專(zhuān)利名稱(chēng)：1,2,3-硒二唑巰乙酰胺類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法，具體涉及l(fā)， 2, 3-硒二唑巰乙酰胺類(lèi)衍生物及 其制備方法和應(yīng)用，屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是艾滋病(AIDS)的主要病原體。自1981年發(fā)現(xiàn)以來(lái)， 艾滋病已成為危害人類(lèi)生命健康的重大傳染性疾病。雖然HAART的實(shí)施是抗艾滋病治療的 一項(xiàng)重大突破，但是由于耐藥性的出現(xiàn)及長(zhǎng)期服藥的毒性問(wèn)題極大地限制了該療法的應(yīng)用， 新型抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。逆轉(zhuǎn)錄酶在病毒整個(gè)生命周期中起著關(guān)鍵作用，靶向 于HIV-1 RT非底物結(jié)合位點(diǎn)的非核苷類(lèi)抑制劑(NNRTIs)具有高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)，成為 HAART療法的重要組成部分。但是由于NNRTIs結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸易發(fā)生突變，導(dǎo)致耐藥毒 株的蔓延，使該類(lèi)藥物迅速喪失臨床效價(jià)。因此研發(fā)新型、高效抗耐藥的NNRTIs是目前抗 艾滋病藥物研究的重要方向之一。參見(jiàn)《抗艾滋病藥物研究》，劉新泳主編，人民衛(wèi)生出 版社，北京，2006， 12。
三(四)唑及l(fā)， 2， 3-噻二唑巰乙酰胺類(lèi)化合物是新一代廣譜高效的非核苷類(lèi)HIV-1 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)通式如下圖所示。對(duì)該類(lèi)結(jié)構(gòu)骨架的抑制劑構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn) 三(四)唑及l(fā)， 2， 3-噻二唑雜環(huán)作為構(gòu)象限制性基團(tuán)，維持抑制劑在結(jié)合位點(diǎn)的活性構(gòu) 象，但五元芳雜環(huán)的種類(lèi)對(duì)抑制劑的活性有一定的影響，參見(jiàn)①王等，新型HIV-1非核苷 類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑巰基三唑衍生物的合計(jì)及活性評(píng)價(jià)，生物有機(jī)及藥物化學(xué)快報(bào)，2006， 16(16) :4174-7.②莫瑞哥里拉等，四唑巰乙酰胺衍生物:具有抗野生型HIV逆轉(zhuǎn)錄酶及K103N 突變株活性的非核苷類(lèi)抑制劑，生物有機(jī)及藥物化學(xué)快報(bào)，2006， 16(10) :2748-52.③展等， 1， 2， 3-噻二唑巰乙酰胺衍生物新型的非核苷類(lèi)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，生物有機(jī)及藥 物化學(xué)快報(bào)'2008， 18(20) :5368-71 (①WangZ, WuB， KuhenKL, BursulayaB, Nguyen TN， Nguyen DG, He Y, Synthesis and biological evaluations of sulfanyltriazoles as novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2006,16(16):4174-7.②Muraglia E, Kinzel OD， Laufer R， Miller MD, Moyer G, Munshi V, Orvieto F， Palumbi MC, Pescatore G Rowley M, Williams PD， Summa V. Tetrazole thioacetanilides: potent non-nucleoside inhibitors of WT HIV reverse transcriptase and its K103N mutant. Bioorg Med Chem Lett. 2006，16(10):2748-52.③Zhan P， Liu X, Cao Y， Wang Y, Pannecouque C， De Clercq E.l,2,3-Thiadiazole thioacetanilides as a novel class of potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.Bioorg Med Chem Lett. 2008， 18(20):5368-71)。
<formula>formula see original document page 4</formula>三唑巰乙酰胺
<formula>formula see original document page 4</formula>四唑巰乙酰胺
<formula>formula see original document page 4</formula>3-噻二唑巰乙酰胺因此，以芳唑巰乙酰胺類(lèi)骨架化合物為模板，利用先導(dǎo)化合物構(gòu)效關(guān)系的有效信息， 對(duì)中心五元芳雜環(huán)部分進(jìn)行廣泛的結(jié)構(gòu)變換，對(duì)發(fā)現(xiàn)廣譜高效且具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型 抗HIV藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種2-[4- (3， 4-二氯苯基)-1， 2， 3-硒二唑-5-巰 基]-f取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下 1. 2-[4- (3， 4-二氯苯基)-1,2,3-硒二唑-5-巰基]-,取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生物
本發(fā)明的2-[4- (3， 4-二氯苯基)-1,2,3-硒二唑-5-巰基]-y^取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生 物，結(jié)構(gòu)通式如下
其中R為2-氟苯基、2-氯苯基、2_氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、 4-氯苯基、2， 3-二甲基苯基、2， 6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d] 噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基。 2. 2-[4- (3， 4-二氯苯基)-1,2,3-硒二唑-5-巰基]-^-取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生物的合成路線如下:
NNHCONH2
N—Se 9
N—SeN-Se
Cl 6Cl
sV、 o
'CI
試劑:(i) Br2/AcOH; (ii) HSCH2CH2COOCH3, Na2C03 ， EtOH; (iii) NH2NHC0NH2'HC1， AcONa， EtOH; (iv) Se02/AcOH; (v) CH3ONa/CH3OH; (vi) C1CH2C0NHR， EtOH.
