芳基丙烷類衍生物的制備方法，其特征在于本發(fā)明的1，3-二芳基丙烷類衍生物(1)可以按照以下反應(yīng)路線合成得到路線A:將查爾酮原料溶解于冰乙酸中，加入0.6當(dāng)量10%的鈀碳，在20-30。C下超聲反應(yīng)2小時左右，反應(yīng)完畢后，過濾除去鈀碳，加入水，用乙酸乙酯'萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物，收率72-94其中，&~118為氨基的1,3-二芳基丙烷類衍生物可由相應(yīng)的R「Rs為硝基的查爾酮制備；路線B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>將査爾酮原料溶解于冰乙酸中，加入0.6當(dāng)量10%的鈀碳，在20-3(TC下超聲反應(yīng)2小時左右，反應(yīng)完畢后，過濾除去鈀碳，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)層并用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物，收率72-94%;其中，R廣Rs為氨基的1,3-二芳基丙烷類衍生物可由相應(yīng)的R廣Rs為硝基的查爾酮制備。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種1，3-二芳基丙烷類衍生物及其制備方法和用途，其結(jié)構(gòu)如(I)所示其中R₁～R₈各自獨(dú)立地為氫、甲氧基、羥基、氨基，或者相鄰的兩個取代基為-OCH₂O-從而構(gòu)成五元環(huán)，或者相鄰的兩個取代基為-CH＝CH-CH＝CH-從而構(gòu)成六元環(huán)，R₉～R₁₁為氫、C₁～C₆烷基；本發(fā)明還提供了上述結(jié)構(gòu)式所示衍生物所形成的在藥學(xué)上可接受的無毒鹽及其水合物，這些藥學(xué)上可接受的無毒鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。藥理活性試驗(yàn)結(jié)果表明，該類衍生物具有較好的抑瘤活性，可用于腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑在制備腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。文檔編號C07C41/00GK101591226SQ20091001231公開日2009年12月2日申請日期2009年6月30日優(yōu)先權(quán)日2009年6月30日發(fā)明者凱包,嵐吳,健康,良張,張為革,沈杞容,馬恩龍申請人:沈陽藥科大學(xué)