專利名稱：2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，更具體說是涉及一種具有廣譜抗真菌活 性藥物硝酸依柏康唑中間體2， 4- 二氯-10， 11- 二氫-5H- 二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-醇的制 備方法。
背景技術(shù)：
硝酸依柏康唑的化學(xué)名為l-(2，4-二氯-10，ll-二氫-5H-二苯并[a， d]環(huán)庚 烯_5-基)-1H-咪唑單硝酸鹽，是一種對皮膚淺部真菌病、念珠菌病和糠疹治療有效的外用 廣譜咪唑類抗真菌藥，其結(jié)構(gòu)如下
2，4_ 二氯-10， 11-二氫-5H- 硝酸依柏康唑 二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-醇(I) 2，4-二氯-10，ll-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯_5_醇(I)是合成制備硝酸依
柏康唑的重要中間體，已見文獻(xiàn)報道的合成路線有以鄰甲基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)溴代后
與三苯基磷反應(yīng)制得Wittig試劑、在堿性條件下與3，5-二氯苯甲醛縮合，再經(jīng)水解、還原、
成環(huán)、還原得相應(yīng)的產(chǎn)物(J. Med. Chem. ， 1986,29,2347-2351 ;WO 9921838 ;ES 2012297)。
合成路線如下
,C02Me 該路線所使用的3，5-二氯苯甲醛市場上不易得，此外，鄰甲基苯甲酸甲酯的甲基 位溴代反應(yīng)收率低、副反應(yīng)多、成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供2， 4- 二氯-10， 11- 二氫-5H- 二苯并[a， d]環(huán)庚烯_5_醇 的制備方法，旨在克服以上合成方法中的缺點(diǎn)，所使用的原料更加易得，反應(yīng)更易控制，更 適合工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明通過如下路線實(shí)施 本發(fā)明先將3，5-二氯苯甲醇(II)溴代后得到3，5-二氯溴化芐(111)，3，5-二 氯溴化芐(III)與亞磷酸三乙酯反應(yīng)得到3，5-二氯芐基磷酸二乙酯(IV)，3，5-二氯芐基 磷酸二乙酯(IV)在堿的作用下與鄰氰基苯甲醛發(fā)生Wittig-Horner反應(yīng)，得到(E)_2_(3， 5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)， (E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)經(jīng)催化加氫還原雙鍵 后得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)。在得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)之 后，可有三條途徑合成2， 4- 二氯-10， 11- 二氫-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-酮(IX)。第一條 途徑，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)直接環(huán)合得到2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯 并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(IX);第二條途徑，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)水解得到 2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)后，環(huán)合得到2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-酮(IX);第三條途徑，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)制得2-(3， 5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(VIII)后環(huán)合，得到2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯并[a， d] 環(huán)庚烯-5-酮(IX)。 2，4-二氯-10，11-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(IX)經(jīng)羰基還 原后得到2，4- 二氯-10， 11- 二氫-5H- 二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-醇(I)。反應(yīng)路線如下
具體來說，本發(fā)明提供的制備方法包括下列內(nèi)容 在合適的溶劑中，以3，5-二氯苯甲醇(II)為原料，使用溴代試劑溴代后得到3， 5-二氯溴化芐(III)。所述的溴代試劑包括氫溴酸、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳、l，2-二 溴四氯乙烷、NBS等。所述的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、l，2-二氯乙烷、乙醚、二氧 六環(huán)、異丙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯等或其中2個或多個混合溶劑。溴代反應(yīng)的溫度 為-10°C 12(TC，溴代反應(yīng)的時間為0. 5 24小時。 3，5-二氯溴化芐(III)與亞磷酸三乙酯反應(yīng)得到3，5-二氯芐基磷酸二乙酯 (IV)，反應(yīng)溫度為10 20(TC，反應(yīng)時間為1 72小時。