其中R為2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、 4-氯苯基、2, 3-二甲基苯基、2， 6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d
噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基。
3.中間體4- (3,4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巰鈉鹽6的制備方法
將18.9g (O.lmol) 3，4-二氯苯乙酮l 80ml冰醋酸于室溫?cái)嚢柘?，慢慢滴?6.0g (O.lmol)溴水的冰醋酸溶液20ml;滴畢，室溫反應(yīng)6h， TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，然后在攪拌
5下向反應(yīng)液中慢慢倒入100g冰水，有大量固體析出，抽濾，水洗，干燥得a-溴代-3，4-二氯 苯乙酮2粗品，不必純化，直接進(jìn)行下步反應(yīng)；
將巰基丙酸甲酯11.4ml (O.lmol)溶于100ml無(wú)水乙醇，加入Na2C035.3g (0.05 mol)， 攪拌大約10min;然后加入a-溴代-3，4-二氯苯乙酮2 O.lmol;繼續(xù)室溫?cái)嚢瑁琓LC檢測(cè)反應(yīng) 完全，減壓蒸除溶劑，加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥，濃縮得淺黃色油狀物3;
將12.2g (0.12mol)鹽酸氨基脲、8.2g (O.lmol)乙酸鈉在50ml乙醇中加熱回流lh，趁 熱抽濾，濾液中加入30g (O.lmol)中間體3，繼續(xù)回流約10h, TLC檢測(cè)反應(yīng)完全；反應(yīng)液 冷卻，抽濾，濾餅水洗，乙醚洗，干燥得中間體4，為灰白色固體，收率78.5%， M.p.l58-16(TC;
將3.6g (O.Olmol)中間體4溶于50ml冰醋酸中，室溫?cái)嚢柘拢尤雔.lg (O.Olmol) Se02，加畢，油浴65-70r反應(yīng)至中間體4基本消失；停止反應(yīng)，將反應(yīng)液抽濾，減壓濃縮， 柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/4)得紅色固體，為化合物4- (3,4-二氯苯)-1,2,3-硒二唑-5-巰 基丙酸甲酯5，收率42.7%. mp: 97-99。C;
將4.0g (O.Olmol)化合物5混懸于100ml無(wú)水甲醇中，室溫?cái)嚢柘?，慢慢加?.54g (O.Olmol)甲醇鈉；TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，得褐色油狀物，加入50ml二氯甲 烷，用鋼勺攪動(dòng)油狀物，有固體析出，抽濾，濾餅用二氯甲垸洗滌2次，干燥得4- (3,4-二 氯苯)-1,2,3-硒二唑-5-巰鈉鹽6，紅色固體，收率89.7%， M.p.l45-147。C 。 4. 2-[4- (3, 4-二氯苯基)_1，2，3-硒二唑-5-巰基]-/^取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生物7的制備 方法
利用上述中間體4- (3，4-二氯苯)-1, 2, 3-硒二唑-5-巰鈉鹽6,通過(guò)與各種取代芳胺 的烴化反應(yīng)，然后經(jīng)重結(jié)晶純化得到2-[4- (3， 4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巰基]-A^ 取代苯基乙酰胺類(lèi)衍生物7，具體步驟如下
取1.05mmo1 (0.3g) 4- (3，4-二氯苯)-1, 2， 3-硒二唑_5-巰鈉鹽6溶于30ml無(wú)水乙醇， 加入lmmol 2-氯乙酰芳胺0.11g，室溫?cái)嚢柚劣写罅抗腆w析出，減壓濃縮，加入30ml二氯甲 垸，3x30ml水洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶得目標(biāo)化合物7a-7r;
其中取代基2-氯乙酰芳胺為2-氯乙酰-A^ (2-氟苯基)、2-氯乙酰-妒(2-氯苯基)、 2-氯乙酰-爐(2-氯-3-吡啶基)、2-氯乙酰-妒(2-溴苯基)、2-氯乙酰-舲(2-溴-4-甲基苯 基)、2-氯乙酰-爐(2-溴-4-甲酮基苯基)、2-氯乙酰-妒(2-硝基苯基)、2-氯乙酰-(2-硝基-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-妒(2-甲基苯基)、2-氯乙酰-f苯基、2-氯乙酰-爐(4-甲 基苯基)、2-氯乙酰-f (4-氯苯基)、2-氯乙酰-(2， 3-二甲基苯基)、2-氯乙酰-A^ (2， 6-二甲基苯基)、2-氯乙酰-妒(2-吡啶基)、2-氯乙酰-妒(2-噻唑基)、2-氯乙酰-(5-甲基-2-苯并[d]噻唑基)或2-氯乙酰-f (3-甲氧羰基-2-噻吩基)。
目標(biāo)化合物(7a-7r)的結(jié)構(gòu)式如下所示:
編 號(hào)結(jié)構(gòu)編 號(hào)結(jié)構(gòu)編 號(hào)結(jié)構(gòu)
7aN-Se H Y Cl7gN—Se H ，2 Cl7mN—Se h 1 Cl
6N，h "
7b《7hCl7n《， a
,飛 r。 _a
7c7iCl7o
N-Se h f
7dClCl7pf^Sl 。 N a
7eN-Se H ， 《 Cl7kCI7q
7f>。71v。 Cl7r丄 o s~~y a
5. 2-[4- (3， 4-二氯苯基)-1,2,3-硒二唑-5-巰基]-&取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生物藥物組合物 一種抗HIV-1藥物組合物，含有上述的2-[4-(3， 4-二氯苯基)-1， 2, 3-硒二唑-5-巰基]-妒
