專利名稱：2，3-二氟苯乙酸的工業(yè)制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體及液晶新材料領(lǐng)域，具體涉及2， 3-二氟苯乙酸的 制備方法。
背景技術(shù)：
2， 3-二氟苯乙酸是一種廣譜使用的醫(yī)藥中間體，也是制備新型液晶的重 要原材料，市場(chǎng)需求大，前景廣闊。在2， 3-二氟苯乙酸的合成策略中，由于其 結(jié)構(gòu)的特殊性，如擬在緊鄰氟原子的碳上接上一個(gè)基團(tuán)，用傳統(tǒng)的富克反應(yīng)法， 所得產(chǎn)物的位置異構(gòu)物多，不僅難以分離而且目標(biāo)物并不是主產(chǎn)物；采用一般的 親核取代反應(yīng)，如以l， 2， 3，-三氟苯為反應(yīng)主體(圖l)， 一者原料價(jià)格昂貴， 再者副反應(yīng)所產(chǎn)生的異構(gòu)物不易除去(須結(jié)晶多次方可得純的產(chǎn)品)，造成收率 偏低(<30%)，不符工業(yè)化要求(B.A.Kowalczyk, Synthesis, 1411 (1997))。德 國(guó)專利WO2008078350 (圖2)報(bào)導(dǎo)的以2， 3 - difluoro-mandelic aid為起始物經(jīng) 酯化，氯化，還原，再堿解并酸化后制備2， 3-二氟苯乙酸，由于步驟繁多，造 成收率偏低(44.2%)，而且起始物價(jià)格昂貴，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。另外，日本 專利JP2004352724 (也申請(qǐng)中國(guó)專利CN100378062C)(圖3)提出以鄰二氟 苯為起始物，在二種催化劑的存在下和正丁基鋰及2-溴乙酸乙酯作用產(chǎn)生2， 3-二氟苯乙酸乙酯,收率最高為77%，其后再進(jìn)行皂化反應(yīng)及重結(jié)晶，則所得產(chǎn)物 之總收率降至51.92%，再者其所使用的催化劑對(duì)其反應(yīng)結(jié)果影響甚大(總收率8 % 77%)，但此催化劑[二 (乙酰丙酮-2， 2，-聯(lián)吡啶鎳(II)]，由于結(jié)構(gòu)特殊 不易買到，也不知是否可以重復(fù)套用以降低成本。如要自行制備此類有效之催化 劑可能須耗費(fèi)昂貴的代價(jià)，所以也不是付諸工業(yè)化最佳之途徑。其他合成策略， 諸如方法(1)以2， 3-二氟溴苯為基礎(chǔ)進(jìn)行格氏反應(yīng)，因起始物價(jià)格昂貴，反應(yīng) 條件不易控制，不值得嘗試工業(yè)化生產(chǎn)；方法(2)以2， 3-二氟甲苯為基礎(chǔ)進(jìn)行 單氯化再進(jìn)行氰化反應(yīng)以及最后的水解得到2， 3-二氟苯乙酸，以及方法(3)以 鄰二氟苯為基質(zhì)，先進(jìn)行?；?，還原，接著氯化，再進(jìn)行氰化，最后水解得到二氟苯乙酸，兩者也都因或起始物昂貴，或步驟多且使用劇毒之氰化鈉，造成不安 全也不環(huán)保之工業(yè)化生產(chǎn)方式(圖4)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有合成技術(shù)存在的不足與缺陷，提供一種工藝流 程簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，后處理清潔簡(jiǎn)便且產(chǎn)物純度高，成本低廉并適合工業(yè)化 生產(chǎn)的制備方法。
本發(fā)明提供2， 3-二氟苯乙酸的工業(yè)制備方法，其具體步驟為
(1) 在低溫下，鄰二氟苯與有機(jī)鋰作用生成鄰二氟苯基鋰，該鄰二氟苯基鋰
再與草酸脂或氯草酸酯反應(yīng)，生成2， 3-二氟苯乙酮酸酯；
(2) 將所述的2， 3-二氟苯乙酮酸酯在堿性條件下進(jìn)行還原，再經(jīng)酸化析出 得到2， 3-二氟苯乙酸，然后結(jié)晶純化。
步驟(1)中所述有機(jī)鋰為正丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨鋰或二 (三甲 基硅基)氨鋰，優(yōu)選正丁基鋰。步驟(1)所述低溫為-40 -78t)，優(yōu)選-65 -78 °C。所述草酸酯為草酸二甲酯或草酸二乙酯，所述氯草酸酯為氯草酸甲酯或氯草 酸乙酯。所述鄰二氟苯與正丁基鋰及草酸酯的摩爾比為1: 1.0-2.5: 1.0-3.0，優(yōu)
選為摩爾比為l: 1.05: 1.05。步驟(1)所述反應(yīng)使用的溶劑為乙醚、二甲基醚
乙烷(DME)、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)之一或任何二者的混合物， 優(yōu)選四氫呋喃或甲基叔丁基醚。
本發(fā)明步驟(2)所述的堿性試劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀， 碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，優(yōu)先為氫氧化鈉及氫氧化鉀，最佳為氫氧化鉀；所述還原 反應(yīng)中的還原劑為聯(lián)硫代酸鈉或60%~80%的水合肼(100克含有60~80克水合 肼)，優(yōu)選為80%的水合肼。所述堿性條件下還原的溫度為6(TC 12(TC，優(yōu)選 溫度為85 95。C。所述2， 3-二氟苯乙酮酸酯與水合肼的摩爾比為1: 1.5 3.0， 優(yōu)選摩爾比為l: 1.5。所述2， 3-二氟苯乙酸的結(jié)晶純化所使用的溶劑為甲醇、 乙醇、甲醇與水的混合物或者乙醇與水的混合物，或者為正己烷、環(huán)己烷、石油 醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸乙酯與正己垸、環(huán)己烷、甲苯或石油醚之一的混合物， 優(yōu)選溶劑為甲醇與水的混合物，其混合體積比為l: 2 10，優(yōu)選體積比為l: 3。 為了得到較純的還原產(chǎn)物，中間體2， 3-二氟苯乙酮酸酯堿解后，以適量的有機(jī) 溶劑萃取并去除相關(guān)之雜質(zhì)，此有機(jī)溶劑為非極性的正己垸、環(huán)己烷、正庚烷、
