專利名稱：：二氫吡啶類腫瘤化療增敏劑及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及二氫吡啶類腫瘤化療增敏劑，并提供了它們的制備方法及其在腫瘤化療中的增敏作用。
背景技術(shù)：
：化療是癌癥主要的治療手段之一，但在癌癥化療過程中，經(jīng)常觀察到在用藥初期某些藥物對癌癥具有很好治療效果，但隨著治療的進行，癌細胞很快就產(chǎn)生了耐藥性，從而導(dǎo)致治療的失敗。因此，目前為了抑制癌細胞產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥是重要方法(TsuruoT，LidaH，Wa/.CircumventionofVincristineandAdriamycinResistanceinV7加andinV"!'vobyCalciumInfluxBlockers[J].Omcwiw，1983，43:2905-2910.)?！熢雒魟┦侵冈谒脻舛然騽┝肯聸]有抗腫瘤作用或抗腫瘤作用很小，但能影響已有化療藥物的細胞毒性，從而可增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用或降低其對正常組織細胞毒性的一類藥物(張志紅，.宋朝暉，等.腫瘤化療增敏劑研究進展[J].國際腫瘤學(xué)雜志2006，33(7):506-508)?；熕幬锱c二氫吡啶類抗高血壓藥物聯(lián)合使用可增加癌細胞對化療藥物的敏感性，尤其對產(chǎn)生了耐藥性的癌細胞，從而增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用(KenichiS，HaruakiI，""Z.1,4-Dihydropyridinederivative:EP，0359377[P])。1，4-二氫吡淀類化合物如硝苯地平與尼卡地平已在臨床上作為化療增敏劑使用，但這些鈣離子拮抗劑仍然存在對心血管系統(tǒng)畐lJ作用(TasakaS，OhmoriH，"SynthesisandStructure-ActivityAnalysisofNovelDihydro-pyridineDerivativestoOvercomeMultidrugResistance[J].5z'cwrg.Afed.CTi^n.Le",2001，11:275-277)。因此研究開發(fā)沒有心血管副作用同時又可抑制癌細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性的藥物具有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是如何應(yīng)用藥物設(shè)計的基本理論，結(jié)合計算機輔助藥物設(shè)計手段，設(shè)計并合成一系列具有化療增敏作用的二氫吡啶類化合物，并對其進行化療增敏活性篩選，以期獲得較好的化療增敏藥物，用于克服在腫瘤化療過程中出現(xiàn)的耐藥性。本發(fā)明的另一個目的是提供制備這些化合物的方法。本發(fā)明的進一步目的是提供這些化合物在腫瘤化療中的增敏作用。為解決上述問題本發(fā)明提供如下技術(shù)方案通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物6'N—R-I其中，Ri和R2相同或不同，各自獨立地代表氫、垸基，該烷基任選地帶有鹵素、氨基、芳氨基、羥基、d-C6烷氧基、羧基或烷氧基羰基取代基；或Ri和R2相同或不同，各自獨立地代表取代的或無取代的雜環(huán)、芳環(huán)或芳烷基。Rs和R6相同或不同，各自獨立地代表CrCs烷基，該垸基任選地帶有鹵素、氨基、羥基或Ci-C6垸氧基取代基。R7和R8相同或不同，各自獨立地代表氫、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、d-C4烷基、d-C4垸氧基、d-C4鏈烯基或d-C4炔基?！ㄊ?II)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物邁其中，Ri、R5、R6、R7、Rs的定義同上；Rs代表氫、烷基、取代的或無取代的雜環(huán)、芳環(huán)或芳烷基。通式(ni)的化合物01R4m其中，R5、R6、R7、Rs的定義同上；R4代表氫、烷基、取代的或無取代的雜環(huán)、芳環(huán)或芳垸基。根據(jù)本發(fā)明，R!和R2各自獨立地代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苯甲基、2-羥基乙基、乙氧基羰基甲基或2-芳氨基取代乙基；R3代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、4-硝基苯基；R4代表氫、苯基、萘基、鄰甲氧苯基、2，4-二氯苯基；Rs和R6代表甲基；R7代表氫，Rs代表3-硝基(或R8代表氫，R7代表3-硝基)。根據(jù)本發(fā)明，其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽是通式(I)化合物、通式(II)化合物與下列酸形成的加成鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、門冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、蘋果酸、水楊酸、一抗壞血酸、異煙酸、扁桃酸、丙酮酸或富馬酸。本發(fā)明部分優(yōu)選的化合物如下l-[3-(2-羥基乙基氨基)-2-羥基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[3-(正丁基氨基)-2-羥基丙萄-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二酯；l-[3-(二乙基氨基)-2-羥基丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；l-[3-[正丁基(2-羥乙基廣基]-2-羥基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；1-[3-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-羥基乙基)氨基]-2-羥基丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