專利名稱：芳基(乙)丙酸抗壞血酸酯,其制備方法及含有它們的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的非甾類抗炎藥物的酯類衍生物，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。具體地講是屬于芳基(乙)丙酸的抗壞血酸酯類衍生物以及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。

背景技術：
以布洛芬為代表的非甾類抗炎藥物是近年來發(fā)展最為成功的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。它們除抗炎作用外，又具顯著的鎮(zhèn)痛、退熱作用及很好的安全性；不僅適于成年人同樣適用于老年人和嬰幼兒服用。在國外布洛芬已成為解熱鎮(zhèn)痛藥的主要品種，廣泛用于安全性要求很高的非處方藥(OTC)，被視為比撲熱息痛、阿司匹林更具有發(fā)展前景的品種之一。
但這類藥物普遍存在水溶性較差、刺激腸胃道、吸收慢、生物利用度低、起效相對較慢等不足，對兒童、老年人和不能吞服固體制劑的患者也帶來諸多不便。
為改進制劑的產(chǎn)品溶解性及給藥途徑問題，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和生物利用度，加快起效速度，現(xiàn)有技術中已公開了大量的各種改良技術。CN99800474.X公開了一種含有水溶性酮基布洛芬鹽的藥用制劑及其應用；CN00807563.8公開了一種可飲用布洛芬藥物懸浮液；CN02109536.1公開了一種布洛芬三氮唑核苷酯及制備方法和用途；CN02110476.X公開了酮基布洛芬與β-環(huán)糊精或其衍生物包合物的制備方法；CN02115459.7公開了聚己內(nèi)酯-布洛芬組合物及其制法和用途；CN02821502.8公開了布洛芬鹽乳化劑和包含其的霜劑制劑；CN03139116.8公開了一種布洛芬糖綴合物及其制備方法和應用；CN03144095.9公開了含有布洛芬和鹽酸偽麻黃堿的液態(tài)軟膠囊；CN03145504.2公開了精氨酸-布洛芬混合物的制法和用途；CN03805774.3公開了用于硬殼膠囊的布洛芬溶液；CN200410014369.4公開了一種新的制備布洛芬精氨酸鹽的方法；CN200410021005.9公開了布洛芬酯、可藥用鹽及其制備工藝以及它的藥物組合物；CN200410021590.2公開了丁香酚布洛芬酯藥用化合物及其制劑和制備方法；CN200510024043.4公開了一種布洛芬糖衍生物及其制備方法和應用；CN200510026269.8公開了一種制備2-芳基乳酸酯及萘普生、布洛芬的方法；CN200510040242.4公開了苯氧布洛芬鈣的清潔生產(chǎn)方法；CN200510060924.1公開了一種水分散性納米級布洛芬注射制劑及其制備方法；CN200510096990.4公開了右布洛芬氨基酸鹽制備方法和應用；CN200610038794.6公開了含葡萄糖酸鋅、布洛芬和馬來酸氯苯那敏的軟膠囊組合物；CN200610044134.9公開了含有布洛芬的注射劑及其制備方法；CN200610044528.4公開了含有酮基布洛芬的注射劑及其制備方法；CN200610090025.0公開了一種兒童適用的精氨酸布洛芬藥劑；CN200610129620.0公開了一種精氨酸布洛芬鹽的制備方法；CN200610130587.3公開了布洛芬口腔溶解片及其制備方法；CN200610170923.7公開了布洛芬輸液制劑及其制備方法；CN200680001752.3公開了包含右布洛芬作為有效成分的糖漿劑組合物及其制備方法；CN200680016935.2公開了增溶的布洛芬；CN200710004659.4公開了具有改善溶出性能的右旋布洛芬藥物組合物及其制備方法；CN200810000637.5公開了一種布洛芬氨基酸鹽注射液及其制備方法；CN200810102110.3公開了一種布洛芬精氨酸鹽的制備方法；CN200810105086.9公開了一種右旋布洛芬的氨基酸鹽及其藥用組合物。
