專利名稱：一種合成反式白藜蘆醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種功能性食品添加劑反式白藜蘆醇的合成方法。

背景技術(shù)：
反式白藜蘆醇為二苯乙烯(stilbene)類化合物，是葡萄屬植物產(chǎn)生的一種植物抗毒素，結(jié)構(gòu)類似于雌激素乙底酚。反式白藜蘆醇在植物中分布很廣，含量較高，目前至少已經(jīng)在70余種植物中發(fā)現(xiàn)了反式白藜蘆醇。隨著對反式白藜蘆醇研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)它具有多種藥理活性，包括抗氧化活性、抗血小板聚集、抗動脈粥樣硬化、抗炎、雌激素樣活性、生長抑制活性、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤活性等。該化合物的結(jié)構(gòu)如下
反式白藜蘆醇一般由植物中提取，化學(xué)有機(jī)合成已經(jīng)取得一定進(jìn)展，主要有Witting和Heck2種方法。其中Heck合成方法由于其所用試劑毒性過大，目前基本停留在實驗室合成階段。Witting方法是目前采用比較多的一種方法，有文獻(xiàn)報道如下 (陳國良，單韋，徐穎。白藜蘆醇及其類似物的合成及抗TPA促癌作用研究。沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(J)，2004，121(14)1261-1263。)
該方法是目前比較成功的合成方法，但仍存在不少弊端在步驟1中，采用乙醚做溶劑，不僅僅帶來溶劑回收上的浪費，而且反應(yīng)需要無水條件，產(chǎn)物需要溶劑萃取。氯化亞砜-乙醚體系在工業(yè)生產(chǎn)中會導(dǎo)致產(chǎn)物純度下降，產(chǎn)物特有的不穩(wěn)定性使重結(jié)晶收率過低，采用層析柱提純造成成本浪費。在反應(yīng)步驟3中，收率不穩(wěn)定且偏低。反應(yīng)步驟4中，需要低溫，原料三溴化硼價格高，穩(wěn)定性差，用量大，不適合工業(yè)生產(chǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種通過Witting-horner反應(yīng)獲得反式白藜蘆醇的工藝方法，具有高收率，易操作，原料價格低，適宜工業(yè)生產(chǎn)的特點。
本發(fā)明的工藝路線如下 本發(fā)明提供的工藝方法，包括以下4個步驟
1)3，5-甲氧基苯甲醇進(jìn)行氯代反應(yīng)生成3，5-甲氧基氯芐， 2)3，5-甲氧基氯芐與亞磷酸三乙酯反應(yīng)生成3，5-甲氧基芐基磷酸二乙酯， 3)3，5-甲氧基芐基磷酸二乙酯與大茴香醛反應(yīng)生成3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯， 4)3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯脫甲氧基制得反式白藜蘆醇。
作為本發(fā)明的優(yōu)選的具體操作為 1)3，5-甲氧基苯甲醇溶解在DMF-三乙胺混合溶劑內(nèi)，DMF與三乙胺比例為1ml0.05-0.3ml，混合溶劑與3，5-甲氧基苯甲醇比例為3-5ml1g，20℃下滴加氯化亞砜，滴加完畢后20℃反應(yīng)3-5小時，反應(yīng)產(chǎn)物倒入水中，析出固體，干燥得到白色晶體3，5-甲氧基氯芐。
2)3，5-甲氧基氯芐與亞磷酸三乙酯按照1g2-5ml比例混合，120℃條件下反應(yīng)5小時后得到紅色油狀3，5-甲氧基芐基磷酸二乙酯。
3)以氫化鈉為催化劑，將3，5-甲氧基芐基磷酸二乙酯、氫化鈉、大茴香醛按照151的摩爾比反應(yīng)6小時后，倒入水中，析出固體，干燥后得到白色晶體3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。
4)3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯與三氯化鋁，N-甲基苯胺按照133的質(zhì)量比混合后，120-140℃條件下反應(yīng)4-6小時，倒入水中，析出固體，通過重結(jié)晶干燥后得到白色粉末狀反式白藜蘆醇。
其中，步驟1)中，氯化亞砜與3，5-甲氧基苯甲醇的摩爾比例為1.5-3:1，優(yōu)選21。得到的固體通過水洗滌即可完全出去溶劑與未反應(yīng)氯化亞砜。
步驟2)中，通過80℃減壓蒸餾，真空度5Torr，餾底無需純化即可進(jìn)行下步反應(yīng)，對后續(xù)反應(yīng)無影響。