5正辛烷、苯、甲苯、二甲苯或石油醚等，優(yōu)選為正己烷。
本發(fā)明所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法以鄰二氟苯為原料與正丁基鋰經(jīng)低 溫深冷反應(yīng)為鄰二氟苯基鋰，于控溫條件下與草酸酯或其類似物進(jìn)行酰化取代反 應(yīng)制得中間體鄰二氟苯乙酮酸酯，隨后經(jīng)堿化成塩并去除有關(guān)之有機(jī)雜質(zhì)后，再 經(jīng)還原反應(yīng)，最后酸化析出所欲得之2， 3-二氟苯乙酸粗品，通過(guò)重結(jié)晶純化后， 總收率最高為77.6%，含量99.6% (HPLC)。
本發(fā)明所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的不足與缺 陷，原料價(jià)廉易得，步驟少，后處理簡(jiǎn)單易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，而且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定， 純度好，總收率也高，使得生成成本大幅降低，非常符合作為醫(yī)藥中間體及制備 液晶的使用要求，宜于大規(guī)范產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。


圖l表示以l， 2， 3，-三氟苯為反應(yīng)主體的2， 3-二氟苯乙酸的制備方法； 圖2表示德國(guó)專利WO2008078350記載的2， 3-二氟苯乙酸的制備方法； 圖3表示日本專利JP2004352724記載的2， 3-二氟苯乙酸的制備方法； 圖4表示背景技術(shù)中所述方法(1)、 (2)和(3)的反應(yīng)步驟； 圖5表示本發(fā)明2， 3-二氟苯乙酸制備方法的主要步驟。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合附圖5與實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說(shuō)明，實(shí)施例l-8用以說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酮酸酯的制備，實(shí)施例9-14用來(lái)說(shuō)明以2， 3-二氟苯乙酮酸酯制備2， 3-二氟苯乙酸的過(guò)程。該制備方法的主要步驟如圖5所示。本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員對(duì) 本發(fā)明所做簡(jiǎn)單改進(jìn)或替換等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案范圍之內(nèi)。 實(shí)施例l:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制備
在一個(gè)2L之三口瓶(A)中加入50g (0.438mol)之鄰二氟苯及400ml之 無(wú)水THF，然后密閉充N2，隨后降溫至-70'C并開始滴加176ml(0.440mol)之2.5M 正丁基鋰(共用時(shí)2h)，滴畢后于-65 -75。C保溫繼續(xù)攪拌2h;在此同時(shí)，于另 一個(gè)2L之三口瓶(B)中置入67.2g (0.46mol)之草酸二乙酯及100ml之無(wú)水 THF,然后密閉充N2并隨之降溫至-7(TC 。
利用N2將瓶(A)之物料慢慢壓入瓶(B)中(用時(shí)lh并控溫在-65 -70 。C區(qū)間內(nèi))，之后于此溫度范圍內(nèi)繼續(xù)反應(yīng)lh并自然開溫至0。C (用時(shí)lh)，隨后滴加60ml，6NHCl于前述反應(yīng)混合物中(用時(shí)30min，溫度開至15°C， PH3 4),滴加完HC1后，將此混合物繼續(xù)攪拌30min并靜置分層，將下層乳狀液水層以80ml之乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)層后直接脫溶并蒸餾純化，得2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯(淡黃色液體)85.1g，含量:96。/。(HPLC),收率90.8%。IR (CHC13) Vmax 1743.3(>=0), 1695.4(EtC02-),1621.6(C6H5.)cm";iH-NMR (500 MHz ，CDCI3) 5(ppm) 1.41(t ， J=7Hz , 3H)， 4.45 (q,J=7Hz,2H), 7.25 7.69(m, 3H)MS m/e: 214(M+), 141， 113, 63， 29。
實(shí)施例2:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酮酸甲酯的制備按實(shí)施例1，由草酸二甲酯代替草酸二乙酯和鄰二氟苯作用，生成2， 3-二氟苯乙酮酸甲酯，收率為90.2%。
實(shí)施例3:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制備按實(shí)施例1，由鄰二氟苯和草酸二乙酯作用生成2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，不同于實(shí)施例l的是，鄰二氟苯和酯的摩爾比率為1: 1.5，收率為90.5%。實(shí)施例4:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酮酸甲酯的制備按實(shí)施例2，由鄰二氟苯和草酸::::::::甲酯作用生成2， 3-二氟苯乙酮酸甲酯，不同于實(shí)施例2的是，鄰二氟苯和酯的摩爾比率為1: 1.5，收率為89.6%。實(shí)施例5:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制備按實(shí)施例1，由鄰二氟苯和氯草酸乙酯代替草酸二乙酯反應(yīng)，生成2， 3-二氟苯乙酮酸，收率為90.6%。