取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生物與藥用輔料，制成不同劑型的藥物。
6. 2-[4- (3, 4-二氯苯基)-1,2,3-硒二唑-5-巰基]-A^取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生物應(yīng)用
本發(fā)明的2-[4_ (3， 4-二氯苯基)-1,2,3-硒二唑-5-巰基]-7^取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生 物可作為HIV-1非核苷類(lèi)抑制劑應(yīng)用。具體地說(shuō)，作為HIV-1抑制劑用于制備抗艾滋病藥 物。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，所有化合物的編號(hào)與表1相同。 實(shí)施例l:中間體4- (3，4-二氯苯)-1,2,3-硒—唑-5-巰鈉鹽6的制備
將18.9g(0.1mo1) 3,4-二氯苯乙酮l、80ml冰醋酸于室溫?cái)嚢柘?，慢慢滴?6.0g(0.1mo1) 溴水的冰醋酸溶液20ml。滴畢，室溫反應(yīng)6h， TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，然后在攪拌下向反應(yīng)液 中慢慢倒入100g冰水，有大量固體析出，抽濾，水洗，干燥得a-溴代-3,4-二氯苯乙酮2粗品， 不必純化，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
將巰基丙酸甲酯11.4ml (O.lmol)溶于100ml無(wú)水乙醇，加入Na2CO:s5.3g (0.05 mol)， 攪拌大約10min。然后加入a-溴代-3,4-二氯苯乙酮2 O.lmol。繼續(xù)室溫?cái)嚢?，TLC檢測(cè)反應(yīng) 完全，減壓蒸除溶劑，加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥，濃縮得淺黃色油狀物3。
7將12.2g (0.12mol)鹽酸氨基脲、8.2g (O.lmol)乙酸鈉在50ml乙醇中加熱回流lh，趁 熱抽濾，濾液中加入30g (O.lmol)中間體3，繼續(xù)回流約10h， TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液 冷卻，抽濾，濾餅水洗，乙醚洗，干燥得中間體4，為灰白色固體，收率78.5%， M.p.l58-160'C。
將3.6g (O.Olmol)中間體4溶于50ml冰醋酸中，室溫?cái)嚢柘?，慢慢加入l.lg (O.Olmol) Se02,加畢，油浴65-7(TC反應(yīng)至中間體4基本消失。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液抽濾，減壓濃縮， 柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/4)得紅色固體，為化合物4- (3，4-二氯苯)-1,2,3-硒二唑-5-巰 基丙酸甲酯5，收率42.7。/。.mp:97-99。C. 產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
iH-麗R (DMSO-d6， ppm) 5: 8.05 (d， 1H, /尸2.4Hz， PhH)， 7.82 (m, 2H, PhH), 3.62 (s， 3H, OCH3)， 3.41 (t, 2H, S-CH2)， 2.83 (t, 2H, CH2).
IR(KBr, cm—1): 2944， 2906, 2840, 1739 (uc=0)， 1485， 1432 (uN=N)， 1244, 1174, 798， 667.
將4.0g (O.Olmol) 5混懸于100ml無(wú)水甲醇中，室溫?cái)嚢柘?，慢慢加?.54g (O.Olmol) 甲醇鈉。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，得褐色油狀物，加入50ml二氯甲垸，用鋼勺 攪動(dòng)油狀物，有固體析出，抽濾，濾餅用二氯甲垸洗滌2次，干燥得4- (3,4-二氯苯)-1,2,3-硒二唑-5-巰鈉鹽6，紅色固體，收率89.7%, M.p.l45-147'C。
實(shí)施例2: 2-(4-(3,4-二氯苯基)-1,2，3-硒二唑-5-巰基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺7a的制備
取4- (3，4-二氯苯)-1,2，3-硒二唑-5-巰鈉鹽6 1.05 mmol (0.3g)，溶于30ml乙醇，加入 lmmol的2-氯乙酰-W-2-氟芳胺(0.11g)，室溫?cái)嚢柚钡接写罅抗腆w析出，減壓濃縮，加入30ml 二氯甲垸，3x30ml水洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶得目標(biāo)化合物7a。 灰白色片狀晶體，產(chǎn)率80.3%。 mp: 141-143°C. 產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
iH-麗R (DMSO-d6, ppm) S: 10.08 (s, 1H, NH), 8.14 (d, 1H， J尸l曙8Hz， PhH), 7.88 (dd, 1H, J尸1.8Hz,力-4,2Hz, PhH), 7.86 (m， 1H, Ph，H), 7.83 (d, 1H, J產(chǎn)4.2Hz, PhH), 7.26 (m, 1H, Ph，H): 7.15 (m, 2H, Ph，H)， 4.18 (s， 2H， S-CH2).IR (KBr， cm—1): 3275 (vNH)， 1663 (uc=0), 1647, 1542, 1487, 1457 (uN=N)， 755 (^Se). MS (ESI): m/z 462.0(M+1), 464.1(M+3). C16H10Cl2FN3OSSe(460.91).