[3-(4-[2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基]-2-羥基丙基]-2,6-二甲基4-(3-硝基苯基H，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；1_[3-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基)-2-羥基丙基]-2,6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；1-[3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[(3-正丁基噁唑啉-5-基)甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；順-l-[[3-正丁基-2-(4-硝基苯基)噁唑啉-5-基]甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；反-l-[[3-正丁基-2-(4-硝基苯基)噁唑啉-5-基]甲基]-2，6-二甲基斗(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；l-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基H，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；1-[2-羥基-3-苯氧基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基H，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；1-(2-羥基-3-(2，4-二氯苯氧基)丙基)-2,6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；1-[2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；l-[2-羥基-3-(2-萘氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯。本發(fā)明還提供了通式(i)、通式(n)和通式(in)化合物的制備方法通式(I)化合物的制備方法中間體與氨基化合物或哌嗪化合物在堿性環(huán)境中發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到通式.I化合物，Ri或R2為H時，在堿性環(huán)境中進一步與鹵代烴反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿是氨基化合物或哌嗪化合物本身或DBU、二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP;所使用的溶劑是氯仿、二氯甲垸、四氯化碳、四氫呋喃、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、妣啶、二甲基吡咬、二硫化碳、DMF、DMA、DMSO、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。中間體與氨基化合物或哌嗪化合物的物質(zhì)的量比為l:1.5~3，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點，反應(yīng)時間為515h。其中RhR2、Rs、Re、R7、Rs定義同上。通式(II)化合物的制備方法通式(I)化合物(Ri或R2代表H)在酸性條件下與醛反應(yīng)得到通式n化合物。反應(yīng)所使用的酸是硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、高氯酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸；所使用的溶劑是氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、二硫化碳。通式(I)化合物與醛的物質(zhì)的量比為1:1.1~2.5，反應(yīng)溫度為溶劑沸點，反應(yīng)時間為5~24h。通式(III)化合物的制備方法中間體與酚在堿性環(huán)境下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿是DBU、二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP;所使用的溶劑是DBU、二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶。中間體與酚的物質(zhì)的量比為1:1.5~3，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點，反應(yīng)時間為615h。本發(fā)明涉及的部分化合物結(jié)構(gòu)式如下10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化合物增加耐藥癌細胞對化學(xué)治療藥物的敏感性(1)實驗材料—人白血病細胞HL60(中國科學(xué)院上海細胞生物學(xué)研究所)；鹽酸長春新堿(VCR)(上海華聯(lián)制藥有限公司)；噻唑藍(MTT，Sigma，USA);二甲基亞砜(DMSO，Sigma,USA);RPMI-1640培養(yǎng)液及胰酶(Promega，USA);96孔板(Falcon，USA)。儀器水平震蕩儀；酶聯(lián)免疫儀；細胞培養(yǎng)箱；超凈臺。(2)實驗方法細胞培養(yǎng)用含10免新生牛血清的RPMI21640培養(yǎng)液于37。C、飽和濕度、5%C02環(huán)境中培養(yǎng)，HL60培養(yǎng)液中用200nmol/LVCR以維持耐藥性，用O.25%胰酶聯(lián)合0.02%EDTA消化傳代。耐藥倍數(shù)測定取對數(shù)生長期細胞制成25Xl()S/ml懸液，每孔100^iL接種于96孔板，加入相應(yīng)濃度的含藥培養(yǎng)液，每個濃度設(shè)4個復(fù)孔，每孔終體積為200nL，培^48h后，加入MTT(5g/L)20ML，培養(yǎng)4h，棄上清，加二甲基亞砜150nL，振蕩10分鐘，酶聯(lián)免疫檢測儀檢測波長570nm處的吸光度。