但將布洛芬類非甾類抗炎藥物與抗壞血酸結合，轉化為抗壞血酸酯，利用其與可藥用酸或堿形成的鹽來改善其溶解特性、起效速度、生物利用度以及血腦屏障穿透性能的研究尚未見任何報道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明發(fā)明了一種布洛芬類非甾類抗炎藥物的酯類衍生物新品種，布洛芬類非甾類抗炎藥物的抗壞血酸酯，及其與可藥用酸或堿的加成鹽。本發(fā)明化合物具有新的結構，因此是新穎的，尤其是具有溶解性好、生物利用度高、起效快、血腦屏障穿透性能強等有價值的藥代動力學特性和能夠作為治療早產(chǎn)兒動脈導管未閉、腦卒中、缺血性腦損傷、老年癡呆癥和某些癌癥的藥物的有價值的約理學特性。
更具體的說，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其對映體、外消旋混合物和非對映異構體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽
其中R代表
在可藥用酸中，能以非限制性方式提及的是磷酸，三偏磷酸，三聚磷酸等。
在可藥用堿中，能以非限制性方式提及的是氫氧化鈉，氫氧化鉀，氨水，氫氧化鋅，氫氧化鎂，氫氧化鈣等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是這樣一些化合物 L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯 L-抗壞血酸-6-O-(S)-酮洛芬酯 L-抗壞血酸-6-O-(S)-萘普生酯 L-抗壞血酸-6-O-(S)-吲哚美辛酯 本發(fā)明優(yōu)選化合物的對映體、外消旋混合物、非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽也構成本發(fā)明的一個重要部分。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于以L-抗壞血酸為底物，在脂肪酶的催化下，在特定的反應體系中，跟另一底物，式(II)化合物 RCOOH(II) 式中R如上文定義。按照下面的反應方程式發(fā)生酯化反應制得
該方法由下列步驟組成 (1)以脂肪酶為催化劑，在特定的反應體系中，使L-抗壞血酸的6-羥基和式(II)化合物發(fā)生酯化反應，生成L-抗壞血酸的6-O-酯，得到一個由反應物L-抗壞血酸、式(II)化合物和反應產(chǎn)物-L-抗壞血酸的6-O-酸酯以及水構成的平衡混合物。
(2)對該平衡混合物進行分離提取，得到目的產(chǎn)物，式(I)化合物。
我們發(fā)現(xiàn)，可供用作催化劑的脂肪酶可以是Novozym435，胰脂肪酶等市場上可以買到的常見脂肪酶品種；反應介質可以是丙酮、叔丁醇(2-甲基-2-丙醇)、叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)、己烷、辛烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、離子液體、超臨界流體等可供脂肪酶在其中催化該反應進行的液體或流體；酯化反應應當在反應溫度為-30-200℃，反應壓力為0.0001-0.5MPa的條件下進行；分離提取，包括萃取、結晶、柱層析、溶劑回收以及其他任何必要的從反應混合物中得到純物質的常規(guī)操作過程，應當在溫度為-30-200℃，壓力為0.0001-3.5MPa的條件下進行。
式(I)化合物具有重要的藥代動力學性能和藥理學性能。它們的可藥用酸或堿的加成鹽具有良好的水溶解性、極佳的生物利用度和血腦屏障穿透性能，起效快，有效劑量低，能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中和腦血管中發(fā)揮作用，這些性能使得它們可以在醫(yī)療上用于消炎、解熱、鎮(zhèn)痛、治療關節(jié)炎、痛經(jīng)、多發(fā)性硬化癥、囊性纖維化肺炎、早產(chǎn)兒動脈導管未閉、預防和治療腦卒中、缺血性腦損傷、老年癡呆癥和某些癌癥。
本發(fā)明還涉及含有式(I)化合物、其對映體或其與可藥用酸或堿的加成鹽本身或者與一種或多種惰性、無毒的賦形劑或載體結合的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，尤其值得一提的是適于口服、腸胃外、經(jīng)鼻、直腸、經(jīng)舌、經(jīng)眼或經(jīng)呼吸給藥的那些，尤其是片劑或糖衣丸、舌下片劑、扁囊劑、扇形劑(paquet)、明膠膠囊、舌含片(glossette)、錠劑、栓劑、膏霜劑、油膏劑、皮膚用凝膠、可注射或可飲用制劑、氣霧劑、滴眼或滴鼻劑。