與上述同法制得
2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2,3-硒二唑-5-巰基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺7b，白色固體，產(chǎn)率 75.2%。 mp: 119-121°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
'H-NMR (DMSO-d6， ppm) S: 9.84 (s, 1H, NH), 8.13 (d， 1H, J尸1.8Hz, PhH)， 7.86 (dd， 1H, J尸1.8Hz，力-8.4Hz， PhH)， 7.84 (d， 1H， J產(chǎn)8.4Hz， PhH), 7.66 (d, 1H,力-7.8Hz， Ph，H), 7.50 (d, 1H, J尸7.8Hz, Ph，H), 7.32 (t， 1H, Ph'H)， 7.20 (t， 1H, Ph，H)， 4.09 (s， 2H， S-CH2). IR (KBr， cm.1): 3261 (unh), 1642 (uc=0), 1590， 1530， 1441 (vN=N), 1311， 752 0>c.Se). MS (ESI): m/z 478.0(M+1), 479.9(M+3). C16H10Cl3N3OSSe (476.88).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-l,2,3-硒二唑-5-巰基)-N-(2-氟吡啶-3-基)乙酰胺7c，白色晶體，產(chǎn)率 84.7%。 mp: 129-131°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
'H陽(yáng)菌R (DMSO-d6, ppm) S: 10.00 (s, 1H， NH), 8.20 (dd, 1H, J=1.2Hz， ^2.1Hz， pyridine-H),
88.13 (dd， 1H， /=1.8Hz， /=3.0Hz, pyridine-H)， 8.12 (d,lH， /產(chǎn)1.8Hz， PhH), 7.88 (dd， 1H, J尸1.8Hz， J尸8.4Hz, PhH)， 7.83 (d， 1H， J尸8.4Hz, PhH)， 7.42 (dd， 1H, /=4.8Hz,盧8.4Hz, pyridine-H)， 4.09 (s, 2H， S-CH2). IR (KBr, cnT1): 3283 (uNH)， 1674 Ooo)， 1526， 1431 (uN-N), 1394, 752 (uC-Se). MS (ESI): m/z 477.1(M+), 479.1(M+2). C15H9Cl3N4OSSe (477.87).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3-硒二唑-5-巰基)-N-(2-溴苯基)乙酰胺7d，白色固體，產(chǎn)率 74.5%。 mp: 135-137°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
^-窗R (DMSO-d6, ppm) S: 9.80 (s， IH, NH), 8.14 (d, 1H， J尸1.8Hz, PhH)， 7.88 (dd, IH, J尸1.8Hz， J產(chǎn)7.8Hz, PhH), 7.85 (d， 1H，力-7.8Hz， PhH)， 7.65 (dd， 1H, Ph'H), 7.55 (dd, 1H， Ph'H), 7.36 (dt, IH, Ph'H), 7.14 (dt, IH, Ph，H), 4.10 (s, 2H， S-CH2). IR (KBr, cm1): 3231 (uNH), 1647 (uc=0), 1530， 1436 (d歸)，750 (uC-Se). MS (ESI): m/z 521.9(M+1)， 523.9(M+3). C16Hi0BrCl2N3OSSe (520.83).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1,2,3-硒二唑-5-巰基)-N-(2-溴-4-甲基苯基)乙酰胺7e，淺黃色固體， 產(chǎn)率84.5%。 mp: 142-144°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
'H-NMR (DMSO-d6, ppm) S: 9.73 (s, IH, NH), 8.13 (d, IH, J尸1.8Hz, PhH)， 7.55 (dd, IH, J尸1.8Hz， J尸8.4Hz, PhH), 7.85 (d， 1H, /產(chǎn)8.4Hz， PhH)， 7.48 (s,lH, Ph,H)， 7.40 (d， 1H, J-9.0Hz, Ph'H)， 7.16 (dd, IH, Ph'H), 4.07 (s， 2H, S-CH2)， 2.28 (s， 3H， CH3). IR (KBr, cnT1): 3231 ), 3026, 2982, 2918, 1647 (r c=0), 1530， 1488 (vN=N)， 746 (uc.Se). MS (ESI): m/z 535.9(M+1), 538.0(M+3). C17H12BrCl2N3OSSe (534.84).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-l,2，3-硒二唑-5-巰基)-N-(4-乙?；?2-溴苯基)乙酰胺7f，白色固體， 產(chǎn)率85.7%。 mp: 165-167°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
^-雨R (DMSO-d6，卯m) 5: 9.82 (s, IH, NH), 8.15 (d， 1H, J尸1.8Hz, Ph'H), 8.12 (d，lH， J尸1.8Hz， PhH), 7.92 (dd， IH, Jj=1.8Hz，乃-8.4Hz, PhH), 7.86 (dd， 1H， J產(chǎn)1.8Hz，力9.0Hz, Ph'H), 7.84 (d, IH,力-9.0Hz, Ph，H), 7.82 (d, 1H， /2=8.4Hz, PhH)， 4.10 (s, 2H， S-CH2)， 2.50 (s, 3H, CH3). IR (KBr， cm-1): 3223 (dnh)， 1680(uc=o), 1664 (Voo), 1520， 1388 (dn=n), 1261， 741 (uC-Se). MS (ESI): m/z 562.1(M+), 564.1(M+2). C18H12BrCl2N302SSe (562.84).