細胞存活率^實驗組吸光度值/對照組吸光度值)xlOO免，由細胞存活率與藥物濃度作圖，求出IC5o值。增敏倍數(shù)=不加增敏劑時1(:50/存在增敏劑時1(:5()。MTT試驗在不同日重復(fù)3次。(3)實驗結(jié)果實驗結(jié)果表明，化合物12、17、Is、III"ni2與VCR聯(lián)合用，對耐藥人白血病細胞HL60表現(xiàn)出明顯的增敏活性(見表l)。13表l:化合物12、17、18、III!、Hl2與VCR聯(lián)合用對人白血病細胞HL60的增敏作用<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注12、17、Is、I仏、IU2濃度均為60nM;VCR的IC5o^l.3嗎.mT具體實施方案實施例1:2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l-[(環(huán)氧乙基)甲萄-l，4-二氫吡瞎-3，5-二羧酸二甲酯(中間體)向反應(yīng)瓶中加入2.31g(57.8mmol)60免鈉氫，50mL無水四氫呋喃，攪拌，0。C下加入10g(28.9mmol)2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯，待無氣體放出后，滴加7.訴g(86.7mol)環(huán)氧氯丙垸。加完，繼續(xù)攪拌0.5h，室溫反應(yīng)24h。緩慢滴加5mL水，減壓濃縮，殘留物加入20mL二氯甲烷及10mL水，攪拌10min，分液，水層用2x5mL二氯甲烷提取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物柱層析(石油醚:乙酸乙酯-3:2)分離，得淡黃色固體530g，收率46.1%，mp9295。C。實施例2:l-[3-(2-羥基乙基氨基)-2-羥基丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯塞)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(h)向反應(yīng)瓶中加入0.5g(1.25mmol)2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1-[(環(huán)氧乙基)甲基]-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，0.23g(3.75mmol)乙醇胺及l(fā)OmL甲醇，攪拌回流5h，減壓濃縮，殘留物柱層析(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=30:6:1)分離，得淡黃色油狀物500mg，收率86.8%。'HNMR(CDCl3)S:2.43~2.74(m，4H，CHQ^NHCHiCI^OH),2.50，2.55(2xs,6H，C2，6-CH3)，3.65(t，J=5.1Hz，2H，CH2CH20H)，3.69~3.74(m，1H，CHOH)，3,71，3.73(2xs,6H,C3,5-COOCH3),3.84(m,2H，NCH2CH)，5.21(s，1H,C4-H),7.39(m，1H，nittophenyl5-H)，7.69(m，1H，nitrophenyl6-H)，7.98~8.00(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.15(m，1H，nitrophenyl2陽H)ESI-MS(m/z):464[M+H]+IR:3450，3030，2950，1697，1623，1578，1570，1527，1450，1200，1137，756向反應(yīng)瓶中加入上述100mg淡黃色油狀物、3mL無水甲醇，攪拌，冰浴下緩慢滴加HC1的甲醇飽和溶液至pH-2，室溫攪拌0.511，過濾，干燥得淡黃色固體72mg。實施例3:l-[(2-羥基-3-正丁基氨基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(12)參照L合成方法，得淡黃色油狀物，收率90.3%。工HNMR(CDa3)S:0.90(t，J=7.1Hz，3H，CH2CH2CH2CH3)，1.30~1.43(m，4H，CH2CH2QJ2CH3)，2.27~2.55(m，4H，CHCH2NHCH2CH2CH2CH3)，2.49，2.55(2xs，6H，C2，6-CH3)，3.57~3.62(m，1H，C過OH)，3.71，3.72(2xs，6H，C3，5-COOCH3)，3.82(d，J=5.4Hz，2H，NQfcCH),5.21(s，1H，C4-H)，7.37(m，1H，nitrophenyl5-H)，7.70(m，1H，nitrophenyl6-H)，7.97~8.00(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.15(rn^1H，ni加phenyl2-H)ESI-MS(m/力476[M+H]+IR:3400，3032,2948,1692，1636，1577，1571，1527，1430,1386,1349，1203，1157，772實施例4:l-[(2-羥基-3-二乙基氨基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(13)參照Ii合成方法，得淡黃色油狀物，收率66.09fc。!HNMR(CDCl3)S:1.05(t，J=5.9Hz，6H，CH2CH3)，2.34~2.65(m,6H，CHCH2NH(CH2CH3)2)，2.50，2.56(2xs，6H，C2，6-CH3)，3.55~3.59(m，1H，QJOH)，3.69，3.71(2xs，6H，C3,5-COOCH3)，3.80機2H，NQfcCH),5.19(s，1H，C4-H)，7.35(m,1H，nitrophenyl5-H)，7.72(m，1H，nitrophenyl6-H)，7.98~8.02(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.12(m,1H，nitrophenyl2-H)ESI-MS(m/z):476[M+H]+IR:3350,3050，2955，1689,1579，1453，1388，1201，1150,769實施例5:l-[2-羥基