在堿性條件下，3，5-二氯芐基磷酸二乙酯(IV)與鄰氰基苯甲醛在合適的反應(yīng)溶 劑中發(fā)生Wittig-Horner反應(yīng)，得到(E)-2-(3， 5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)。所述的堿包括 氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二 異丙基胺基鋰等，優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、正丁基鋰和二異丙基胺基鋰。所 述的反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃、二甲亞砜、乙 二醇二甲醚、二氧六環(huán)等或其中2個或多個混合溶劑，其中優(yōu)選甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)。 反應(yīng)溫度為_78°C 5(TC，反應(yīng)時間為0. 2 5小時。 在催化劑的存在下，(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)在合適的溶劑中經(jīng)催化 加氫還原得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)。所述的催化劑包括鈀碳、鈀黑、雷尼鎳、氧 化鉑等，其中優(yōu)選鈀碳、雷尼鎳。所述的溶劑包括甲醇、乙醇、乙酸等。反應(yīng)溫度為-l(TC IO(TC，氫氣壓力為1 100大氣壓，反應(yīng)時間為0. 5 50小時。 在酸性試劑的作用下，2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)環(huán)合得到2，4-二氯-10， 11-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(IX)。所述的酸性試劑包括Nafion-H、甲磺酸、三氟 甲磺酸、五氧化二磷、甲磺酸加五氧化二磷、氫氟酸、硫酸、多聚磷酸、氧氯化磷、四氯化錫、 三氯化鋁、二氯化鋅等，其中優(yōu)選Nafion-H、二氯化鋅、甲磺酸、甲磺酸加五氧化二磷、多聚 磷酸、硫酸。反應(yīng)溫度為50°C 25(TC，反應(yīng)時間為0. 5 15小時。 在酸性或堿性條件下，2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)水解后得到2-(3，5-二 氯苯基乙基)苯甲酸(VII)。所述的酸包括三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等 有機(jī)酸，或鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸，或其中的有機(jī)酸和無機(jī)酸的混合酸，其中優(yōu) 選鹽酸、硫酸、磷酸。所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸銫等無機(jī)堿，其中優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀。反應(yīng)溫度為0°C 15(TC，反應(yīng)時間為 0. 5 48小時。 2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)在酸性試劑的作用下，環(huán)合得到2，4-二 氯-10，ll-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(IX)。所述的酸性試劑包括Nafion-H、甲磺 酸、五氧化二磷、甲磺酸加五氧化二磷、氫氟酸、硫酸、多聚磷酸、氧氯化磷、四氯化錫、三氯 化鋁、二氯化鋅等，其中優(yōu)選Nafion-H、甲磺酸、甲磺酸加五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸。反應(yīng) 溫度為50°C 25(TC，反應(yīng)時間為0. 5 24小時。 2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)與酰氯化試劑反應(yīng)得到2-(3，5-二氯苯基 乙基)苯甲酰氯(VIII)。所述的酰氯化試劑包括三氯化磷、氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷 等。反應(yīng)溫度為0t: 15(TC，反應(yīng)時間為0. 5 24小時。 在合適的溶劑中和路易斯酸作用下，2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(VIII)經(jīng) 傅克反應(yīng)后得到2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(IX)。所述的路易 斯酸包括三氯化鋁、二氯化鋅、四氯化錫、三氯化鐵等。所述的溶劑包括二硫化碳、二氯甲 烷、四氯化碳、硝基甲烷和硝基苯等。反應(yīng)溫度為0°C 15(TC，反應(yīng)時間為0. 5 15小時。
2，4-二氯-10，11-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯_5_酮(IX)在還原劑的作用下，經(jīng) 羰基還原后還原后得到2，4-二氯-10，ll-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯_5_醇(1)。所 述的還原劑包括氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、鋁滎齊、硼氫化鋰、四氫鋁鋰、紅鋁等，其中優(yōu)選 氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、四氫鋁鋰。反應(yīng)溫度為_10°C 15(TC，反應(yīng)時間為0. 5 36小 時。
7
本發(fā)明所使用的原料更加易得，反應(yīng)更易控制，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下典型反應(yīng)用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對本發(fā)明所做的簡單
