專利名稱：一種正電子放射性顯像劑標(biāo)記前體胸苷衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種正電子放射性顯像劑標(biāo)記前體胸苷衍生物 5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法。
背景技術(shù)：
3'-脫氧-3，-["F]氟代胸腺嘧啶核苷(3，-Deoxy-3，-[18F]fluorothymidine， [18F]FLT)是正電子 發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(position emission tomography, PET)的一種放射性顯像劑。[18F]FLT能在體 外無(wú)創(chuàng)傷性檢測(cè)細(xì)胞增殖狀態(tài)，對(duì)腫瘤的診斷、鑒別和療效監(jiān)測(cè)具有重要價(jià)值。根據(jù)標(biāo)記前 體種類的不同，["F]FLT的制備方法主要分為兩種，使用的標(biāo)記前體分別是3-N-叔丁氧羰基 -[5，-0-(4，4，-二甲氧基三苯甲基)-2-脫氧-3，-0-(4-硝基苯磺酰基)-0 -D-呋喃蘇型五元糖基]胸腺 嘧錠(3-N-Boc陽(yáng)l -[5-0-(4,4，-dimethoxytrityl)-3-0-nitrophenylsulfonyl-2-deoxy- P -D-lyxofuranosyl]thymidine)和5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺瞎啶核苷
(5，-0-(4,4，-dimethoxytrityl>2,3，-anhydrothymidine ) 。 S丄Matin等人(文獻(xiàn)[l]Martin SJ, et al. Nucl Med Biol 2002;29:263-73.)和M.Y. Yun等人(文獻(xiàn)[2] Yun MY, et al. Nucl Med Biol 2003;30:151-7.)分別使用了第一種制備方法，[18F]FLT的放射化學(xué)產(chǎn)率分別為19.8%和42%， 但該方法使用的標(biāo)記前體價(jià)格昂貴，以胸腺嘧啶核苷為原料合成前體時(shí)產(chǎn)率僅為30%。 C. Wodarski等人(文獻(xiàn)[3]Wodarski C, et al. J Labelled Compd Radiopharm 2000; 43: 1211—8.)、 H丄 Machulla等人(文獻(xiàn)[4] Machulla HJ， et al. J Radioanal Nucl Chem 2000;243:843-6.)禾口 A. Blocher等人(文獻(xiàn)[5] Blocher A, et al. J Radioanal Nucl Chem 2002; 251(1): 55-58.)分別使用 了第二種制備方法，[18F]FLT的放射化學(xué)產(chǎn)率分別為5.6%、 14.3%和20%，與第一種方法比 較雖然該方法["F]FLT的放射化學(xué)產(chǎn)率較低，但使用的標(biāo)記前體價(jià)格低，以胸腺嘧啶核苷為 原料合成前體時(shí)產(chǎn)率在60%以上。因此以第二種方法使用5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷為標(biāo)記前體制備["F]FLT仍被許多研究團(tuán)體采用。
現(xiàn)有的5'-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法見文獻(xiàn)[3]、 [4] 和[5]，其工藝路線分別如下 文獻(xiàn)[3]:文獻(xiàn)[4]和[5]:
0' CH3
文獻(xiàn)[4]和[5]是以5'-0-(4，4'-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷為原料經(jīng)兩步反應(yīng)合成產(chǎn) 物，但該方法使用的原料與胸腺嘧啶核苷相比成本較高，而且環(huán)合反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)三天；文獻(xiàn) [3]改善了合成方法但操作仍然復(fù)雜并需要加熱回流，而且同樣使用成本較高的5，-0-(4，4，-二 甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷為原料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種原料成本低、操作簡(jiǎn)單、工藝步驟少、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)品收 率高的一種5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的 一種5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷 的合成方法，是以胸腺嘧啶核苷為原料，與4,4'-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)， 中間產(chǎn)物在堿性水溶液下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，最后經(jīng)過分離純化得到最終產(chǎn)物。
本發(fā)明中5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成工藝路線如下
本發(fā)明中5，-0-(4，4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成按以下步驟進(jìn)行
(1) 5，_0_(4,4，-二甲氧基三苯甲萄-胸腺嘧啶核苷的合成以胸腺嘧啶核苷為原料，在吡 啶中與4,4，-二甲氧基三苯甲基氯進(jìn)行反應(yīng)。
(2) 3，-甲磺?；?5，-0-(4，4，-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷的合成不經(jīng)過分離向步 驟(1)的產(chǎn)物中加入甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)。