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-蜀丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡疲-3，5-二羧酸二甲酯(14)向反應(yīng)瓶中加入0.3g(0.75mmol)2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l-[(環(huán)氧乙基)甲基]-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，0.69g(2.25mmol)4-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽，0.39g(3.86mmol)三乙胺及10mL甲醇，攪拌回流8h，減壓濃縮，殘留物柱層析(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=60:30:1)分離，得淡黃色油狀物273mg，收率57.6%。iHNMR(CDCl3)5:2,27(m，2H，piperazinyl-CH2)，2.43，2.74(m，4H，CH2N(CH2CH)CH2)，2.55,2.56(2xs，6H，C2，6-CH3)，3.05(m，4H，CH2N(Ar)CH2)，3.72，3.74(2xs，6H，C3，5-COOCH3),3.77~3.93(m，3H,NCH2andQJOH)，5.25(s,1H，C4-H)，6.98(m，1H，dichlorophenyl6-H)，7.17(m，1H，dichlorophenyl4-H)，7.18(m,1H，dichlorophenyl5-H)，7.39(m，1H，nitrophenyl5-H),7.74(m，1H，nitrophenyl6-H),7.98~8.02(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.24(m，1H,nitrophenyl2-H)ESI-MS(m/z):633[M+H]+IR:3440，3040，2947，2925，2825，1694，1634，1576，1526，144&，1384,1347，1279，1204,1154，765,747,711向反應(yīng)瓶中加入上述85mg淡黃色油狀物、2mL無水甲醇，攪拌，冰浴下緩慢滴加HC1的甲醇飽和溶液至pH-2，室溫攪拌0.5h，過濾，干燥得淡黃色固體73mg。實施例6:l-[2-羥基-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-l-蜀丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(15)參照14合成方法，得淡黃色油狀物，收率62.5%。工HNMR(CDCl3)S:2.25(d，J=5.1Hz，2H，piperazinyl-CH2)，2.43，2.73(m，4H，CH2N(CH2CH)CH2)，2.54，2.55(2xs，6H，C2,6-CH3)，3.05(m，4H，CH2N(Ar)CH2)，3.70，3.72(2xs，6H，C3，5-COOCH3)，3.76~3.91(m，3H，NCH2andCgOH)，5.23(s，1H，C4-H)，6.97(m，1H，chlorophenyl6-H)，7.05(m，1H，chlorophenyl4~H)，7.21(m，1H，chlorophenyl5-H)，7.35(m^1H，chlorophenyl3-H)，7.37(m，1H，nitrophenyl5-H)，7.72(m，1H，nitrophenyl6-H)，7.97~8.00(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.22(m，1H，nitrophenyl2-H)ESI-MS(m/力599[M+H]+IR:3445,3041，2948，2927，2829，1696，1635，1573，1524，1452,1386，1347，1281，1210，1134，758實施例7:l-2-羥基-[3-[4-(3-氯苯萄哌嗪-l-基]丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基H，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(16)參照14合成方法，得淡黃色油狀物，收率60.5%。'HNMR(CDCl3)S:2.23(d，J=6.3Hz，2H,piperazinyl-CH2),2.38，2.67(m，4H，CH2N(CH2CH)CH2)，2.52，2.54(2xs，6H，C2,6-CH3)，3.16(m，4H，CH2N(Ar)CH2)，3.69，3.71(2xs,6H，C3，5-COOCH3)，3.75~3.90(m，3H,NCH2andCHOH)，5.22(s，1H，C4-H)，6.75~6.82(m，2H，chlorophenyl2-Hand6陽H)，6.86(m，1H，chlorophenyl4-H)，7.15(m,1H，chlorophenyl5-H),7.36(m，1H，nittophenyl5-H),7.71(取1H，nitrophenyl6-H),7.97~8.00(m，1H，nitrophenyl4-H),8.20(m,1H，nitrophenyl2-H)ESI-MS(m/z):599[M+H]+IR:3446,3039，2952，2923，2826，1693，1637，1573，1525，1450，1386，1348，1275，1208，1156，763，695實施例8:l-[2-羥基-3-[4-(2-甲氧基苯萄哌嗪-l-基]丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡咬-3，5-二羧酸二甲酯(17)參照14合成方法，得淡黃色油狀物，收率56.2%。