替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。
實(shí)施例1 :3， 5_ 二氯溴化芐的制備(III) 將3， 5- 二氯苯甲醇207. 2g加入到反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，降溫至5。C，滴加48 %氫 溴酸溶液500mL，室溫攪拌過夜。加入二氯甲烷200mL，攪拌下將反應(yīng)液倒入400mL飽和碳 酸氫鈉水溶液中。分液，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉洗滌150mLX3。合并水相，用200mL二氯甲 烷萃取。合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。濾除硫酸鈉，濾液濃縮至干，硅膠柱層析得類白色 固體253. 6g，收率90. 3%。 實(shí)施例2 :3，5-二氯芐基磷酸二乙酯的制備(IV) 將3， 5- 二氯溴芐253. 6g與及亞磷酸三乙酯323. 4g混合，攪拌下升溫至回流，回 流保溫3小時后，減壓蒸除溶劑，殘余物直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例3 :(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈的制備(V) 將甲醇鈉59g及200mL干燥的乙二醇二甲醚，室溫攪拌下滴加3， 5_ 二氯芐基磷酸 二乙酯(297g)的200mL乙二醇二甲醚溶液。滴畢，室溫下繼續(xù)攪拌0. 5小時后，緩慢滴加 155. 6g鄰氰基苯甲醛的700mL乙二醇二甲醚溶液。滴畢，繼續(xù)攪拌半小時，TLC檢測原料消 失。攪拌下，向反應(yīng)液中加入1.3L水。冷藏析晶，抽濾，濾餅干燥得固體252g，收率92X。
實(shí)施例4 :2-(3， 5- 二氯苯基乙基)苯腈的制備(VI) 將(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈14g、雷尼鎳3g及甲醇140mL。攪拌下，通 入氫氣，置換氣體三次，室溫下常壓攪拌48小時后，TLC檢測反應(yīng)徹底。抽濾，濾液濃縮至 30mL，冷凍析晶，抽濾，濾餅干燥后經(jīng)硅膠柱層析得類白色固體13. lg，收率93X。
實(shí)施例5 :2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸的制備(VII) 將2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈14g、鹽酸100mL、冰醋酸100mL混合后，攪拌下加 熱至回流48小時，降溫至室溫，抽濾，濾餅干燥得類白色固體10g，收率66.8%。
實(shí)施例6 :2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯的制備(VIII) 將2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸15g，氯化亞砜50mL混合后，攪拌下加熱回流2 小時，蒸除溶劑，得15g 2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯粗品直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例7 :2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯_5_酮的制備(IX)
將100mL毫升四氯化碳及15克無水三氯化鋁混合，升溫攪拌，在4(TC下將2_(3， 5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯15g的四氯化碳混合液勻速滴加，2小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)1.5 小時，以lOOmL水洗滌，飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，濃縮后得粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)品 8. 5g，收率64%。 實(shí)施例8 :2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯_5_酮的制備(IX)
將2_(3， 5- 二氯苯基乙基)苯甲酸15g克及多聚磷酸150g混合后，攪拌升溫至 200°C ，反應(yīng)6小時。將反應(yīng)液倒入200g冰中，加入二氯甲烷150mLX 2萃取，合并有機(jī)相， 依次用水、飽和碳酸氫鈉各100mL洗滌。無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓濃縮至干，得粗 品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)品8. 4g，收率59. 6% 。 8
實(shí)施例9 :2，4- 二氯-10， 11- 二氫-二苯并[a， d]環(huán)庚烯_5_酮的制備(IX)
將2- [2- (3， 5- 二氯苯基)_乙基]_苯甲腈11克及甲磺酸110g混合后，攪拌升溫 至回流反應(yīng)6小時。將反應(yīng)液倒入200g冰中，加入二氯甲烷150mLX2萃取，合并有機(jī)相， 依次用水、飽和碳酸氫鈉各100mL洗滌。無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓濃縮至干，得粗 品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)品6. 5g，收率58. 9% 。 實(shí)施例10 :2，4- 二氯-10， 11- 二氫-5H- 二苯并[a， d]環(huán)庚烯_5_醇的制備(I)
