專利名稱：一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸羅匹尼羅(Ropinirole hydrochloride),化學(xué)名稱為4-[2-二正丙基胺乙 基]-l，3-二氫-2H-剛哚-2-酮鹽酸鹽，是美國GSK制藥公司開發(fā)的早期帕金森氏 癥(簡稱PD)治療藥物。
現(xiàn)有技術(shù)中，鹽酸羅匹尼羅主要以5種不同的起始原料，通過7種不同的 工藝路線合成制得，分別如下
路線1:<formula>formula see original document page 4</formula>上述路線中，路線l較長，起始原料昂貴，同時該路線中使用到硼烷，氯 化亞銅和乙醇鉀，需要在無水條件下操作，增加了生產(chǎn)難度，同時，還用到劇 毒的氰化鉀；路線2步驟雖短，但是在合成中用到特殊的試劑和原料，實用價 值不大；路線3原料簡單易得，但是反應(yīng)收率低，特別是在最后一步的取代反 應(yīng)中副產(chǎn)物比例髙達(dá)40%,不適于工業(yè)化生產(chǎn)；路線4較長，且前幾步反應(yīng) 均需要在無水條件下操作，增加生產(chǎn)難度；路線5起始原料昂貴，生產(chǎn)成本高； 路線6反應(yīng)條件苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；路線7起始原料不易購得。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種鹽酸羅 匹尼羅的制備方法，該方法收率高、生產(chǎn)成本低。
為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案 一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法，以P-苯乙醇為起始原料，該方法依次包括 如下步驟
(1) 、 e -苯乙醇與多聚甲醛在酸性條件下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成異苯并二氫吡
喃；
(2) 、異苯并二氫吡喃與溴素發(fā)生開環(huán)反應(yīng)生成2-溴乙基苯甲醛；
(3) 、 2-溴乙基苯甲醛在強(qiáng)堿作用下與硝基甲烷反應(yīng)生成2-溴乙基硝基苯
乙烯5
(4) 、 2-溴乙基硝基苯乙烯在氯化鐵存在下與乙酰氯發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)生成4-溴乙基-3-氯-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；
(5) 、 4-溴乙基-3-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮在甲醇體系下，加氫還原得 到4-溴乙基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；
(6) 、 4-溴乙基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮經(jīng)乙?；退獾玫?-羥乙基-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮；
5(7) 、在二氯甲垸體系中，4-羥乙基-1, 3-二氫-2H-吲哚-2-酮與對甲基苯磺 酸反應(yīng)生成對甲基苯磺酸-2- (2-氧-l，3-二氫-4-吲哚)乙酯；
(8) 、對甲基苯磺酸-2- (2-氧-1, 3-二氫-4-吲哚)乙酯與二正丙胺在水體 系中回流發(fā)生水解反應(yīng)生成4-[2-二正丙基胺乙基卜l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，反應(yīng) 液經(jīng)濃縮，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1 2得到鹽酸羅匹尼羅。
本發(fā)明方法用化學(xué)方程式表示如下
步驟(1)中，環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選在濃硫酸的存在下及溫度40 45'C下進(jìn)行。 步驟(5)中，加氫還原反應(yīng)優(yōu)選雷尼鎳為催化劑。 由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)
1、 以苯乙醇為原料，具有原料易得和成本低的優(yōu)點(diǎn)；
2、 由中間體(V) 4-溴乙基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮合成羅匹尼羅時，采取 先轉(zhuǎn)化為4-羥乙基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，再與對甲基苯磺酸發(fā)生酯化反應(yīng)生 成磺酸酯，由于磺酸酯基為極易離去基團(tuán)，其與二正丙胺發(fā)生取代反應(yīng)，選擇 性在98%以上，目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸羅匹尼羅的收率在80%以上；
3、 生產(chǎn)條件溫和，操作簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面對本發(fā)明的具體實施方式
進(jìn)行說明，但不限于此實施例。 一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法，依次包括如下步驟(1) 、合成中間體(I )異苯并二氫吡喃在反應(yīng)瓶中加入P-苯乙醇35ml， 多聚甲醛9.5g，濃硫酸26ml,攪拌，加熱至40 451C，保溫反應(yīng)3小時， 冷卻，靜置分層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，洗滌，減壓蒸餾除去溶 劑，得到中間體(I )。
(2) 、合成中間體(II ) 2-溴乙基苯甲醛在反應(yīng)瓶中加入中間體(I ) 67.5g和二氯甲烷150ml,滴加溴素80g,反應(yīng)溫度控制在40 45'C ，滴加完 畢，升溫至80'C,保溫l小時后，冷卻，靜置分層，經(jīng)水洗濃縮后得中間體
(II ) 70g。
(3) 、合成中間體(IE) 2-溴乙基-P-硝基苯乙烯在反應(yīng)瓶中加入硝基 甲烷14.2g和甲醇100ml，冷卻至0 5r，滴加甲醇鈉/甲醇溶液39g，滴加 完畢后，降溫至-10 -5'C,滴加中間體(II)的甲醇溶液(由40g中間體(II) 和甲醇50ml配制而成)，控制溫度在-5'C以下，酸性條件下水解，過濾，洗滌 干燥得到中間體(HI) 33.6g。