iHNMR(CDCl3)S:2.24(m，2H，piperazinyl-CH2)，2.40，2.73(m，4H，CH2N(CH2CH)CH2)，2.53，2.55(2xs，6H，C2，6-CH3)，3.05(m，4H,CH2N(Ar)CH2)，3.70，3.72(2xs,6H，C3,5-COOCH3)，3.74~3.92(m,3H，NQfcandCHOH)，5.23(s，1H,C4-H)，3.86(s，3H，ArOCH3)，6.85(d，1H，methoxyphenyl6-H),6.92~6.96(m，2H，methoxyphenyl3-Hand4-H)，7.01(m，1H，methoxyphenyl5-H),7.36(m^1H，nitrophenyl5-H)，7.73(m，1H,nitrophenyl6-H)，7.97~8.00(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.21(m，1H，nitrophenyl2-H)ESI-MS(/n/z):595[M+H]+IR:3442，3050，2953,2921，2823，1689，1640，1571,1523，1463,1385，1263，1110，756實施例9:l-[2-羥基-3-[正丁基(2-羥乙基廣基]丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(18)向反應(yīng)瓶中加入0.58(1.111111101)1-[2-羥基-3-(2-羥基乙基氨基)丙基]-2，6-二甲基"4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，0.3經(jīng)(2.2腿01)正丁基溴，0.22g(2.2mmol)三乙胺及10mL無水四氫呋喃，室溫反應(yīng)20h，減壓濃縮，殘留物柱層析(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺-30:10:l)分離，得淡黃色油狀物325mg，收率58.0%。^H畫R(CDCl3)S:0.90(t，J=7.2Hz，3H,CH2CH2CH2CH3)，L231.31(m，4H，CH2Qi2CH2CH3)，172.27~2.55(m，6H，NCH2CH2OHandCHCH2NHCH2CH2CH2CH3)，2.49，2.56(2xs，6H，C2，6-CH3)，3.58~3.62(m，3H，NCHsCIfcOHandCHOH)，3.70，3.71(2xs，6H，C3，5-COOCH3),3.77(m，2H,NCH2CH)，5.21(s,1H,C4-H)，7.36(m,1H，nitrophenyl5-H),7.72(m，1H，nitrophenyl6陽H)，7.96~8.00(m，1H,nitrophenyl4-H)，8.20(m，1H，nitrophenyl2-H)ESI-MS(m/z):520[M+H]+R:3446，3030，2954，2929，2864，1697，1636，1574,1526，1457，1439，1385，1349,1265,802，750:709向反應(yīng)瓶中加入上述96mg淡黃色油狀物、3mL無水甲醇，攪拌，冰浴下緩慢滴加HC1的甲醇飽和溶液至pH-2，室溫攪拌0.511，過濾，干燥得淡黃色固體79mg。實施例10:l-[3-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-羥基乙基)氨基]-2-羥基丙蜀-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(19)參照18合成方法，得淡黃色油狀物，收率44.7%。iH畫R(CDCl3)5:1.28(t，J=7.1Hz，3H，CH2CH3)，2.35~2.50(m，4H，CHCH2NCH2CH2OH)，2.50，2.59(2xs，6H，C2，6-CH3)，3.25(s,2H，CHCH2NCH2COOCH2CH3)，3.56~3.63(m，3H，NCH2CH2OHandCHOH)，3.71，3.72(2xs，6H,C3，5-COOCH3)，3.73(m，2H，NQfcCH),4.17(q,J=7.1Hz,2H，CHaCH3)，5.25(s，1H，C4-H),7.39(m，1H，nitrophenyl5鄰，7.75(m，1H，nitrophenyl6-H),8.00~8.03(m，1H，nitrophenyl4-H),8.21(m，1H，nitrophenyl2-H)ESI陽MS(m/z):550[M+H]+IR:3502，3039,2957，2852，1713，1682，1643，1581，1528，1462，1378，1250，806，755，697實施例11:l-[(3-丁基噁唑啉-5-基)甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(II》向反應(yīng)瓶中加入0.6g(1.26mmol)1-[2-羥基-3-(正丁基氨基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，0.048經(jīng)(1.513111101)多聚甲醛，0.012g(0.066mmol)對甲苯磺酸及8mL甲苯，攪拌回流10h，減壓濃縮，殘留物柱層析(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=30:10:1)分離，得淡黃色油狀物468mg，收率66.0%。^NMR(CDCl3)S:0.93(t，J=3.8Hz，3H,CH2CH2CH2CH3),1.32~1.43(m，4H,O^QfcCHaCHs),2.38~2.44(m，2H，CH2CH2CH2CH3)，2.48，2.58(2xs，6H，C2，6-CH3)，2.38~2.44(m，1H,NCH2CH(0)C膠)，3.73，3.78(2xs，6H，C3，5-COOCH3),2.61~2.65(m,1H，NCH2CH(0)Qi2N)，3.82~3.90(m，2H，NCH2CH(O)CH2N),3.67~3.90(m,3H，NQJ2CHandCHOCH2N)，4.20(dd，J=4.3Hz，2H,OCH2N)，5.25(s，1H，C4-H),7.38(m，1H，nitrophenyl5-H)，7.69(m，1H，nitrophenyl6-H)，8.00-8.02(取1H，nitrophenyl4-H)，8.12(m，1H，nitrophenyl2-H)ESI-MS(m/z):488[M+H〗+IR:30803032，2955，2928，2875，1678，1654，1586，1524，1460，1345,1210，1152，805，756向反應(yīng)瓶中加入上述113mg淡黃色油狀物、3mL無水甲醇，攪拌，冰浴下緩慢滴加HC1的甲醇飽和溶液至pH二2，室溫攪拌0.511，過濾，干燥得類白色固體96mg。