(3) 5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成將步驟(2)的產(chǎn)物濃縮至干，將殘?jiān)芙庥诓蝗苡谒挠袡C(jī)溶劑中，加入堿性水溶液，充分?jǐn)嚢瑁M(jìn)行環(huán)合反 應(yīng)。
(4)最終產(chǎn)物的分離純化取步驟(3)的有機(jī)相，經(jīng)水洗、干燥、濃縮后進(jìn)行硅膠柱 層析分離。
本發(fā)明所述的合成方法，在步驟(1)中胸腺嘧啶核苷和4,4，-二甲氧基三苯甲基氯的摩 爾比為l: 1 4，吡啶用量為每摩爾胸腺嘧啶核苷用吡啶3 10升，反應(yīng)溫度為10 35°C， 反應(yīng)時(shí)間為1 4小時(shí)。
本發(fā)明所述的合成方法，在步驟(2)中甲磺酰氯用量為每摩爾胸腺嘧啶核苷原料用甲磺 酰氯1 4摩爾，反應(yīng)溫度為0 35t，反應(yīng)時(shí)間為1 4小時(shí)。
本發(fā)明所述的合成方法，在步驟(3)中所述的不溶于水的有機(jī)溶劑可以是乙醚、乙酸乙 酯、二氯甲烷、三氯甲烷和正己烷中的一種或幾種，有機(jī)溶劑用量為每摩爾胸腺嘧啶核苷原 料用有機(jī)溶劑5 15升，堿性水溶液可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉和碳酸氫鉀的水溶液中的一種或幾種，堿性水溶液濃度為1% 20% (w/v)，堿性水溶液的 用量為有機(jī)溶劑用量的0.2 1倍，攪拌時(shí)間為10 60分鐘。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是
1. 原料成本低與現(xiàn)有技術(shù)所用原料5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷相比， 本發(fā)明的原料為胸腺嘧啶核苷，來(lái)源廣而且成本低。
2. 工藝步驟少，操作簡(jiǎn)單本發(fā)明經(jīng)過三步合成反應(yīng)和分離純化得到產(chǎn)品，合成反應(yīng)過 程不需要分離，環(huán)合反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單。
3. 產(chǎn)品收率高本發(fā)明方法合成得到產(chǎn)品，收率在60%以上。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地描述，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。 實(shí)施例l
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于25mL無(wú)水吡啶，磁力攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下 加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯2.54g (7.5mmo1)，室溫(20 25°C)反應(yīng)2小時(shí)。
(2) 將混合物冷卻至0。C，加入甲磺酰氯1.16ml (15mmo1)，然后將混合物溫度升高至 室溫(20 25°C)，磁力攪拌2小時(shí)。
(3) 將混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至干，殘?jiān)苡?0mL二氯甲垸，加入1%氫氧化鈉水溶液 (w/v) 20mL，充分?jǐn)嚢瑁磻?yīng)30分鐘。
(4) 取二氯甲烷層，用水洗滌3次后收集有機(jī)相。有機(jī)相加無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)
5硅膠柱層析分離(洗脫液為乙酸乙酯正己烷=3: 1)，得白色固體2.36g，產(chǎn)率75%，純度大于98% (高效液相色譜法)。mp: H9 125。C; TLC: Rf=0.60 (silica gel; Hexane:ethylacetate=l:3, v/v); LCMS m/z(ESI+): 303.1 [C21H1902]+, 549.2 [M+Na]+, 565.2 [M+K]+; 'H-NMR(CDC13, 300 MHz): S =7.39-6.81 (m， 14H， Ar-H & H-6), 4.33-4.01 (m， 1H， H-4，)， 3.79 (s， 6H,OCH3)， 3,09 (m， 2H, H-5，)， 2.61-2.35 (m, 2H, H墨2')， 1.92 (s， 3H， 5-CH3)。實(shí)施例2
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于30mL無(wú)水吡啶，磁力攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯2.54g (7.5mmo1)， 30。C反應(yīng)3小時(shí)。
(2) 將混合物冷卻至O'C，加入甲磺酰氯1.16ml (15mmo1)，然后將混合物溫度升高至3(TC，磁力攪拌3小時(shí)。
(3) 將混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至干，殘?jiān)苡?0mL二氯甲烷，加入10%碳酸氫鈉水溶液30mL，充分?jǐn)嚢?，反?yīng)30分鐘。
(4) 取二氯甲垸層，用水洗滌3次后收集有機(jī)相。有機(jī)相加無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫液為乙酸乙酯正己烷=3: 1)，得白色固體2.81g，產(chǎn)率89%，純度大于98% (高效液相色譜法)。
實(shí)施例3
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于30mL無(wú)水吡啶，磁力攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯3.05g (9mmo1),室溫(20 25°C)反應(yīng)3小時(shí)。
(2) 將混合物冷卻至(TC，加入甲磺酰氯1.55ml (20mmo1)，然后將混合物溫度升高至室溫(20 25°C)，磁力攪拌3小時(shí)。