實(shí)施例6:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制備按實(shí)施例l，由鄰二氟苯和草酸二乙酯作用，生成2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，不同于實(shí)施例l的是，使用的有機(jī)鋰由正丁基鋰改成叔丁基鋰，收率90.6%。實(shí)施例7:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制備按實(shí)施例l，由鄰二氟苯和草酸二乙酯作用，生成2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，不同于實(shí)施例l的是，使用的還原劑改為聯(lián)硫代酸鈉，收率42.6%。實(shí)施例8:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制備按實(shí)施例l，由l， 2-二氟苯和草酸二乙酯作用，生成2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，不同于實(shí)施例l的是，反應(yīng)溫度由-65 -75。C改為-45 -55。C，收率35.8%。實(shí)施例9:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酸的制備在一個(gè)lL單口瓶中置入91g(0.425mol)之2，3-二氟苯乙酮酸乙酯并加270mlH20稀釋，然后滴加57.3g C0.51mo1)之50%KOH并繼續(xù)攪拌lh (TLC顯示已完全轉(zhuǎn)化為鉀塩)；隨后加入90ml正己垸并攪拌30min以去除有機(jī)層雜質(zhì)，將分出之水層移至另一干凈之1L之三口瓶中，于室溫(20 25。C)下加入180mlH2O稀釋，然后滴加57.3g C0.51mo1)之50%KOH及39.9g(0.638mol)之80%水合肼(各用時(shí)30min，溫度 28'C)，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh，其后于30min內(nèi)將反應(yīng)溫度升至85 95'C并繼續(xù)回流反應(yīng)16h。
隨后將反應(yīng)系統(tǒng)溫度降至室溫(用時(shí)lh)并滴加230ml之6NHCL和調(diào)節(jié)PH至1 (用時(shí)30min，溫度 30。C)再繼續(xù)攪拌30min，于此同時(shí)析出大量白色固體，經(jīng)過(guò)濾并以100mlH2O洗2 3次直至濾出之水液PH 3 4，接著將白色固體抽于并放置烘箱( S5。C)烘于4h，得69.5g之2， 3-二氟苯乙酸粗品，含量(HPLC) 〉96%。前述粗品以甲醇和H20=l:3結(jié)晶，得類白色2， 3-二氟苯乙酸純品62.53g，含量(HPLC): 99.6% ，收率85.5%。IR (CH3C13) vmax 1690 (>=0) ,1631 (C6H5-) cm";
'H-畫R(500MHz,CDCl3)S(ppm)3.74(d， J=1.14Hz， 2H)， 7.0 7.25 (m， 3H)MSm/e: 172(M+)， 142， 141， 127。
實(shí)施例10:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酸的制備按實(shí)施例9，由2，3-二氟苯乙酮酸乙酯堿化后和水合肼反應(yīng)并酸化后制得2，3-二氟苯乙酸，不同于實(shí)施例9的是，所用的2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯未經(jīng)過(guò)蒸餾純化，收率為82.1%。
實(shí)施例ll:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酸的制備按實(shí)施例IO，由2， 3-二氟苯乙,酸甲酯代替2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯和水合肼還原并酸化后制得2， 3-二氟苯乙酸，收率為83.5%。
實(shí)施例12:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酸的制備按實(shí)施例9，由2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯和水合肼進(jìn)行還原反應(yīng)并酸化后生成2， 3-二氟苯乙酸，不同于實(shí)施例9的是，2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯堿化后未經(jīng)正己垸處理，直接以水合肼進(jìn)行還原并酸化成2， 3-二氟苯乙酸，收率為70.2%。實(shí)施例13:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酸的制備
8按實(shí)施例9，以水合肼還原2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，經(jīng)酸化生成2， 3-二氟苯乙酸，不同于實(shí)施例9的是，還原反應(yīng)的溫度由85 95。C改為65 75°C，收率60.6%。
實(shí)施例14:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酸的制備按實(shí)施例9，以水合肼還原2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，經(jīng)酸化生成2， 3-二氟苯乙酸，不同于實(shí)施例9的是，所使用的KOH及水合肼的量各增加20。/。，收率84.5%。