實施例12:順-l-[[3-丁基-2-(4-硝基苯萄噁唑啉-5-基]甲基]-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡錠-3，5-二羧酸二甲酯(II2)及反-H[3-丁基-2-(4-硝基苯基)噁唑啉-5-基]甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(II3)參照IL合成方法，得淡黃色油狀物112及113，收率分別為15.3%、12.3%。Ih:iH畫R(CDCl3)5:0.83(t，J=7.4Hz，3H，CH2CH2CH2CH3)，1.24-1.32(m，4H，CftQiiQfcCH^2.10~2.16(m，2H,CH2CH2CH2CH3)，2.30~2.34(m，1H，NCH2CH(0)Qi2N)，2.54，2.60(2xs，6H，C2,6-CH3)，3.10~3.13(m，1H，NQJ2CH(0)CH2N)，3.74，3.79(2xs，6H，C3,5-COOCH3),3.87~4.02(m，1H，NCH2CH(0)CH2N)，4.12~4.16(m，1H，OQ|CH2(CH2)N),4.76(s，1H，OCH(Ar)N)，5.25(s，1H，C4-H)，7.13(m，1H，m-nitrophenyl5-H)，7.49(m，2H，p-nitrophenyl2-H—and6-H)，7.60(m，1H，m-nittophenyl6-H),7.91~7.93(m,1H，m-nitrophenyl4-H),8.03(t，1H，m-nitrophenyl2-H)，8.21(m,2H，p-nitrophenyl3-Hand5-H)ESI-MS(m/z):609[M+H]+IR:30803030，2951，2930，2873，1734,1695，1652，1580，1527，1349,1213，1158，764，748n^HNMR(CDCl3)5:0.81(t，J=7.0Hz，3H，CH2CH2CH2CH3)，1.27~1.32(m，4H，CH2CH2CH2CH3)，2.10~2.14(m，2H，CH2CH2CH2CH3)，2.27~2.36(m，1H，NCH2CH(0)CH2N)，2.50(2xs，6H，C2,6-CH3)，2.68~2.71(m，1H，NCH2CH(0)CH2N)，3.70，3.77(2xs，6H,C3，5-COOCH3)，3.87(m，2H，NCH2CH(0)CH2N),3.92~3.95(m，1H，OQJCH2(CH2)N)，4.74(s,1H，OCH(Ar)N)，5.23(s，1H，C4-H)，7.35(m，1H，m-nitrophenyl5-H)，7.57(取2H，p-nittophenyl2-Hand6-H)，7.61(m，1H，附-nitrophenyl6-H)，8.00(m，2H，m-nitrophenyl2-Hand4-H)，8.20(d，J=8.6Hz,2H，p-nitrophenyl3-H加d5-H)ESI-MS(m/z):609[M+H]+IR:3030，2952，1735，1701，1637，1613，1527，1435，1349，1130，815實施例14:1-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡徒-3，5-二羧酸二甲酯(IIL)向反應(yīng)瓶中加入0.5g(1.25mmol)2,6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l-[(環(huán)氧乙基)甲基]-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，0.24g(1.87mmol)鄰甲氧基苯酚，lOOmgDMAP及l(fā)OmL三乙胺，攪拌回流8h，減壓濃縮，殘留物柱層析(石油醚:乙酸乙酯=30:20)分離，得淡黃色黏稠物256mg,收率39.4%。'H畫R(CDCl3)3:2.55,2.63(2xs，6H，C2，6-CH3)，3.72，3.75(2xs，6H，C3,5-COOCH3)，3.75~3.77(m，2H，NCH2)，3.85(s，3H,ArOCH3)，3.93~3.99(m，2H，ArOCH2)，4,08~4.14(m，1H，QJOH),5.20(s,1H，C4-H)，6.77(m，1H,methoxyphenyl6-H)，6.85-6.91(m，2H，methoxyphenyl5-Handmethoxyphenyl4-H)，6.69~7.01(m,1H，methoxyphenyl3-H)，7,.36(m，1H，nitrophenyl5-H)，.7.67(m，1H，nitrophenyl6-H)，7.95~7.98(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.14(m，1H，nitrophenyl2-H)ESI-MS(m/z):527[M+H]+IR:3401，3037，2926，2860，1640，1571，1527，1461，1382，1265，1118，753實施例15:l-[2-羥基-3-苯氧基丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(nu參照IIL合成方法，得淡黃色黏稠物，收率32.6%。iH畫R(CDCl3)5:2.51，2.62(2xs，6H，C2,6-CH3)，3.72，3.77(2xs，6H，C3，5-COOCH3)，3.75~3.78(m，2H，NCH2)，3.94~4.05(m，1H，ArOCH2)，4.06~4.13(m，1H，CgOH),4.17~4.20(m，1H，ArOCH2),5.21(s，1H,C4-H)，6.77(m，2H，phenyl2-Hand6-H)，7.23(m，1H，phenyl4-H)，7.31(m，2H,phenyl3陽Hand5-H)，7.38(m,1H，nitrophenyl5-H),7.65(m，1H，nitrophenyl6-H)，7.90~7.94(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.14(m，1H，nitrophenyl2-H)ESI-MS(m/z):497[M+H]+IR:3370，3042，2926，2856,1737，1688，1647，1573，1527，1459,1348,1276,1122，1017，754，694實施例16:l-[2-羥基-3-(2，4-二氯苯氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(1113)參照IIL合成方法