專利名稱：氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氧甲基異脲硫酸氫鹽 的制備方法。
背景技術(shù)：
氧甲基異脲硫酸氫鹽是制備醫(yī)藥和農(nóng)藥用的中間體，例如在醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，用于生 產(chǎn)氟脲嘧啶，氟脲嘧啶是公知的抗腫瘤藥物，中國遼寧省丹東制藥廠便生產(chǎn)有氟脲嘧啶， 對此還可從《精細有機化工制備手冊》第345頁見諸，該手冊由科學技術(shù)文獻出版社出版 (1994年4月第一版，ISBN7-5023-1977-2/TQ34)。又如在農(nóng)藥領(lǐng)域，用于生產(chǎn)殺蟲劑， 日本三井化學于2000年申請的美國US6124466中公開有如下結(jié)構(gòu)式的殺蟲劑
N、 〉 關(guān)02
，此農(nóng)藥合成路線如下將氧甲基異脲硫酸氫鹽，用硝酸硝化， 得2-甲基-3-硝基異脲，然后再與一甲胺鹽酸鹽反應，得2，3-二甲基-3-硝基異脲，再與2-
氯-5-甲氨基砒啶縮合而得。
此外，在JP04089467中有關(guān)于氧甲基異脲硫酸氫鹽的報道，該文獻推薦的制備工藝 如下用氰氨84g加甲醇128g及加硫酸110g，在5-l(TC下反應3h，然后加水260g，再在 20-25'C下并且在3h內(nèi)分次加入110g碳酸鈣，在20'C下攪拌lh，過濾，濾渣硫酸鈣采用 94g水洗滌，取濾液，再將233g甲醇加入濾液內(nèi)，真空濃縮，蒸出甲醇與水的混合物200g， 然后冷卻至20"C攪拌結(jié)晶lh，過濾、洗滌和干燥，得到86g氧甲基異脲硫酸氫鹽，結(jié)構(gòu)
式如下，,2
NH /21"12304
上述JP04089467所推薦的制備方法存在以下兩點欠缺 一是收率低，最佳實施例僅 為70%，并且耗用原料多，例如需大量使用甲醇，從而導致制備成本增加，難以適應工業(yè) 化的量產(chǎn)要求；二是在制備過程中產(chǎn)生大量的固體三廢硫酸鈣，若是對其處理，則三廢處 理成本增加并且處理難度大，若是廢棄，則會損及環(huán)境。
3或許出于上述原因，目前我國的制藥和農(nóng)藥生產(chǎn)廠商所使用的氧甲基異脲硫酸氫鹽 基本上依賴進口，由于進口價格昂貴，從而導致醫(yī)藥、農(nóng)藥成本增加，對此，有必要從產(chǎn) 業(yè)自主的角度出發(fā)而加以探索，下面將要介紹的技術(shù)方案便在是這種背景下產(chǎn)生的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務在于提供一種制備過程簡短、收率高并且溶劑用量小而藉以節(jié)約制備 成本和滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求，以及在制備過程中無三廢產(chǎn)生而藉以體現(xiàn)保護環(huán)境的氧甲基 異脲硫酸氫鹽的制備方法。
本發(fā)明的任務是這樣來完成的， 一種氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，其是將甲醇 與硫酸在反應容器內(nèi)混合，再加入氰氨反應，然后蒸餾回收甲醇，再向反應容器內(nèi)加入乙 醇，冷卻結(jié)晶，經(jīng)過濾和洗滌以及干燥后得到氧甲基異脲硫酸氫鹽，過濾的母液回收乙醇 后套用于下一批次的制備。
在本發(fā)明的一個具體的實施例中，所述的氰氨、甲醇、硫酸和乙醇的摩爾比為i : 3-6 :
1-1.2 : 2.5-3.5。
在本發(fā)明的另一個具體的實施例中，所述的加入氰氨反應的反應溫度為0-15°C，反 應時間為3-6h。
在本發(fā)明的還一個具體的實施例中，所述的蒸餾為負壓蒸餾。 在本發(fā)明的又一個具體的實施例中，所述的負壓蒸餾的壓力為0.05-0.07MPa。 在本發(fā)明的再一個具體的實施例中，所述的加入氰氨的加入方式為滴加，滴加的時 間為l-3h。
在本發(fā)明的更而一個具體的實施例中，所述的冷卻結(jié)晶的結(jié)晶溫度為0-10'C。 在本發(fā)明的進而一個具體的實施例中，所述的硫酸為濃硫酸。 在本發(fā)明的又更而一個具體的實施例中，所述的氰氨的質(zhì)量百分比濃度為50%。 本發(fā)明所推薦的技術(shù)方案與己有技術(shù)相比，得到的氧甲基異脲硫酸氫鹽的純度可達
98.5%，收率高達101%;從而有助于工業(yè)化生產(chǎn)；在制備過程中無三廢產(chǎn)生，從而有利