有用劑量根據(jù)患者的年齡和體重、給藥途徑、治療適應癥的性質及任何相關治療而定，范圍是從0.1mg/天至800mg/天，分一次或多次給藥。

具體實施例方式 為了更好地理解本發(fā)明，下面以實施例說明之，但并不限止本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1，L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯
在一個500ml具塞三角瓶中加入0.85g L-抗壞血酸和60ml 25％(w/v)的(S)-布洛芬叔戊醇溶液，然后放入恒溫空氣浴振蕩器中加熱，使物料達到55℃，然后加入Novozym 4351g，在200rpm的震搖速度下讓體系反應12hrs，然后加入1g分子篩A4，在同樣條件下繼續(xù)震搖12hrs，得到反應混合物。
趁熱過濾，除去未反應的反應物和酶，得到澄清的濾液。濾液用等量的飽和食鹽水洗4-5次，并在減壓條件下49℃，旋蒸出叔戊醇，稱量得到的固體，按10％的量加入環(huán)己烷，在45℃水浴上微熱，充分攪拌溶解，然后放入4℃冰箱中過夜，得到結晶。過濾，用環(huán)己烷沖洗濾餅多次，回收濾餅，室溫干燥濾餅，得到標題化合物。
熔點145～146℃ 元素微量分析 計算值％C62.64；H6.63 實測值％C62.68；H6.69 實例2，實施例1的標題化合物的結構確認 經(jīng)結構確認，所得產(chǎn)物為L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯。其特征的理化及結構分析參數(shù)為 m.p.145～146℃ [α]D＝+21.8°(c＝0.00232g/ml，CH3OH)。0.1003g、50ml(c＝0.00611g/ml，CH3OH) IR(KBr，cm-1)3395.52，3222.26，3022.03，2954.93，2876.59，2954.93，2876.59，1761.60，1709.72，1665.92，1665.92，1510.01，1463.13，1382.85 1H NMR(400MHz，CD3OD)7.20(d，2H)，7.11(d，2H)，4.39(d，1H)，4.12(t，2H)，3.99(t，1H)，3.75(t，1H)，2.44(d，2H)，1.82(t，1H)，1.47(d，3H)，0.88(t，6H) 13C NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)18.8533(C8)，22.8453，22.7906(C1+C1’)，31.6083(C3)，46.3302，46.1564(C9+C2)，65.7436(C12)，67.7221(C11)，76.8915(C13)，120.1202(C15)，128.4167(C5+C5’)，130.5936(C6+C6’)，141.9723，139.4376(C7+C4)，154.1888(C14)，173.2871，176.1047(C10+C16) MS(m/z)365.4(M+H+)，363.3(M-1)。

溶解性易溶于甲醇，乙醇，丙二醇，難溶于氯仿，環(huán)己烷，水 實施例3，L-抗壞血酸-6-O-布洛芬酯
方法與實施例1中所用的相同，只是用外消旋的布洛芬替代(S)-布洛芬。
熔點145～146℃ 元素微量分析 計算值％C62.64；H6.63 實測值％C62.65；H6.70 [α]D＝0°(c＝0.00611g/ml，CH3OH) 實施例4，L-抗壞血酸-6-O-(S)-酮洛芬酯
方法與實施例1中所用的相同，只是用(S)-酮洛芬替代(S)-布洛芬。
熔點165～166℃ 元素微量分析 計算值％C64.07；H4.88 實測值％C64.15；H4.90 [α]D＝+20.3°(c＝0.00311g/ml，CH3OH) 實施例5，L-抗壞血酸-6-O-落索洛芬酯
方法與實施例1中所用的相同，只是用外消旋的落索洛芬替代(S)-布洛芬。
熔點168～169℃ 元素微量分析 計算值％C62.36；H5.98 實測值％C62.45；H6.13 [α]D＝0°(c＝0.00231g/ml，CH3OH) 實施例6，L-抗壞血酸-6-O-普拉洛芬酯