2-(4-(3,4-二氯苯基H，2,3-硒二唑-5-巰基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺7g，淺黃色固體，產(chǎn)率 84.0%。 mp: 129-131°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
力-NMR (DMSO-d6， ppm) S: 10.60 (s, IH, NH)， 8.12 (d， IH,力-1.8Hz, PhH)， 7.98 (d， 1H， ^7.8Hz, Ph，H)， 7.86 (dd, 1H， /尸1.8Hz, J產(chǎn)9.0Hz, PhH), 7.83 (d, IH, _/2=9.0Hz, PhH), 7.71 (t, IH, Ph，H)， 7.62 (d, 1H， A8.4Hz, Ph'H), 7.40 (t, 1H， Ph，H)， 4.07 (s， 2H， S-CH2). IR (KBr, cm—1): 3336 (u冊(cè))，1696 0)C=o)， 1500 (vasN02)， 1435 (v肺)，1340 (usN02), 1275, 741 (uc.Se). MS (ESI): m/z 489.1(M+1), 491.0(M+3). C16H10Cl2N4O3SSe (487.9).
2-(4-(3,4-二氯苯基)-l,2，3-硒二唑-5-巰基)-^(2-硝基-4-甲基苯基)乙酰胺7h，黃色晶體， 產(chǎn)率71.6%。 mp: 138-140°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
9'H-顧R (DMSO-d6， ppm) S: 10.50 (s， 1H， NH), 8.11 (d, 1H， J尸1.8Hz， PhH), 7.86 (dd， 1H, J尸1.8Hz, J產(chǎn)7.8Hz, PhH), 7.83 (d， 1H， J尸7.8Hz， PhH)， 7.80 (s， H, Ph'H), 7.51 (m, 2H， Ph，H)， 4.05 (s， 2H, S-CH2), 2.50 (s, 3H, CH3). IR (KBr， cm"): 3352 (uNH), 1689 (Uo0), 1514 (vasN02), 1453 (u關(guān))，1350 (vs廳)，1292, 755 (uC-Se). MS (ESI): m/z 501.3 (M+), 503.2 (M+2). CnH12Cl2N403SSe (501.92).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-l,2，3-硒二唑-5-巰基)-N-(2-甲基苯基)乙酰胺7i,白色粉末，產(chǎn)率 84.7%。 mp: 165-167。C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
!H-醒R (DMS0-d6， ppm) 5: 9.63 (s, 1H， NH), 8.14 (d， 1H， PhH)， 7,87 (m， 2H, PhH)， 7.35 (d， 1H,風(fēng)4Hz, Ph，H)， 7.20 (d, 1H， A7.8Hz， Ph，H), 7.16 (t, 1H, Ph，H), 7.10 (t, 1H， Ph，H)， 4.11 (s, 2H， S-CH2), 2.15 (s， 3H, CH3). IR (KBr， cm—1): 3266 ("順)，3049， 2986， 1638 (uc=0)， 1538， 1459 (u關(guān))，756 (uc_Se). MS (ESI): m/z 458.1(M+1), 460.1(M+3). C17H13Cl2N3OSSe (456.93).
2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2,3-硒二唑-5-巰基)-N-苯基乙酰胺7j，淺黃色晶體，產(chǎn)率69.8%。 mp: 138-140 °C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
iH-NMR (DMS0-d6， ppm) S: 10.29 (s， 1H， NH), 8.13 (d, 1H, J尸1.8Hz, PhH), 7.87 (dd, 1H, J產(chǎn)1.8Hz, J產(chǎn)8.4Hz, PhH)， 7.84 (d, 1H， J產(chǎn)8.4Hz， PhH)， 7.50 (d， 2H，風(fēng)8Hz， Ph，H), 7.31 (dt, 2H, Ph,H)， 7.07 (dt， 1H， Ph，H)， 4.06 (s， 2H, S-CH2). IR (KBr, cm1): 3269 (vNH), 1658 (uc=0), 1541， 1441 (u關(guān))，741(uC-Se). MS (ESI): m/z 444.2(M+)， 446.1(M+3). C16HuCl2N3OSSe (442.92)
2-(4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3-硒二唑-5-巰基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺7k，白色固體，產(chǎn)率 87.2%。 mp: 144-146。C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
丄H-NMR (DMS0-d6, ppm) S: 10.21 (s， 1H， NH), 8.12 (d, 1H, J尸1.8Hz, PhH), 7.86 (dd, 1H， J尸1.8Hz， 一8.4Hz， PhH)， 7.83 (d， 1H，力-8.4Hz， PhH)， 7.38 (d, 2H，風(fēng)4Hz, Ph,H), 7.12 (d, 2H， /-8.4Hz， Ph，H)， 4.05 (s， 2H, S-CH2), 2.25 (s， 3H, CH3). IR (KBr, cm—1): 3273 (dnh)， 3035, 2979， 2919, 1639 (uc=0), 1537, 1431 (vN=N)， 816， 737 (vC-Se). MS (ESI): m/z 458.1(M+1)， 460.1(M+3). Ci7H13Cl2N3OSSe (456.93).