，得淡黃色固體，mpl79~182°C，收率25.4%。!HNMR(CDCl3)S:2.54，2.60(2xs，6H，C2,6-CH3)，3.70，3.73(2xs，6H，C3，5-COOCH3),3.75~3.78(m，2H，NCH2)，3.96~4.04(m,1H，ArOCH2)，4.05-4.10(取1H，QJOH),4.16~4.21(m，1H，ArOCH2)，5.20(s，1H，C4-H)，6.77(m，1H，dichlorophenyl6-H)，7.17(ir^1H，dichlorophenyl5-H),7.40(取1H，dichlorophenylandnitrophenyl5-H)，7.67(m，1H，nitrophenyl6-H)，7.95~7.98(m，1H，nitrophenyl4-H),8.14(m，1H，nitrophenyl2-H)ESI-MS闊566[M+H]+IR:3430,3050,2953,2845，1673，1635，1577，1523，1456，1373，1285，1130，75720實施例17:l-[2-羥基-3-(萘氧-l-基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(IIL)參照IIL合成方法，得淡黃色油狀物，放置固化，mp8588t:，收率25.1免。'HNMR(CDCl3)5:2.60，2.66(2xs，6H，C2，6-CH3)，3.70，3.75(2xs，6H，C3,5-COOCH3)，3.94~4.15(m，2H，NCH2),3.94~4.15(m，2H，ArOCH2)，4.20~4.25(m，1H，QgOH)，5.25(s，1H，C4-H)，6.80(d,1H,naphthalenyl2-H)，7.33~7.42(m，4H,naphthalenyl3-H，4陽H，6-Hand7-H)，7.47(m，1H，naphthalenyl5-H)，7.39(m^1H，nitrophenyl5-H),7.70(m，1H,nitrophenyl6-H)，7.92~7.95(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.23(m，1H,nitrophenyl2-H)ESI-MS(m/z):547[M+H]+IR:3371，3053，2947，2924,2856,1685，1576,1526，1435，1349,1272，1101，793，771實施例18:1-[2-羥基-3-(萘氧-2-基)丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(nu參照I仏合成方法，得棕褐色油狀物，放置固化，mpl09113t:，收率22.7免。工HNMR(CDCl3)S:2.54，2.62(2xs，6H,C2，6-CH3)，3.65，3.70(2xs，6H，C3,5-COOCH3)，3.82~3.91(m，2H，NCH2)，3.97~4.20(m，3H，ArOQfcandCHOH)，5.22(s，1H，C4-H)，6.97(d，1H,naphthalenyll-H)，7.06(m，1H，naphthalenyl3-H)，7.26~7.39(m，2H，naphthalenyl6-Hand7墨H)，7.67~7.72(m，3H，naphthalenyl5-H),7.39(m，1H，nitrophenyl5-H),7.34(m，1H,nitrophenyl6-H)，7.88~7.91(m，1H，nitrophenyl4-H)，8.23(m，1&，nitrophenyl2-H)ESI-MS闊547[M+H]+IR:3372，3036，2924，2855，1684，1571,1524，1461，1347，1266，1118，752，706。權(quán)利要求1、通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物其中，R1和R2相同或不同，各自獨立地代表氫、烷基，該烷基任選地帶有鹵素、氨基、芳氨基、羥基、C1-C6烷氧基、羧基或烷氧基羰基取代基；或R1和R2相同或不同，各自獨立地代表取代的或無取代的雜環(huán)、芳環(huán)或芳烷基。R5和R6相同或不同，各自獨立地代表C1-C8烷基，該烷基任選地帶有鹵素、氨基、羥基或C1-C6烷氧基取代基。R7和R8相同或不同，各自獨立地代表氫、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鏈烯基或C1-C4炔基。2、通式(II)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物n其中，R"R5、Re、R7、R8的定義同權(quán)利要求l;Rs代表氫、垸基、取代的或無取代的雜環(huán)、芳環(huán)或芳烷基。3、通式(III)的化合物ROR4m其中，R5、R6、R7、Rs的定義同權(quán)利要求l;R4代表氫、垸基、取代的或無取代的雜環(huán)、芳環(huán)或芳烷基。4、權(quán)利要求13的化合物，其特征在于Ri和R2各自獨立地代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苯甲基、2-羥基乙基、乙氧基羰基甲基或2-芳氨基取代乙基；R3代表氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、4-硝基苯基；R4代表氫、苯基、萘基、鄰甲氧苯基、2，4-二氯苯基;R5和R6代表甲基；R7代表氫，R8代表3-硝基(或Rs代表氫，R7代表3-硝基)。5、權(quán)利要求12的化合物，其藥學(xué)上可'接受的藥用酸加成鹽是通式(I)化合物、通式(II)化合物與下列酸形成的加成鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、門冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、蘋果酸、水楊酸、抗壞血酸、異煙酸、扁桃酸、丙酮酸或富馬酸。