于保護環(huán)境；無需大量使用甲醇而有益于節(jié)約成本。
具體實施方式
實施例l:
先將192g (6mo1)甲醇投入帶有攪拌器燒瓶中，再將質(zhì)量百分比濃度為98%的濃硫 酸110g (l.lmol)加入到燒瓶中混合，混合時間為10min，再加入質(zhì)量百分比濃度為50%的氰氨溶液84g (lmol)，氰氨溶液的加入的加入方式為滴加，并且在2h內(nèi)滴加完畢，在 攪拌器的攪拌狀態(tài)下反應6h，反應溫度為5T:,然后以壓力為0.05MPa減壓蒸餾(負壓蒸 餾)回收過量甲醇和水，在溫度95-96t:保持30min，而后降溫至60'C時加入120g(2.6mo1) 乙醇，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度為1(TC,待冷卻結(jié)晶完全后過濾，再用少量乙醇洗滌、抽 干，并且在45-50'C干燥，得到140.7g氧甲基異脲硫酸氫鹽，收率81%，純度97.8%，本 實施例中的過濾的母液經(jīng)回收乙醇后套用于下一批次制備氧甲基異脲硫酸氫鹽。 實施例2:
先將160g(5mo1)甲醇投入帶有攪拌器燒瓶中，再將質(zhì)量百分比濃度為98%的濃硫 酸120g (1.2mol)加入到燒瓶中混合，混合時間為10min，再加入質(zhì)量百分比濃度為50% 的氰氨溶液84g (lmol)，氰氨溶液的加入的加入方式為滴加，并且在1.5h內(nèi)滴加完畢， 在攪拌器的攪拌狀態(tài)下反應4h，反應溫度為l(TC，然后以壓力為0.06MPa減壓蒸餾(負壓 蒸餾)回收過量甲醇和水，在溫度95-96t保持30min，而后降溫至60'C時加入138g(3mo1) 乙醇，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度為6'C，待冷卻結(jié)晶完全后過濾，再用少量乙醇洗滌、抽 干，并且在45-50'C干燥，得到148.28氧甲基異脲硫酸氫鹽，收率82.5%，純度95.7%， 本實施例中的過濾的母液經(jīng)回收乙醇后套用于下一批次制備氧甲基異脲硫酸氫鹽。
實施例3:
先將96g (3mo1)甲醇投入帶有攪拌器燒瓶中，再將質(zhì)量百分比濃度為98°/。的濃硫 酸105g (1.05mol)加入到燒瓶中混合，混合時間為10min，再加入質(zhì)量百分比濃度為50% 的氰氨溶液84g (lmol),氰氨溶液的加入的加入方式為滴加，并且在2.5h內(nèi)滴加完畢， 在攪拌器的攪拌狀態(tài)下反應3h，反應溫度為15'C，然后以壓力為0.055MPa減壓蒸餾(負 壓蒸餾)回收過量甲醇和水，在溫度95-96'C保持30min，而后降溫至60'C時加入115g (2.5mol)乙醇，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度為3'C，待冷卻結(jié)晶完全后過濾，再用少量乙 醇洗滌、抽干，并且在45-50'C干燥，得到119g氧甲基異脲硫酸氫鹽，收率62.5%，純度 90.4°/。，本實施例中的過濾的母液經(jīng)回收乙醇后套用于下一批次制備氧甲基異脲硫酸氫鹽。
實施例4:
先將128g (4mo1)甲醇投入帶有攪拌器燒瓶中，再將質(zhì)量百分比濃度為98%的濃硫 酸115g (1.15mol)加入到燒瓶中混合，混合時間為10min，再加入質(zhì)量百分比濃度為50% 的氰氨溶液84g (lmol)，氰氨溶液的加入的加入方式為滴加，并且在3h內(nèi)滴加完畢，在 攪拌器的攪拌狀態(tài)下反應5h，反應溫度為O'C，然后以壓力為0.065MPa減壓蒸餾(負壓蒸餾)回收過量甲醇和水，在溫度95-96。C保持30min，而后降溫至60。C時加入160g(3.48mo1)
乙醇，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度為ox:，待冷卻結(jié)晶完全后過濾，再用少量乙醇洗滌、抽 干，并且在45-5(TC干燥，得到146g氧甲基異脲硫酸氫鹽，收率83.6%，純度98.5%，本
實施例中的過濾的母液經(jīng)回收乙醇后套用于下一批次制備氧甲基異脲硫酸氫鹽。 實施例5:
先將128g(4mo1)甲醇投入帶有攪拌器燒瓶中，再將質(zhì)量百分比濃度為98°/。的濃硫 酸115g (1.15mol)加入到燒瓶中混合，混合時間為10min，再加入實施例4回收乙醇后 的母液，再加入質(zhì)量百分比濃度為50。/。的氰氨溶液84g (lmol)，氰氨溶液的加入的加入 方式為滴加，并且在2.5h內(nèi)滴加完畢，在攪拌器的攪拌狀態(tài)下反應5h,反應溫度為O'C， 然后以壓力為0.07MPa減壓蒸餾(負壓蒸餾)回收過量甲醇和水，在溫度95-96"C保持 30min，而后降溫至60。C時加入160g (3.48mol)乙醇，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度為0。C， 待冷卻結(jié)晶完全后過濾，再用少量乙醇洗滌、抽干，并且在45-50'C干燥，得到167g氧甲 基異脲硫酸氫鹽，收率95.6%，純度98.5%，本實施例中的過濾的母液經(jīng)回收乙醇后套用 于下一批次制備氧甲基異脲硫酸氫鹽。
實施例6:
先將128g (4mo1)甲醇投入帶有攪拌器燒瓶中，再將質(zhì)量百分比濃度為98%的濃硫 酸115g (1.15mol)加入到燒瓶中混合，混合時間為10min，再加入實施例5回收乙醇后 的母液，再加入質(zhì)量百分比濃度為50。/。的氰氨溶液84g (lmol)，氰氨溶液的加入的加入 方式為滴加，并且在2,5h內(nèi)滴加完畢，在攪拌器的攪拌狀態(tài)下反應5h，反應溫度為0。C， 然后以壓力為0.065MPa減壓蒸餾(負壓蒸餾)回收過量甲醇和水，在溫度95-96'C保持 30min，而后降溫至60'C時加入160g (3.48mol)乙醇，冷卻結(jié)晶，冷卻結(jié)晶溫度為0。C， 待冷卻結(jié)晶完全后過濾，再用少量乙醇洗滌、抽干，并且在45-50。C干燥，得到177g氧甲 基異脲硫酸氫鹽，收率101.5%，純度98.5%，本實施例中的過濾的母液經(jīng)回收乙醇后套 用于下一批次制備氧甲基異脲硫酸氫鹽。
權(quán)利要求
1、一種氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于其是將甲醇與硫酸在反應容器內(nèi)混合，再加入氰氨反應，然后蒸餾回收甲醇，再向反應容器內(nèi)加入乙醇，冷卻結(jié)晶，經(jīng)過濾和洗滌以及干燥后得到氧甲基異脲硫酸氫鹽，過濾的母液回收乙醇后套用于下一批次的制備。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于所述的氰 氨、甲醇、硫酸和乙醇的摩爾比為1:3-6: 1-1.2 : 2.5-3.5。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于所述的加 入氰氨反應的反應溫度為0-15'C，反應時間為3-6h。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于所述的蒸 餾為負壓蒸餾。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于所述的負 壓蒸餾的壓力為0.05-0.07MPa。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于所述 的加入氰氨的加入方式為滴加，滴加的時間為l-3h。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于所述的冷 卻結(jié)晶的結(jié)晶溫度為0-10"C。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于所述的硫 酸為濃硫酸。
9、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于所述的氰 氨的質(zhì)量百分比濃度為50%。
全文摘要
一種氧甲基異脲硫酸氫鹽的制備方法，屬于醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。其是將甲醇與硫酸在反應容器內(nèi)混合，再加入氰氨反應，然后蒸餾回收甲醇，再向反應容器內(nèi)加入乙醇，冷卻結(jié)晶，經(jīng)過濾和洗滌以及干燥后得到氧甲基異脲硫酸氫鹽，過濾的母液回收乙醇后套用于下一批次的制備。優(yōu)點所推薦的技術(shù)方案與已有技術(shù)相比，得到的氧甲基異脲硫酸氫鹽的純度可達98.5％，收率高達101％；從而有助于工業(yè)化生產(chǎn)；在制備過程中無三廢產(chǎn)生，從而有利于保護環(huán)境；無需大量使用甲醇而有益于節(jié)約成本。
文檔編號C07C275/70GK101531620SQ20091002969
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月2日
發(fā)明者吳國民 申請人:常熟市新騰化工有限公司