2-(4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3-硒二唑-5-巰基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺71，黃色固體，產(chǎn)率 81.9%。 mp: 142-144°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
'H-雇R (DMSO-de, ppm) S: 10.41 (s, 1H, NH), 8.12 (d, 1H, J尸1.8Hz, PhH)， 7,86 (dd, 1H, J尸1.8Hz，力-8.4Hz， PhH), 7.82 (d， 1H, J產(chǎn)8.4Hz， PhH)， 7.52 (d， 2H, J-9Hz, Ph，H)， 7.36 (d, 2H, 7=9Hz, Ph，H), 4.02 (s， 2H， S-CH2). IR (KBr, cm"): 3248 (t)NH), 1665 (vc=0)， 1545, 1490 (uN=N), 751(uc—Se). MS (ESI): m/z 478.0(M+1)， 479.9(M+3). C16Hi。Cl3N3OSSe (476.88).
2陽(yáng)(4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3-硒二唑-5-巰基)-N-(2， 3-二甲基苯基)乙酰胺7m，白色固體， 產(chǎn)率74.7%。 mp: 161-163。C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
'H-麗R (DMS0-d6， ppm) S: 9.70 (s， 1H, NH), 8.14 (s， 1H, PhH)， 7.87 (d， 1H, PhH), 7.86 (s, 1H:
10PhH), 7.10 (d， 1H, A7.8Hz， Ph，H)， 7.05 (d, 1H， 《/=7.8Hz， Ph，H), 7.02 (t,lH， Ph，H)， 4.10 (s， 2H, S-CH2), 2.23 (s， 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3). IR (KBr， cm"): 3250 (a)NH), 3053, 2983， 2918， 1645 (uc=0), 1540, 1431 (>N=N)， 750 (uC-Se). MS (ESI): m/z 472.1(M+1), 474，+3). C18H15Cl2N3OSSe (470.95).
2-(4-(3,4-二氯苯基)-l,2，3-硒二唑-5-巰基)-N-(2, 6-二甲基苯基)乙酰胺7n，白色固體， 產(chǎn)率80.2%。 mp: 136-138°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
iH-雇R (DMSO-d6, ppm) 5: 9.63 (s， 1H， NH)， 8.14 (s, 1H, PhH), 7.88 (m， 2H, PhH)， 7.06 (m, 3H， Ph，H), 4.13 (s， 2H， S-CH2)， 2.07 (s， 6H， CH3). IR (KBr， cm-1): 3234 (uNH), 3023， 2979, 2922, 1648 0)C=o), 1530, 1471， 1434 (v歸)，1215, 769, 740 (uC-Se). MS (ESI): m/z 472.1(M+1)， 474.0(M+3). C18H15Cl2N3OSSe (470.95).
2-(4-(3,4-二氯苯基)-l，2，3-硒二唑-5-巰基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺7o,白色固體，產(chǎn)率 85.4%。 mp: 139-14rC.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
tH-NMR (DMSO-d6, ppm) 5: 10.74 (s, 1H， NH)， 8.31 (m， IH, pyridine-H), 8.12 (d，lH,J產(chǎn)1.8Hz, PhH)， 7.94 (d, IH, J-8.4Hz, pyridine-H), 7.86 (dd, IH, J尸1.8Hz， J產(chǎn)7.8Hz, PhH)， 7.80 (d, 1H， J尸7.8Hz， PhH)， 7.76 (m,lH, pyridine-H)， 7.12 (dd， 1H， 《/=4.8Hz， J=9.6Hz， pyridine-H), 4.02 (s, 2H, S-CH2). IR (KBr, cnT1): 3248 0>NH), 1655 (uc=0), 1577, 1552, 1436 (uN=N)， 1314， 777， 752 (uc墨se). MS (ESI): m/z 443.2(M+), 445.2(M+2). C15H10Cl2N4OSSe (443.91).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3-硒二唑-5-巰基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺7p，黃色固體，產(chǎn)率 64.7%。 mp: 191-193°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
ifi-NMR (DMSO-d6， ppm) S: 12.3 (s， 1H， NH)， 8.11 (d， IH, J尸1.8Hz, PhH), 7.85 (dd， IH, J產(chǎn)1.8Hz， J產(chǎn)8.4Hz， PhH)， 7.79 (d, 1H, J產(chǎn)8.4Hz, PhH), 7.47 (d,lH， J-3.6Hz, thiazole-H), 7.25 (d,lH, /=3,6Hz, thiazole-H)， 4.00 (s, 2H， S-CH2). IR (KBr, cm-1): 3436 (DnH)， 1678 0c=o)， 1554， 1434 (vN=N)， 1320, 1301， 1164， 1153, 741 (uC-Se). MS (ESI): m/z 423舉-28)， 451.1(M+), 453.0(M+3). C13HsCl2N4OS2Se (449.87).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-l，2,3-硒二唑-5-巰基)-N-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺7q,產(chǎn)率 白色晶體，57.8%。 mp: 162-164°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
IR (KBr, cm"): 3414 (uNH), 2969， 2921， 2853, 1684 (i)oo)， 1607, 1552， 1430 0>n=n), 736 (uC-Se). MS (ESI): m/z 513.2(M+), 515.2 (M+2). C18H12Cl2N4OS2Se (513.9).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2,3-硒二唑-5-巰基)-N-(3-甲氧羰基噻吩-2-基)乙酰胺7r,白色固 體，產(chǎn)率75.6%。 mp: 122-124°C.