6、通式(i)、(n)、(ni)化合物為:l-[3-(2-羥基乙基氨基)-2-羥基丙基]-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[3-(正丁基氨基)-2-羥基丙基]-2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二酯；l-[3-(二乙基氨基)-2-羥基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[3-[正丁基(2-羥乙基)氨基]-2-羥基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[3-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-羥基乙基)氨基]-2-羥基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[3-(4-[2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基]-2-羥基丙基]-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；l-[3-(4-(2-氯苯基)哌嗪-l-基)-2-羥基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基H，4-二氫吡咬-3，5-二羧酸二甲酯；1—[3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基)-2-羥基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；1_[3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[(3-正丁基噁唑啉-5-基)甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；順-H[3-正丁基-2-(4-硝基苯基)噁唑啉-5-基]甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；反-l-[[3-正丁基-2-(4-硝基苯基)噁唑啉-5-基]甲基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-[2-羥基-3-苯氧基丙基]-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基H，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；l-(2-羥基-3-(2,4-二氯苯氧基)丙基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；1-[2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯；1-[2-羥基-3-(2-萘氧基)丙基]-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡卩定-3，5-二羧酸二甲酯。7、通式(I)化合物的制備方法中間體與氨基化合物或哌嗪化合物在堿性環(huán)境中發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到通式I化合物，Ri或R2為H時，在堿性環(huán)境中進一步與囟代烴反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿是氨基化合物或哌嗪化合物本身或DBU、二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP;所使用的溶劑是氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基吡啶、二硫化碳、DMF、DMA、DMSO、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。中間體與氨基化合物或哌嗪化合物的物質(zhì)的量比為1:1.5~3，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點，反應(yīng)時間為515h。其中Ri、R2、Ra、Re、R7、Ra與權(quán)利要求l定義相同。8、通式(n)化合物的制備方法通式(I)化合物(Ri或R2代表H)在酸性條件下與醛反應(yīng)得到通式II化合物。反應(yīng)所使用的酸是硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、高氯酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸；所使用的溶劑是氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、二硫化碳。通式(I)化合物與醛的物質(zhì)的量比為l:1.1~2.5，反應(yīng)溫度為溶劑沸點，反應(yīng)時間為524h。9、通式(III)化合物的制備方法中間體與酚在堿性環(huán)境下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿是DBU、二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP;所使用的溶劑是DBU、二異丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶。中間體與酚的物質(zhì)的量比為1:1.5~3，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點，反應(yīng)時間為615h。10、權(quán)利要求1~6中任意一項所述的化合物在腫瘤化療中的增敏作用。一全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)、(II)、(III)的化合物、及通式(I)、(II)的化合物其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物，其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈的定義同說明書。本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法和它們在腫瘤化療中的增敏作用。文檔編號C07D211/90GK101648902SQ200910035060公開日2010年2月17日申請日期2009年9月15日優(yōu)先權(quán)日2009年9月15日發(fā)明者張明亮,陳國華申請人:中國藥科大學(xué)