步驟3)中，溶劑可選DMF，四氫呋喃，大茴香醛采用滴加方式加入，滴加溫度優(yōu)選-10℃，時間優(yōu)選1小時。滴加完畢后反應(yīng)優(yōu)選0℃反應(yīng)。產(chǎn)物干燥后無需重結(jié)晶即可進(jìn)行下步反應(yīng)，對后續(xù)反應(yīng)無影響。
步驟4)中，催化劑3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯與三氯化鋁還可用N-甲基甲?；桨泛腿然X替代；溶劑優(yōu)選為二甲苯，反應(yīng)溫度優(yōu)選130℃，時間優(yōu)選5小時。固體使用水洗滌即可除去殘留溶劑及有機(jī)鹽分。重結(jié)晶溶液優(yōu)選乙醇-水體系，質(zhì)量比在11.5
具體實施例方式 實施例一 步驟1)250ml三頸燒瓶中，30g 3，5-甲氧基苯甲醇溶解在100ml DMF和10ml三乙胺的混合溶液中，20℃水浴使用恒壓滴液漏斗滴加27ml氯化亞砜(3，5-甲氧基苯甲醇與氯化亞砜摩爾比為12)，1小時滴加完畢后，維持?jǐn)嚢璺磻?yīng)4小時，溶液倒入0℃水中，析出固體，抽濾出固體，使用水洗滌固體至中性，50℃真空干燥2小時，得到白色晶體32.2g，收率96.7％。
步驟2)250ml三頸燒瓶接回流冷凝管，加入未經(jīng)純化的步驟1)產(chǎn)品32.2g，亞磷酸三乙酯120ml，油浴120℃攪拌反應(yīng)5小時后，80℃真空蒸餾，真空度5torr，直到?jīng)]有液體餾出，得到紅色油狀液體48.3g，收率98.6％。
步驟3)250ml三頸燒瓶，加入未經(jīng)純化的步驟2)產(chǎn)品48.3g，200ml DMF，-10℃冰鹽浴緩慢加入氫化鈉(60％)34g，劇烈攪拌30分鐘后，-10℃滴加大茴香醛23g，1小時滴加完畢后0℃冰水浴反應(yīng)6小時，反應(yīng)產(chǎn)物倒入冰水混合物中，析出白色晶體，水洗滌后45℃真空干燥2小時，得到固體43g，收率93.8％。
步驟4)250ml三頸燒瓶，連接回流冷凝管，加入N-甲基苯胺30g，二甲苯20ml，緩慢加入無水三氯化鋁27g，升溫至120℃，滴加未純化步驟3)產(chǎn)物10g的二甲苯溶液50ml，30分鐘滴加完畢后升溫至130℃維持反應(yīng)5小時，反應(yīng)產(chǎn)物倒入冰水中，離心得到固體，固體使用水洗滌后烘干，粗品6.2g，使用50ml乙醇水＝11混合溶劑重結(jié)晶，得到白色粉末狀白藜蘆醇5.8g，經(jīng)分析證明為反式白藜蘆醇，總收率61.3％。
反應(yīng)產(chǎn)物的核磁圖譜和13C譜，數(shù)據(jù)如下 MP256-260℃。MS m/z(％)228(M+)。1H-NMR(DMSO)6.14(t，1H)，6.41(d，2H)，6.77(d，2H)，6.92(d，2H)，7.40(d，2H)，9.23(t，H)，9.58(t，2H)。13C-NMR(DMSO)102.21，104.76，115.97，126.09，128.32，128.52，139.73，157.66，158.96。
實施例2； 步驟1)250ml三頸燒瓶中，35g 3，5-甲氧基苯甲醇溶解在100mlDMF和5ml三乙胺的混合溶液中，20℃水浴使用恒壓滴液漏斗滴加23.5ml氯化亞砜(3，5-甲氧基苯甲醇與氯化亞砜摩爾比為11.5)，1小時滴加完畢后，維持?jǐn)嚢璺磻?yīng)3小時，溶液倒入0℃水中，析出固體，抽濾出固體，使用水洗滌固體至中性，50℃真空干燥2小時，得到白色晶體36.6g，收率94.2％。
步驟2)3)4)與實施例1基本相同，不同之處在于 步驟4)中，是以N-甲基甲?；桨泛腿然X為催化劑，120℃反應(yīng)4小時；使用50ml乙醇水＝11.5混合溶劑重結(jié)晶。
實施例3 步驟1)250ml三頸燒瓶中，26g 3，5-甲氧基苯甲醇溶解在100ml DMF和30ml三乙胺的混合溶液中，20℃水浴使用恒壓滴液漏斗滴加35ml二氯亞砜(3，5-甲氧基苯甲醇與氯化亞砜摩爾比為13)，1小時滴加完畢后，維持?jǐn)嚢璺磻?yīng)5小時，溶液倒入0℃水中，析出固體，抽濾出固體，使用水洗滌固體至中性，50℃真空干燥2小時，得到白色晶體27.5g，收率95.4％。
步驟2)3)4)與實施例1基本相同，不同之處在于 步驟4)中，140℃反應(yīng)6小時；使用50ml乙醇水＝12混合溶劑重結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.一種合成反式白藜蘆醇的方法，其特征在于，包括如下步驟