實(shí)施例15:說(shuō)明2， 3-二氟苯乙酸的制備按實(shí)施例9，粗品重結(jié)晶以乙酸乙酯和正己烷混合物代替甲醇和水的混合物，收率75.6%。
權(quán)利要求
1.一種2，3-二氟苯乙酸的工業(yè)制備方法，其具體步驟為(1)在低溫下，鄰二氟苯與有機(jī)鋰作用生成鄰二氟苯基鋰，該鄰二氟苯基鋰再與草酸脂或氯草酸酯反應(yīng)，生成2，3-二氟苯乙酮酸酯；(2)將所述的2，3-二氟苯乙酮酸酯在堿性條件下進(jìn)行還原，再經(jīng)酸化析出2，3-二氟苯乙酸，然后結(jié)晶純化。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(l) 中所述有機(jī)鋰為正丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨鋰或二 (三甲基硅基)氨鋰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(l) 所述的有機(jī)鋰為正丁基鋰。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(l) 所述低溫為-40 -78'C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，步驟O) 所述低溫為-65 -78。C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，步驟(l) 所述的草酸酯為草酸二甲酯，草酸二乙酯，所述氯草酸酯為氯草酸甲酯，氯草酸 乙酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，步 驟(1)中所述鄰二氟苯與正丁基鋰及草酸酯的摩爾比為1: L0 2.5: 1.0-3.0。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(1) 中所述鄰二氟苯與正丁基鋰及草酸酯的摩個(gè)比為1: 1.05: 1.05。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述還原反應(yīng)中的還原劑為聯(lián)硫代酸鈉或60%~80%的水合肼。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所用的還原劑為80%的水合肼。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述堿性條件下還原的溫度為60 120°C。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述堿性條件下還原的溫度為85 95°C。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步 驟(2)所述的2， 3-二氟苯乙酮酸酯與水合肼的摩爾比為1: 1.5 3.0。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述的2， 3-二氟苯乙酮酸酯與水合肼的摩個(gè)比為l: 1.5。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(1) 所述反應(yīng)使用的溶劑為乙醚、二甲基醚乙垸(DME)、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、 二氧六環(huán)之一或任何二者的混合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(1) 所使用的溶劑為四氫呋喃或甲基叔丁基醚。
17. 根據(jù)權(quán)利要求2所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述的2， 3-二氟苯乙酸的結(jié)晶純化所使用的溶劑為甲醇、乙醇、甲醇與水的混 合物或者乙醇與水的混合物，或者為正己烷、環(huán)己烷、石油醚、甲苯、乙酸乙酯 或?yàn)橐宜嵋阴ヅc正己垸、環(huán)己垸、甲苯或石油醚之一的混合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述2， 3-二氟苯乙酸結(jié)晶純化中使用的溶劑為乙醇與水的混合物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述甲醇與水的混合物，其混合體積比為l: 2 10。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述2， 3-二氟苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述混合體積比為1: 3。
全文摘要
本發(fā)明提供2，3-二氟苯乙酸的工業(yè)制備方法，其具體步驟為(1)在低溫下，鄰二氟苯與有機(jī)鋰作用生成鄰二氟苯基鋰，該鄰二氟苯基鋰再與草酸脂或氯草酸酯反應(yīng)，生成2，3-二氟苯乙酮酸酯；(2)將所述的2，3-二氟苯乙酮酸酯在堿性條件下進(jìn)行還原，再經(jīng)酸化析出得到2，3-二氟苯乙酸，然后結(jié)晶純化。本發(fā)明克服現(xiàn)有合成技術(shù)存在的不足與缺陷，提供一種工藝流程簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，后處理清潔簡(jiǎn)便且產(chǎn)物純度高，成本低廉并適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
文檔編號(hào)C07C51/347GK101550080SQ20091003082
公開日2009年10月7日 申請(qǐng)日期2009年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者李政偉, 邱太源 申請(qǐng)人:常州元朔化工科技有限公司