產(chǎn)物光譜分析數(shù)據(jù)
'H-NMR (DMSO-d6, ppm) S: 10.28 (s, IH, NH), 8.10 (d， IH, J產(chǎn)1.8Hz， PhH), 7.86 (d, IH, J=5.4Hz， thiophene-H)， 7.82 (dd, IH, J尸1.8Hz, J尸7.8Hz, PhH), 7.78 (d， 1H， 7=5.4Hz, thiophene-H), 7.75 (d, 1H, J^7.8Hz， PhH)， 4.07 (s, 2H, S-CH2)， 3.83 (s, 3H， OCH3). IR (KBr， cm-1): 3288 (uNH), 1668 (uc=0), 1574 (vc=0)， 1447 (uN=N), 1287， 779， 742 (\)C_Se). MS (ESI): m/z
11508.0(M+1)， 510.0(M+3). C16H Cl2N303S2Se (506.88).
實(shí)施例3:抗HIV細(xì)胞活性篩選試驗(yàn)
化合物抗HIV活性試驗(yàn)(MTT法)在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板上，加入50uL含lxl04MT-4 細(xì)胞培養(yǎng)液，再分別加入20uL感染HIV-1 (IIIB)或HIV-2 (ROD)的MT-4細(xì)胞混懸液(每 毫升含100倍CCID50)，然后加入不同濃度的待測(cè)化合物溶液，每個(gè)濃度3個(gè)孔，經(jīng)過(guò)在 37'C—定時(shí)間(5天)的培養(yǎng)后，向每個(gè)孔中加入20uL (5mg/ml) MTT溶液，繼續(xù)培養(yǎng) 2小時(shí)，然后加入溶解液(DMSO)，與酶標(biāo)儀上，在540nm測(cè)定吸收度，計(jì)算化合物不 同濃度下的細(xì)胞增值率pe/。。同時(shí)設(shè)空白組，由此計(jì)算化合物保護(hù)50%的細(xì)胞免于HIV誘 導(dǎo)的細(xì)胞病變所需濃度(ECso)。
化合物毒性測(cè)定在未感染的MT-4細(xì)胞中，與化合物抗HIV活性試驗(yàn)平行操作， 用MTT法測(cè)定化合物使50%未感染細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞病變的濃度，即毒性濃度(CCm))。 選擇指數(shù)的計(jì)算SI=CC5C/EC5()。 對(duì)上述合成的18個(gè)化合物7a-7r進(jìn)行了抗HIV-1 (IIIB)及HIV-2 (ROD)活性篩選， 它們的活性和毒性數(shù)據(jù)列于表l中，可以看出，該類(lèi)化合物對(duì)HIV-2 (ROD)無(wú)抑制作用， 但對(duì)HIV-1 (IIIB)表現(xiàn)出了一定的抑制活性，其中，以化合物7f、 7h、 7i、 7k及71的 活性最好，EC5。值為2 7uM，可作為抗HIV的先導(dǎo)化合物加以利用。
表l化合物7a-r的抗HIV-1 (IIIB)及HIV-2 (ROD)的活性和毒性(MT-4細(xì)胞)
編號(hào)HIV-1(IIIb)HIV-2(ROD)CC50(jiM)*
ECso(nM)"srSIC
〉26.95<i>26.95<126.95±3.66
7b>23.41<i>23.41<123.41±4.73
7c>24.80<i>24.80<124.80±2.19
7d>23.62<i>23.62<123.62±1.95
7e28.71S3>22.94<122.94±3.43
7f2.45±1.088>18.95<118.95土4.02
7g26.84￡4>26.59<126.59±3.20
7h5.42±2.415>26.34<126.34±7.85
7i5.56±1.924〉22.31<122.31±3.65
7j26.0753>19.04<119.04士4.06
7k6.65±1.332>13.32<113.32±4.33
715.59±1.053>16.79<116.79±1.78
7m>12.84<1>12.84<112.84±5.58
7n>7.00<1>7.00<17.00±3.63
7o>31.36<1>31.36<131.36±0.14
7p>8.68<1>8.68<18.68±6.49
7q>10.23<1〉10.23<110.23±7.47
7r〉22.00<1>22.00<122綠3.96
TC5。保護(hù)5(W感染HIV-l的MT-4細(xì)胞免于細(xì)胞病變的化合物濃度；tC5。使50%未感染 HIV-1的細(xì)胞發(fā)生病變的化合物濃度；c選擇性系數(shù)CC5。/ECs。的比值。
1權(quán)利要求
1.2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巰基]-N-取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下其中R為；2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基。
