專利名稱:D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種有機合成中間體的制備方法,尤其涉及一種采用L-乳酸和氯化亞砜一步法制備D-(+)-2-氯代丙酰氯的方法。
背景技術(shù):
D-(+)-2-氯代丙酰氯是合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)的重要中間體,也是氯索洛芬鈉等藥物的起始原料。
現(xiàn)有的D-(+)-氯丙酰氯合成方法主要是以L-乳酸乙酯、L-乳酸甲酯為原料,在堿性催化劑吡啶或甲基吡啶的作用下得到D-2-氯丙酸乙酯,再由D-(+)-2-氯丙酸乙酯經(jīng)水解、?;玫紻-(+)-2-氯丙酰氯。此法工藝路線復(fù)雜,且收率較低,成本居高不下。
中國專利文件CN101284772A(200810055056.1)公開了一種采用氟化鈣為催化劑代替吡啶的合成方法,雖然由于使用了新型催化劑氟化鈣,提高了收率,降低了環(huán)境污染,但是還是延續(xù)原工藝路線,生產(chǎn)成本依然較高。
在已公知的技術(shù)中,醇與氯化亞砜作用先是生成氯代亞硫酸酯和氯化氫,接著氯代亞硫酸酯發(fā)生分解,在這個分解過程中氧原子帶著碳氧鍵的一對成鍵電子發(fā)生鍵的異裂,這時帶有部分負電荷的氯原子恰好位于缺電子碳的前方并與之發(fā)生分子內(nèi)的親核取代反應(yīng);當碳氯鍵形成時,分解反應(yīng)完成并放出SO2,由于發(fā)生親核攻擊的氯原子所處方位與將要離去的SO2是同側(cè),所以醇的α-碳原子在反應(yīng)過程中是構(gòu)型保持的,沒有發(fā)生翻轉(zhuǎn)。又因為反應(yīng)中沒有碳正離子生成,所以產(chǎn)物也沒有外消旋化現(xiàn)象。
當在上面的反應(yīng)體系中加入吡啶或叔胺,可以促使反應(yīng)加速,但得到的產(chǎn)物中有構(gòu)型轉(zhuǎn)化的氯代烴,這是由于反應(yīng)過程中有按下面所示的SN2機理進行反應(yīng)所導(dǎo)致的結(jié)果
發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足,解決D-(+)-2-氯丙酰氯合成路線復(fù)雜、收率低、成本高的問題,本發(fā)明提供一種D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下 本發(fā)明直接采用食品級的L-乳酸和氯化亞砜在催化劑催化下一步法反應(yīng)制備得到D-(+)-2-氯代丙酰氯,本發(fā)明的反應(yīng)式如下
L-乳酸D-(+)-2-氯代丙酰氯 本發(fā)明D-(+)-2-氯代丙酰氯的制備方法,采用一步法制備,步驟如下 1)向反應(yīng)釜中加入氯化亞砜,冰鹽浴降溫;滴加L-乳酸,同時滴加催化劑;L-乳酸與氯化亞砜的重量比為1∶3.2~3.4,L-乳酸與催化劑的重量比為1∶0.05~0.08。滴加完畢,冰鹽浴條件下攪拌反應(yīng)3-6小時;升溫至40-60℃,繼續(xù)攪拌反應(yīng)2-4小時; 2)反應(yīng)完畢冷卻后進行減壓精餾,收集旋光為-4°~-5°之間的餾分,即得D-(+)-2-氯代丙酰氯。
減壓精餾完畢后,反應(yīng)釜內(nèi)的副產(chǎn)物為聚乳酸和吡啶鹽酸鹽,通過進一步減壓蒸餾可得到不同分子量的聚乳酸,進行副產(chǎn)再利用。
本發(fā)明方法中的催化劑可回收進行再利用。
所述步驟1)冰鹽浴降溫至0℃以下,優(yōu)選的,所述步驟1)冰鹽浴降溫至0℃~-5℃。
優(yōu)選的,所述步驟1)催化劑為吡啶、甲基吡啶或叔胺有機堿,優(yōu)選吡啶; 優(yōu)選的,所述步驟1)中L-乳酸和氯化亞砜在冰鹽浴條件下的反應(yīng)時間為4小時;升溫至50℃,繼續(xù)攪拌反應(yīng)2.5小時。
本發(fā)明采用食品級的L-乳酸和氯化亞砜一步法制備D-(+)-2-氯代丙酰氯,在催化劑催化下使得構(gòu)型轉(zhuǎn)化,通過控制反應(yīng)條件,一鍋煮法得到了D-(+)-2-氯代丙酰氯,有效解決了原工藝路線復(fù)雜,且收率較低,成本居高不下的難題。此法工藝路線簡潔,收率高,達84%以上,產(chǎn)品純度為97%以上。本發(fā)明方法成本低,且原輔料價廉易得,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
圖1為本發(fā)明實施例2制備的D-(+)-2-氯代丙酰氯產(chǎn)品的紅外光譜圖。
具體實施例方式 下面結(jié)合實施例和附圖對本發(fā)明做進一步說明,但不限于此。
實施例1 干燥的帶有攪拌和冷凝的500ml反應(yīng)瓶中,加入360g氯化亞砜,冰鹽浴降溫至-1.0℃,緩慢滴加110g食品級L-乳酸,同時滴加吡啶5.89g,控制體系在0℃以下,2小時滴加完畢。冰鹽浴下,攪拌反應(yīng)3小時,升溫至45℃,此溫度下保溫反應(yīng)3小時。停止反應(yīng),減壓精餾,收集旋光為-4°~-5°之間的餾分,為D-(+)-2-氯代丙酰氯,收率為85.6%,產(chǎn)品純度為98.3%,旋光為-4.6°。
減壓精餾完畢后,對反應(yīng)釜內(nèi)的副產(chǎn)物進一步減壓蒸餾可得到不同分子量的聚乳酸。催化劑回收進行再利用。