將7克氰基硼氫化鈉及38mL的無水四氫呋喃混合后，攪拌下冰水降溫至5°C ，滴 加8.5克2，4-二氯-10，11-二氫-二苯并[a， d]環(huán)庚烯_5_酮的30mL無水四氫呋喃溶 液，保持反應(yīng)溫度低于15°C。滴畢，室溫下攪拌l小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)徹底。冰水冷卻下滴 加2%的氫氧化鈉水溶液50mL，加入二氯甲烷50mL，分液。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濾除 干燥劑，濾液減壓下蒸干，硅膠柱層析得黃色油狀液體7. 8g，收率91 % 。
權(quán)利要求
一種制備2，4-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-醇的方法，2，4-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-醇(Ⅰ)的分子式如下F2009100283832C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物I的制備方法，其特征在于以3，5-二氯苯甲醇(II )為原料，使用溴代試劑溴代后得到3， 5- 二氯溴化芐(III) ， 3， 5- 二氯溴化芐(III)與亞磷酸三乙酯反應(yīng)得到3，5-二氯芐基磷酸二乙酯(IV)，3，5-二氯芐基磷酸二乙酯(IV)在堿的作用下與鄰氰基苯甲醛發(fā)生Wittig-Horner反應(yīng)，得到(E)-2-(3， 5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)， (E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(V )經(jīng)催化加氫還原雙鍵后得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI);在得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)之后，可有三條途徑合成2，4-二氯-10，11- 二氫-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-酮(IX ):第一條途徑，由2-(3， 5- 二氯苯基乙基)苯腈(VI)直接環(huán)合得到2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(IX);第二條途徑，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)水解得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(Vn)后，環(huán)合得到2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(IX);第三條途徑，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(Vn)制得2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(VIII)后環(huán)合，得到2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(IX);2， 4- 二氯-10， 11- 二氫-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-酮(IX )經(jīng)羰基還原后得到2， 4- 二氯-10， 11- 二氫-5H- 二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-醇(I )，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 2</formula>
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于以3，5-二氯苯甲醇(II )為原料，使用溴代試劑溴代后得到3， 5- 二氯溴化芐(III)，可選擇的溴代試劑包括氫溴酸、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳、1， 2-二溴四氯乙烷、NBS等，可選擇的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、l，2-二氯乙烷、乙醚、二氧六環(huán)、異丙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯等或其中2個或多個混合溶劑，溴代反應(yīng)的溫度為-10°C 12(TC，溴代反應(yīng)的時間為0. 5 24小時。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于3，5-二氯溴化芐(III)與 亞磷酸三乙酯反應(yīng)得到3， 5- 二氯芐基磷酸二乙酯(IV )，反應(yīng)溫度為10 200°C ，反應(yīng)時 間為1 72小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于3，5-二氯芐基磷酸二乙酯 (IV)在堿的作用下與鄰氰基苯甲醛發(fā)生Wittig-Horner反應(yīng)，得到(E)-2-(3， 5-二氯苯 乙烯基)苯腈(V )，可選擇的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化 鈉、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基胺基鋰等，優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫 化鈉、正丁基鋰和二異丙基胺基鋰，可選擇的反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、乙腈、N， N-二甲 基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)等或其中2個或多個混合溶 劑，其中優(yōu)選甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度為_78°C 5(TC，反應(yīng)時間為0. 