(3) 將混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至干，殘?jiān)苡?0mL乙酸乙酯，加入20%碳酸鈉水溶液25mL，充分?jǐn)嚢?，反?yīng)45分鐘。
(4) 取乙酸乙酯層，用水洗滌3次后收集有機(jī)相。有機(jī)相加無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫液為乙酸乙酯正己垸=3: 1)，得白色固體1.93g，產(chǎn)率61%，純度大于98% (高效液相色譜法)。
實(shí)施例4
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于25mL無(wú)水吡啶，磁力攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯2.54g (7.5mmo1)，室溫(20 25°C)反應(yīng)2小時(shí)。
(2) 將混合物冷卻至0。C，加入甲磺酰氯1.16ml (15mmo1)，然后將混合物溫度升高至室溫(20 25°C),磁力攪拌2小時(shí)。
(3) 將混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至干，殘?jiān)苡?0mL乙酸乙酯'加入10%碳酸氫鈉水溶液25mL，充分?jǐn)嚢?，反?yīng)45分鐘。
(4)取乙酸乙酯層，用水洗滌3次后收集有機(jī)相。有機(jī)相加無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫液為乙酸乙酯正己垸=3: 1)，得白色固體2.21§，產(chǎn)率70%，純度大于98% (高效液相色譜法)。
權(quán)利要求
1. 一種正電子放射性顯像劑標(biāo)記前體胸苷衍生物5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法，是以胸腺嘧啶核苷為原料，與4，4’-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，中間產(chǎn)物在堿性水溶液下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，最后經(jīng)過分離純化得到最終產(chǎn)物，其特征是按以下步驟進(jìn)行(1)5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷的合成以胸腺嘧啶核苷為原料，在吡啶中與4，4’-二甲氧基三苯甲基氯進(jìn)行反應(yīng)；(2)3’-甲磺?；?5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷的合成不經(jīng)過分離向步驟(1)的產(chǎn)物中加入甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)；(3)5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成將步驟(2)的產(chǎn)物濃縮至干，將殘?jiān)芙庥诓蝗苡谒挠袡C(jī)溶劑中，加入堿性水溶液，充分?jǐn)嚢?，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)；(4)最終產(chǎn)物的分離純化取步驟(3)的有機(jī)相，經(jīng)水洗、干燥、濃縮后進(jìn)行硅膠柱層析分離。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(1)中胸腺嘧啶核苷和4,4'-二甲氧 基三苯甲基氯的摩爾比為1: 1 4，吡啶用量為每摩爾胸腺嘧啶核苷用吡啶3 10升，反應(yīng) 溫度為10 35。C，反應(yīng)時(shí)間為1 4小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(2)中甲磺酰氯用量為每摩爾胸腺 嘧啶核苷原料用甲磺酰氯1 4摩爾，反應(yīng)溫度為0 35°C，反應(yīng)時(shí)間為1 4小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(3)中所述的不溶于水的有機(jī)溶劑 可以是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲垸和正己垸中的一種或幾種，有機(jī)溶劑用量為每 摩爾胸腺嘧啶核苷原料用有機(jī)溶劑5 15升，堿性水溶液可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的水溶液中的一種或幾種，堿性水溶液濃度為1% 20%(w/v)，堿性水溶液的用量為有機(jī)溶劑用量的0.2 1倍，攪拌時(shí)間為10 60分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開一種正電子放射性顯像劑標(biāo)記前體胸苷衍生物的合成方法，具體涉及一種5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法。所述的方法是以胸腺嘧啶核苷為原料，與4，4’-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，中間產(chǎn)物在堿性水溶液下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，最后經(jīng)過分離純化得到最終產(chǎn)物。本發(fā)明的合成方法原料成本低、操作簡(jiǎn)單、工藝步驟少、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)品收率高。
文檔編號(hào)C07H19/00GK101481399SQ20091003677
公開日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2009年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月19日
發(fā)明者崝 周, 孫智平, 尹吉林, 張相年, 趙樹進(jìn), 鄧偉杰 申請(qǐng)人:廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院