2. 權(quán)利要求1所述的2-[4- (3， 4-二氯苯基)-1,2,3-硒二唑-5-巰基]-^-取代芳基乙酰胺類(lèi) 衍生物的制備方法，步驟如下取1.05mmo1 (0.3g) 4- (3,4-二氯苯)-1, 2， 3_硒二唑-5-巰鈉鹽6溶于30ml無(wú)水乙醇， 加入lnunol2-氯乙酰芳胺0.11g，室溫?cái)嚢柚劣写罅抗腆w析出，減壓濃縮，加入30ml二氯甲 烷，3x30ml水洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶得目標(biāo)化合物7a-7r;其中取代基2-氯乙酰芳胺為2-氯乙酰-A^ (2-氟苯基)、2-氯乙酰-f (2-氯苯基)、 2-氯乙酰-(2-氯-3-吡啶基)、2-氯乙酰-(2-溴苯基)、2-氯乙酰-妒(2-溴-4-甲基苯 基)、2-氯乙酰-,(2-溴-4-甲酮基苯基)、2-氯乙酰-A^ (2-硝基苯基)、2-氯乙酰-(2-硝基-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-f (2-甲基苯基)、2-氯乙酰-f苯基、2-氯乙酰-,(4-甲 基苯基)、2-氯乙酰-妒(4-氯苯基)、2-氯乙酰-爐(2， 3-二甲基苯基)、2-氯乙酰-爐(2， 6-二甲基苯基)、2-氯乙酰-A^ (2-吡啶基)、2-氯乙酰-(2-噻唑基)、2-氯乙酰-妒(5-甲基-2-苯并[d]噻唑基)或2-氯乙酰-A^ (3-甲氧羰基-2-噻吩基)。
3. 權(quán)利要求2所述的2-[4- (3， 4-二氯苯基)-1，2,3-硒二唑-5-巰基]界取代芳基乙酰胺類(lèi) 衍生物的制備方法，其中，中間體4- (3,4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巰鈉鹽(6)的制備步驟如下將18.9g (O.lmol) 3,4-二氯苯乙酮(1)、 80ml冰醋酸于室溫?cái)嚢柘?，慢慢滴?6.0g (O.lmol)溴水的冰醋酸溶液20ml;滴畢，室溫反應(yīng)6h， TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，然后在攪拌 下向反應(yīng)液中慢慢倒入100g冰水，有大量固體析出，抽濾，水洗，干燥得a-溴代-3,4-二氯 苯乙酮(2)粗品，不必純化，直接進(jìn)行下步反應(yīng)；將巰基丙酸甲酯11.4ml (O.lmol)溶于100ml無(wú)水乙醇，加入Na2C035.3g (0.05 mol)， 攪拌大約10min;然后加入a-溴代-3，4-二氯苯乙酮(2) O.lmol;繼續(xù)室溫?cái)嚢?，TLC檢測(cè)反 應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，加入100ml二氯甲垸，水洗，干燥，濃縮得淺黃色油狀物(3);將12.2g (0.12mol)鹽酸氨基脲、8.2g (O.lmol)乙酸鈉在50ml乙醇中加熱回流lh，趁 熱抽濾，濾液中加入30g (O.lmol)中間體(3)，繼續(xù)回流約10h， TLC檢測(cè)反應(yīng)完全；反應(yīng) 液冷卻，抽濾，濾餅水洗，乙醚洗，干燥得中間體(4)，為灰白色固體，收率78.5%， M.p.l58-160。C;將3.6g(0.01mo1)中間體(4)溶于50ml冰醋酸中，室溫?cái)嚢柘拢尤雔.lg(O.Olmol) Se02,加畢，油浴65-7(TC反應(yīng)至中間體(4)基本消失；停止反應(yīng)，將反應(yīng)液抽濾，減壓 濃縮，柱層析(乙酸乙酉旨/石油醚=1/4)得紅色固體，為化合物4- (3，4-二氯苯)-1,2,3-硒二 唑-5-巰基丙酸甲酯(5)，收率42.7e/o.mp: 97-99'C;將4.0g (O.Olmol)化合物(5)混懸于100ml無(wú)水甲醇中，室溫?cái)嚢柘拢尤?.54g (O.Olmol)甲醇鈉；TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，得褐色油狀物，加入50ml二氯甲 烷，用鋼勺攪動(dòng)油狀物，有固體析出，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌2次，干燥得4- (3,4-二 氯苯)-1,2,3-硒二唑-5-巰鈉鹽(6)，紅色固體，收率89.7%, M.p.l45-147。C。
4. 權(quán)利要求1所述的2-[4- (3， 4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巰萄-iV-取代芳基乙酰胺類(lèi)衍 生物在制備HIV-1抑制劑的藥物中的應(yīng)用。
5. —種抗HIV藥物組合物，其特征在于用權(quán)利要求1所述的2-[4- (3, 4-二氯苯基)-1,2,3-硒二唑-5-巰基]-iV-取代芳基乙酰胺類(lèi)衍生物與藥用輔料制成不同劑型的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明為1，2，3-硒二唑巰乙酰胺類(lèi)衍生物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明提供了2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巰基]-N-取代苯基乙酰胺類(lèi)衍生物，結(jié)構(gòu)通式如下其中R為2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基。本發(fā)明還涉及該類(lèi)化合物的制備方法及其作為HIV抑制劑的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D293/00GK101585820SQ20091001641
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2009年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者劉新泳, 鵬 展, 方增軍 申請(qǐng)人:山東大學(xué)