2 5小 時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯 基)苯腈(V )經(jīng)催化加氫還原雙鍵后得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)，可選擇的 催化劑包括鈀碳、鈀黑、雷尼鎳、氧化鉑等，其中優(yōu)選鈀碳、雷尼鎳，可選擇的溶劑包括甲醇、 乙醇、乙酸等，反應(yīng)溫度為-l(TC IO(TC，氫氣壓力為1 100大氣壓，反應(yīng)時間為O. 5 50小時。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于在酸性試劑的作用下， 2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)環(huán)合得到2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯并[a， d]環(huán) 庚烯_5-酮(IX )，可選擇的酸性試劑包括Nafion-H、甲磺酸、三氟甲磺酸、五氧化二磷、甲 磺酸加五氧化二磷、氫氟酸、硫酸、多聚磷酸、氧氯化磷、四氯化錫、三氯化鋁、二氯化鋅等， 其中優(yōu)選Nafion-H、二氯化鋅、甲磺酸、甲磺酸加五氧化二磷、多聚磷酸、硫酸，反應(yīng)溫度為 50°C 25(TC，反應(yīng)時間為0. 5 15小時。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于在酸性或堿性條件下， 2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)水解后得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(W)，可 選擇的酸包括三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸，或鹽酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸等無機(jī)酸，或其中的有機(jī)酸和無機(jī)酸的混合酸，其中優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸，可選擇的堿 包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機(jī)堿，其中優(yōu)選 氫氧化鈉、氫氧化鉀，反應(yīng)溫度為0°C 15(TC，反應(yīng)時間為0. 5 48小時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于2-(3，5-二氯苯基乙基) 苯甲酸(Vn)在酸性試劑的作用下，環(huán)合得到2，4-二氯-10，ll-二氫-二苯并[a， d]環(huán) 庚烯_5-酮(IX )，可選擇的酸性試劑包括Nafion-H、甲磺酸、五氧化二磷、甲磺酸加五氧 化二磷、氫氟酸、硫酸、多聚磷酸、氧氯化磷、四氯化錫、三氯化鋁、二氯化鋅等，其中優(yōu)選 Nafion-H、甲磺酸、甲磺酸加五氧化二磷、硫酸、多聚磷酸，反應(yīng)溫度為50°C 25(TC，反應(yīng) 時間為0. 5 24小時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于2-(3，5-二氯苯基乙基) 苯甲酸(Vn)與酰氯化試劑反應(yīng)得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(WI)，可選擇的酰 氯化試劑包括三氯化磷、氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷等，反應(yīng)溫度為0°C 15(TC，反應(yīng) 時間為0. 5 24小時。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于在合適的溶劑中和路易斯酸作用下，2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(VIII)經(jīng)傅克反應(yīng)后得到2，4-二氯-10， 11-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(IX)，可選擇的路易斯酸包括三氯化鋁、二氯化鋅、 四氯化錫、三氯化鐵等，可選擇的溶劑包括二硫化碳、二氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷和硝基 苯等，反應(yīng)溫度為0t: 15(TC，反應(yīng)時間為0. 5 15小時。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于2，4- 二氯-10， 11- 二 氫-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-酮(IX)在還原劑的作用下，經(jīng)羰基還原后還原后得到2， 4-二氯-10，ll-二氫-5H-二苯并[a， d]環(huán)庚烯-5-醇(I )，可選擇的還原劑包括氰基 硼氫化鈉、硼氫化鈉、鋁滎齊、硼氫化鋰、四氫鋁鋰、紅鋁等，其中優(yōu)選氰基硼氫化鈉、硼氫化 鈉、四氫鋁鋰，反應(yīng)溫度為_10°C 150°C ，反應(yīng)時間為0. 5 36小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有廣譜抗真菌活性藥物硝酸依柏康唑中間體2，4-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-醇的制備方法。該制備方法所使用的原料易得，反應(yīng)更易控制，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C35/52GK101786942SQ20091002838
公開日2010年7月28日 申請日期2009年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日
發(fā)明者史惠忠, 夏正君, 姚虎, 林送, 荊小燕, 蔣龍, 陳再新 申請人:常州亞邦制藥有限公司;江蘇亞邦藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司;常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司