(4) 、合成中間體(IV) 4-溴乙基-3-氯-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在反應(yīng) 瓶中加入二氯甲垸210ml和三氯化鐵53g，攪拌，緩慢滴加乙酰氯25.4g，控 制溫度不超過5'C,滴加中間體(IE) 24.4g和二氯甲垸50ml混合溶液，反應(yīng) 完畢，加入冰水，體系中有固體析出，用二氯甲垸溶解萃取，分層，濃縮，冷 卻，過濾得中間體(IV) 15.3g。
(5) 、合成中間體(V) 4-溴乙基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮在反應(yīng)瓶中加 入甲醇2.4g，雷尼鎳催化劑60ml和中間體(IV) 4g，緩慢通入氫氣，加熱回 流1.5小時，通至不吸氫，過濾回收催化劑，母液濃縮，冷卻，過濾得中間體
(V)。
(6) 、合成中間體(VI) 4-羥乙基-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮在反應(yīng)瓶中 加入醋酐和中間體(V)回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入氫氧化鈉溶液水解，反應(yīng) 結(jié)束后，冷卻過濾，析出淡黃色晶體，即為中間體(VI)。
(7) 、合成中間體(W)對甲基苯磺酸-2- (2-氧-l，3-二氫-4-吲哚)乙酯 在反應(yīng)瓶中加入吡啶20.3ml和中間體(VI) 9g，攪拌，冷卻，溫度保持在IO'C 左右，滴加對甲基苯磺酰氯的二氯甲垸溶液(由對甲基苯磺酰氯13.8g和50ml 二氯甲烷組成)，3小時后結(jié)束反應(yīng)，加入6mol/l鹽酸50ml,在低于20'C下 攪拌，分層，移去有機(jī)層，水層用二氯甲垸萃取，脫除溶劑后得到固體15g
即為中間體(vn)。(8)、合成鹽酸羅匹尼羅在反應(yīng)瓶中加入中間體(Vn) 12.6g, 二正丙 胺40g，水100ml,通氮?dú)?，加熱回流?小時后反應(yīng)結(jié)束，分層，移去多余 的二正丙胺，加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為l，減壓除溶，固體析出，冷卻，過濾，干 燥得到晶體9.3g。
8
權(quán)利要求
1、一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法，其特征在于以β-苯乙醇為起始原料，該方法依次包括如下步驟(1)、β-苯乙醇與多聚甲醛在酸性條件下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成異苯并二氫吡喃；(2)、異苯并二氫吡喃與溴素發(fā)生開環(huán)反應(yīng)生成2-溴乙基苯甲醛；(3)、2-溴乙基苯甲醛在強(qiáng)堿作用下與硝基甲烷反應(yīng)生成2-溴乙基硝基苯乙烯；(4)、2-溴乙基硝基苯乙烯在氯化鐵存在下與乙酰氯發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)生成4-溴乙基-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(5)、所述4-溴乙基-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在甲醇體系下加氫還原得到4-溴乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(6)、4-溴乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮經(jīng)乙?；退獾玫?-羥乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(7)、在二氯甲烷體系中，4-羥乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與對甲基苯磺酸反應(yīng)生成對甲基苯磺酸-2-(2-氧-1，3-二氫-4-吲哚)乙酯；(8)、對甲基苯磺酸-2-(2-氧-1，3-二氫-4-吲哚)乙酯與二正丙胺在水體系中回流發(fā)生水解反應(yīng)生成4-[2-二正丙基胺乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，反應(yīng)液經(jīng)濃縮，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2得到鹽酸羅匹尼羅。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法，其特征在于 步驟(1)中，環(huán)化反應(yīng)在濃硫酸的存在下及溫度40 45'C下進(jìn)行。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法，其特征在 于步驟(5)中，加氫還原反應(yīng)在雷尼鎳催化劑的作用下進(jìn)行。
全文摘要
一種鹽酸羅匹尼羅的制備方法，依次包括(1)β-苯乙醇與多聚甲醛反應(yīng)生成異苯并二氫吡喃；(2)步驟(1)產(chǎn)物與溴素反應(yīng)生成2-溴乙基苯甲醛；(3)步驟(2)產(chǎn)物與硝基甲烷反應(yīng)生成2-溴乙基硝基苯乙烯；(4)步驟(3)產(chǎn)物與乙酰氯反應(yīng)生成4-溴乙基-3-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(5)步驟(4)產(chǎn)物加氫還原得4-溴乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(6)步驟(5)產(chǎn)物經(jīng)乙?；退獾玫?-羥乙基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(7)步驟(6)產(chǎn)物與對甲基苯磺酸反應(yīng)生成對甲基苯磺酸-2-(2-氧-1，3-二氫-4-吲哚)乙酯；(8)步驟(7)產(chǎn)物與二正丙胺在水中回流反應(yīng)，鹽酸調(diào)pH至1～2得鹽酸羅匹尼羅。本發(fā)明原料易得，目標(biāo)產(chǎn)物選擇性和收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D209/00GK101481347SQ20091002916
公開日2009年7月15日 申請日期2009年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月7日
發(fā)明者周富榮 申請人:太倉市浦源化工有限公司