方法與實施例1中所用的相同，只是用外消旋的普拉洛芬替代(S)-布洛芬。
熔點198～199℃ 元素微量分析 計算值％C61.01；H4.63；N3.39 實測值％C61.05；H4.73；N3.41 [α]D＝0°(c＝0.00231g/ml，CH3OH) 實施例7，L-抗壞血酸-6-O-(S)-萘普生酯
方法與實施例1中所用的相同，只是用(S)-萘普生替代(S)-布洛芬。
熔點215～216℃ 元素微量分析 計算值％C61.85；H5.15 實測值％C61.87；H5.18 [α]D＝+18.5°(c＝0.00511g/ml，CH3OH) 實施例8，L-抗壞血酸-6-O-依托度酸酯
方法與實施例1中所用的相同，只是用依托度酸替代(S)-布洛芬。
熔點218～219℃ 元素微量分析 計算值％C62.01；H6.06；N3.14 實測值％C62.07；H6.10；N3.21 [α]D＝0°(c＝0.00201g/ml，CH3OH) 實施例9，L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯鈉鹽的制備 在連續(xù)攪拌的條件下，取0.05mol/L的L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯甲醇溶液100ml與等體積等摩爾濃度的氫氧化鈉甲醇溶液混合，然后置旋轉蒸發(fā)儀上真空濃縮至原體積的三分之一，4℃下放置過夜，過濾，得到標題化合物1.8g。
經(jīng)測定，其在水中的溶解度為12.8g。
實例10，L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯鈉鹽動靜脈環(huán)路血栓 正常大鼠，雌雄各半，按表1隨機分組，灌胃給藥L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯鈉鹽水溶液(pH 7.4)及空白對照組(等pH生理鹽水)，連續(xù)給藥3d。末次給藥后1h腹腔注射8％水合氯醛350mgkg-1麻醉，仰臥位固定，分離右側頸總動脈和左側頸外靜脈。在10cm長的聚乙烯管中段放入一根提前稱重的7號手術線(長約8cm)并充滿生理鹽水，其兩端連接充滿肝素的插管(長約3cm)，一端插入頸靜脈，另一端插入頸總動脈。打開動脈夾后，形成體外環(huán)路血流。15min后中斷血流，迅速取出血栓稱重，該重量減去絲線重量即得血栓濕重。
血栓抑制率(空白組血栓濕重-給藥組血栓濕重)/空白組血栓濕重 統(tǒng)計學處理實驗數(shù)據(jù)以x±s表示，用單因素方差分析判斷差異的顯著性。t表示空白對照組和L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯鈉鹽之間的t檢驗結果。
表1血栓抑制率
方差分析，P＜0.05；與空白組比較**P＜0.01，*P＜0.05 由表1可知，L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯鈉鹽的血栓抑制率與對照組的差異具有顯著性(P＜0.01)，L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯鈉鹽能抑制血栓形成，增強其抗凝血功能。L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯鈉鹽血栓抑制率達12.9％。
實例11，每片包含300mg L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯的片劑 用于制備1000片的配方 L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯 300g 小麥淀粉300g 土豆淀粉300g 乳糖1000g 硬脂酸鎂50g 二氧化硅20g 羥丙基纖維素30g 實例12，每支含200mg L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯鈉的針劑 用于制備1000支的配方 L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯鈉 200g 乳糖 200g。
權利要求
1.一類芳基(乙)丙酸抗壞血酸酯，其特征為符合式(I)的化合物，其對映體、外消旋混合物和非對映異構體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽
其中R代表
2.如權利要求1所述的式(I)化合物，它是L-抗壞血酸-6-O-(S)-布洛芬酯，其外消旋混合物L-抗壞血酸-6-O-布洛芬酯，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
3.如權利要求1所述的芳基(乙)丙酸抗壞血酸酯的制備方法。其特征是以L-抗壞血酸為底物，在脂肪酶的催化下，在特定的反應介質中，跟另一底物，式(II)化合物
RCOOH(II)
式中R如上文定義。
按照下面的反應方程式發(fā)生酯化反應制得
該方法由下列步驟組成
(1)以脂肪酶為催化劑，在特定的反應介質中，使L-抗壞血酸的6-羥基和式(II)化合物發(fā)生酯化反應，生成L-抗壞血酸的6-O-酸酯，得到一個由反應物L-抗壞血酸、式(II)化合物和反應產(chǎn)物-L-抗壞血酸的6-O-酸酯以及水構成的平衡混合物。
(2)對該平衡混合物進行分離提取，得到目的產(chǎn)物，式(I)化合物。
4.如權利要求3所述的的制備方法，其特征是脂肪酶，系指Novozym435，胰脂肪酶等市場上可以買到的常見脂肪酶品種。
5.如權利要求3所述的芳基(乙)丙酸抗壞血酸酯的制備方法，其特征是反應介質系指丙酮、叔丁醇(2-甲基-2-丙醇)、叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)、己烷、辛烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、離子液體、超臨界流體以及其他任何可供脂肪酶在其中催化該反應進行的液體或流體。
6.如權利要求3所述的芳基(乙)丙酸抗壞血酸酯的制備方法，其特征是酯化反應系指反應體系在反應溫度為-30-200℃，反應壓力為0.0001-0.5MPa的條件下進行的，利用脂肪酶，催化底物發(fā)生化學變化生成反應產(chǎn)物的過程。
7.如權利要求3所述的芳基(乙)丙酸抗壞血酸酯的制備方法，其特征是分離提取為萃取、結晶、柱層析、溶劑回收以及其他任何必要的從反應混合物中得到純物質的操作過程。
8.如權利要求7所述的芳基(乙)丙酸抗壞血酸酯的制備方法，其特征是分離提取在溫度為-30-200℃，壓力為0.0001-3.5MPa的條件下進行。
9.藥物組合物，它包含作為活性成分的至少一種按照權利要求1-2任一項所述的化合物本身或其與一種或多種惰性、無毒的可藥用賦形劑或載體的組合。
10.如權利要求9所述的藥物組合物，它包含至少一種活性成分按照權利要求1-2任一項所述的非甾類抗炎藥物，用于消炎、解熱、鎮(zhèn)痛、治療關節(jié)炎、痛經(jīng)、多發(fā)性硬化癥、囊性纖維化肺炎、早產(chǎn)兒動脈導管未閉、預防和治療腦卒中、缺血性腦損傷、老年癡呆癥和某些癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及芳基(乙)丙酸抗壞血酸酯，其制備方法及含有它們的藥物。本發(fā)明設計并合成布洛芬、酮洛芬、萘普生等芳基(乙)丙酸類非甾類抗炎藥物的抗壞血酸酯類衍生物以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。以布洛芬為代表的非甾類抗炎藥物是一類常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物。除抗炎作用外，又具顯著的鎮(zhèn)痛、退熱作用及很好的安全性，不僅適于成年人同樣適用于老年人和嬰、幼兒服用。將其轉化為抗壞血酸酯類衍生物及其與可藥用酸或堿的加成鹽，可改善其水溶性，便于靜脈給藥，縮短起效時間，提高生物利用度，減輕其對腸胃道的刺激作用，增強其血腦屏障的穿透能力，作為新型藥物用于消炎、解熱、鎮(zhèn)痛、治療關節(jié)炎、痛經(jīng)、多發(fā)性硬化癥、囊性纖維化肺炎、早產(chǎn)兒動脈導管未閉、預防和治療腦卒中、缺血性腦損傷、老年癡呆癥和某些癌癥。
文檔編號C07D405/12GK101550119SQ20091002669
公開日2009年10月7日 申請日期2009年5月11日 優(yōu)先權日2009年5月11日
發(fā)明者湯魯宏, 戴阿娟, 擇 王, 陽 孫, 劉信寧, 徐玲燕, 鑫 方, 爽 邱, 曹雅晴, 徐曉敏, 姜瑞霞, 超 吳 申請人:江南大學, 湯 寧