1)3，5-甲氧基苯甲醇進(jìn)行氯代反應(yīng)生成3，5-甲氧基氯芐，
2)3，5-甲氧基氯芐與亞磷酸三乙酯反應(yīng)生成3，5-甲氧基芐基磷酸二乙酯，
3)3，5-甲氧基芐基磷酸二乙酯與大茴香醛反應(yīng)生成3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯，
4)3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯脫甲氧基制得反式白藜蘆醇。
2.按照權(quán)利要求1所述的合成反式白藜蘆醇的方法，其特征在于，步驟1)的反應(yīng)溶劑為DMF和三乙胺混合體系，其中DMF與三乙胺的比例為1ml0.05-0.3ml。
3.按照權(quán)利要求2所述的合成反式白藜蘆醇的方法，其特征在于，步驟1)中3，5-甲氧基苯甲醇與氯化亞砜在DMF-三乙胺混合溶劑中進(jìn)行氯代反應(yīng)，混合溶劑與3，5-甲氧基苯甲醇比例為3-5ml1g，氯化亞砜與3，5-甲氧基苯甲醇的摩爾比例為1.5-3:1。
4.按照權(quán)利要求3所述的合成反式白藜蘆醇的方法，其特征在于，步驟1)的反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間為3-5小時，反應(yīng)產(chǎn)物倒入水中，析出固體水洗后烘干。
5.按照權(quán)利要求1所述的合成反式白藜蘆醇的方法，其特征在于，步驟2)的反應(yīng)溫度為120℃，反應(yīng)時間為5小時。
6.按照權(quán)利要求1所述的合成反式白藜蘆醇的方法，其特征在于，步驟3)中，溶劑為DMF或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時間為6小時。
7.按照權(quán)利要求6所述的合成反式白藜蘆醇的方法，其特征在于，步驟3)中，3，5-甲氧基芐基磷酸二乙酯與氫化鈉，大茴香醛的摩爾比為151，反應(yīng)產(chǎn)物倒入水中，析出固體，干燥后得到白色晶體3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。
8.按照權(quán)利要求1所述的合成反式白藜蘆醇的方法，其特征在于，步驟4)中催化劑為N-甲基苯胺與三氯化鋁；反應(yīng)溫度為120-140℃，反應(yīng)時間為4-6小時。
9.按照權(quán)利要求8所述的合成反式白藜蘆醇的方法，其特征在于，步驟4)為，3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯與三氯化鋁，N-甲基苯胺按照133的質(zhì)量比混合后，120-140℃條件下反應(yīng)4-6小時，倒入水中，析出固體，通過重結(jié)晶干燥后得到白色粉末狀反式白藜蘆醇。
10.按照權(quán)利要求9所述的合成反式白藜蘆醇的方法，其特征在于，步驟4)中，溶劑為二甲苯，反應(yīng)溫度130℃，反應(yīng)時間5小時；固體使用水洗滌除去殘留溶劑及有機(jī)鹽分；重結(jié)晶溶液為乙醇-水體系，質(zhì)量比在11.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種功能性食品添加劑反式白藜蘆醇的合成方法，其特征是3，5-甲氧基苯甲醇在DMF-三乙胺混合溶劑中進(jìn)行氯代反應(yīng)后得到3，5-甲氧基氯芐，經(jīng)過與亞磷酸三乙酯反應(yīng)后得到3，5-甲氧基芐基磷酸二乙酯，反應(yīng)產(chǎn)物與大茴香醛進(jìn)行Witting反應(yīng)后得到3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯，在N-甲基苯胺與三氯化鋁的催化下脫甲氧基反應(yīng)生成反式白藜蘆醇，本發(fā)明具有原料經(jīng)濟(jì)易得，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物易純化，反應(yīng)收率高，環(huán)境友好，操作簡單等優(yōu)點，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C39/21GK101475451SQ20091002503
公開日2009年7月8日 申請日期2009年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月13日
發(fā)明者龔祝南, 重 陳, 王可人, 劉欽龍, 吳子剛 申請人:南京師范大學(xué)