實施例2 干燥的帶有攪拌和冷凝的500ml反應(yīng)瓶中,加入365g氯化亞砜,冰鹽浴降溫至-2.0℃,緩慢滴加110g食品級L-乳酸,同時滴加吡啶6.59g,控制體系在0℃以下,2.5小時滴加完畢。冰鹽浴下,攪拌反應(yīng)4小時,升溫至50℃,此溫度下保溫反應(yīng)2.5小時。停止反應(yīng),減壓精餾,收集旋光為-4°~-5°之間的餾分,為D-(+)-2-氯代丙酰氯,收率為85.8%,產(chǎn)品純度為98.5%,旋光為-4.8°。
產(chǎn)品D-(+)-2-氯代丙酰氯的紅外光譜如圖1,其特征峰數(shù)據(jù)如下
2900cm-1左右處的吸收峰為飽和的C-H伸縮振動,表明化合物中有-CH3或-CH2-,單甲基在1380cm-1處有單峰出現(xiàn),因此證明化合物中有-CH3; 1800cm-1處的強吸收峰為C=O的伸縮振動特征吸收峰; 取代鹵素原子的伸縮振動吸收峰在1000~500cm-1處,700cm-1處的吸收峰為C-Cl的伸縮振動峰; 1500cm-1處的吸收峰屬于>C-H的不對稱特征吸收峰。
實施例3 干燥的帶有攪拌和冷凝的500ml反應(yīng)瓶中,加入370g氯化亞砜,冰鹽浴降溫至0℃,緩慢滴加110g食品級L-乳酸,同時滴加甲基吡啶7.85g,控制體系在0℃以下,4小時滴加完畢。冰鹽浴下,攪拌反應(yīng)5小時,升溫至60℃,此溫度下保溫反應(yīng)2小時,停止反應(yīng),減壓精餾,收集旋光為-4°~-5°之間的餾分,為D-(+)-2-氯代丙酰氯,收率為84.9%,產(chǎn)品純度為97.8%,旋光為-4.5°。
比較例 采用專利CN101284772A(200810055056.1)所述方法進行制備D-(+)-2-氯代丙酰氯,其反應(yīng)時間、收率及產(chǎn)品純度與采用本發(fā)明實施例1所得結(jié)果比較如下所示
由上表可知兩種方法所得D-(+)-2-氯代丙酰氯的收率和產(chǎn)品純度相差不大,但是采用本發(fā)明的方法生產(chǎn)周期僅是采用中國專利CN200810055056.1方法的三分之一,因此生產(chǎn)成本得到大幅度下降,同時采用廉價的食品級L-乳酸為原料,使得生產(chǎn)成本更低。
根據(jù)本發(fā)明所公開的內(nèi)容,本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此,上述優(yōu)選具體實施方式
僅是舉例說明,而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1、D-(+)-2-氯代丙酰氯的制備方法,其特征在于采用一步法制備,步驟如下
1)向反應(yīng)釜中加入氯化亞砜,冰鹽浴降溫;滴加L-乳酸,同時滴加催化劑;L-乳酸與氯化亞砜的重量比為1∶3.2~3.4,L-乳酸與催化劑的重量比為1∶0.05~0.08。滴加完畢,冰鹽浴條件下攪拌反應(yīng)3-6小時;升溫至40-60℃,繼續(xù)攪拌反應(yīng)2-4小時;
2)反應(yīng)完畢冷卻后進行減壓精餾,收集旋光為-4°~-5°之間的餾分,即得D-(+)-2-氯代丙酰氯。
2、如權(quán)利要求1所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的制備方法,其特征在于所述步驟1)冰鹽浴降溫至0℃~-5℃。
3、如權(quán)利要求1所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的制備方法,其特征在于所述催化劑為吡啶、甲基吡啶或叔胺有機堿。
4、如權(quán)利要求1所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的制備方法,其特征在于所述催化劑為吡啶。
5、如權(quán)利要求1所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的制備方法,其特征在于所述步驟1)中L-乳酸和氯化亞砜在冰鹽浴條件下的反應(yīng)時間為4小時;升溫至50℃,繼續(xù)攪拌反應(yīng)2.5小時。
6、如權(quán)利要求1所述的D-(+)-2-氯代丙酰氯的制備方法,其特征在于步驟2)減壓精餾完畢后,反應(yīng)釜內(nèi)的副產(chǎn)物為聚乳酸和吡啶鹽酸鹽,通過進一步減壓蒸餾可得到不同分子量的聚乳酸,進行副產(chǎn)再利用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種有機合成中間體D-(+)-2-氯丙酰氯的合成方法。本發(fā)明直接采用食品級的L-乳酸和氯化亞砜在催化劑的作用下,一鍋煮法得到了D-(+)-2-氯代丙酰氯,本發(fā)明工藝簡單,收率高,成本低,原輔料價廉易得,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C53/50GK101633614SQ20091001800
公開日2010年1月27日 申請日期2009年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月18日
發(fā)明者李樹英, 張振安, 玲 王, 張玉民, 李建國, 狄蘭蘭, 杜希兵, 陳紅梅 申請人:山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司