專(zhuān)利名稱(chēng)：*-[¹¹C]甲基-*-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及放射性藥物的制備方法領(lǐng)域，具體涉及正電子斷層顯像(PET)診斷所用的放射性藥物N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰("C-PK11195)的制備方法。
背景技術(shù)：
N-甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰(PK11195)是外周苯二氮卓受體的特異性配體，自1984年Camso皿e等先利用"C-CH3I進(jìn)行甲基化反應(yīng)合成"C-PK11195以來(lái)，一系列研究證明"C-PK11195是一種有價(jià)值的放射性配體而被廣泛用于PET研究，并已成功的用于腫瘤如乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤、多發(fā)性硬化、炎癥、腦中風(fēng)等的診斷和鑒別診斷。然而，在現(xiàn)有的利用"C-CH3I甲基化合成"C-PK11195的工藝中，影響因素較多，主要存在如下不足 (1)放化產(chǎn)率較低較低的放化產(chǎn)率影響每次生成后進(jìn)行PET顯像檢查的檢查病例數(shù)，從而增加生成次數(shù)而引起檢查成本的升高；另外，由于產(chǎn)量的不足，也會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行顯像檢查者的給藥量不足，影響圖像質(zhì)量。 (2)"C-PK11195的比活度較低在進(jìn)行受體顯像中，放射性配體的比活度明顯影響受體的顯像研究，比活度越高，競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用越小，通過(guò)PET顯像更能真實(shí)的了解PBR受體的分布和結(jié)合特性。 (3)前體用量較大為了獲得較高的放化產(chǎn)率需要增加前體(nor-PK11195)用量，一般需要2 5mg的前體可獲得足夠一次PET顯像研究用的"C-PK11195量，該前體價(jià)格較昂貴，nor-PK 11195的價(jià)格為3100元/mg，因此，生產(chǎn)成本也會(huì)增加。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)以上所述現(xiàn)有的"C-PK11195合成制備方法存在的不足，提供一種合成時(shí)間短、產(chǎn)率高，減少反應(yīng)所用前體、提高比活度的N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3—氨甲酰的制備方法。 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰的制備方法，其制備步驟如下 (1)、在回旋加速器中，利用14N(p， a)"C核反應(yīng)，使用含有痕量(^的純度為>99. 9995 %的N2為耙氣體材料，經(jīng)質(zhì)子照射后得到"C核素"C-C02 ; (2)、合成"C-CHJ ;合成"C-CHJ的方法可以是用預(yù)先經(jīng)液氮冷卻的環(huán)形鋼管(Loop環(huán))捕獲"C-C02，捕獲完成后，"C-C02緩慢釋放后吸收于含有1M氫化鋰鋁四氫呋喃溶液的反應(yīng)管中，密封后將反應(yīng)管加熱至150°C，并通入30mL/min的氮?dú)獬ニ臍溥秽?THF)溶劑；吹壓縮空氣，使反應(yīng)管冷卻到室溫，并加入57%氫碘酸，再次加熱反應(yīng)管至150°C，2min后，通入氮?dú)?，蒸?C-CH3I。
(3)、用氮?dú)廨d帶"C-CH3I通過(guò)干燥管進(jìn)行純化，純化后的"C-CH3I通過(guò)三氟甲基磺酰銀(Ag-Triflate)反應(yīng)管，在線(xiàn)將"C_CH3I轉(zhuǎn)換成三氟甲基磺?；鵞"C]甲烷("C-CHfTriflate)，再由氮?dú)廨d帶通過(guò)二甲基亞砜(DMS0)溶液。 (4)、在自動(dòng)化合成器的反應(yīng)管中加入含lmg N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯
基)異喹啉-3-氨甲酰(nor-PK 11195)的匿S0溶液，并加入粉末狀K0H，然后將合成的
"C-CH3-Trif late經(jīng)N2氣加壓傳輸進(jìn)入自動(dòng)化合成器，并由反應(yīng)管內(nèi)的反應(yīng)混合液吸收
2 3min ;然后加熱反應(yīng)2 5min，冷卻至室溫，往反應(yīng)管內(nèi)加入濃度為lmol/L HC1和10X
乙醇溶液；用HPLC進(jìn)行分離純化，收集"C-PK11195，最后經(jīng)He氣加壓，產(chǎn)品通過(guò)0. 2 y m的
無(wú)菌過(guò)濾器傳輸?shù)綗o(wú)菌產(chǎn)品瓶中備用。 所述的干燥管內(nèi)裝五氧化二磷和顆粒狀NaOH。 本發(fā)明以三氟甲基磺?；?trifluoromethylsulphonate Triflate)取代"C-CH3I中的碘，生成新的甲基化試劑三氟甲基磺?；鵞"C]甲烷("C-CH3-triflate)。因?yàn)?C-CHfTriflate是一個(gè)比"C-CH3I更活潑的甲基化試劑，具有較強(qiáng)的反應(yīng)性，并且比"C_CH3I的揮發(fā)性低，易于捕獲，它甚至在室溫下也能產(chǎn)生非常迅速和有效的甲基化反應(yīng)，且能在較短反應(yīng)時(shí)間內(nèi)用少量前體化合物nor-PK 11195取得較高甲基化產(chǎn)率反應(yīng)。在許多反應(yīng)體系中"C-CHftriflate的反應(yīng)活性遠(yuǎn)較"C_CH3I高，因此溫和的反應(yīng)條件在很短的時(shí)間內(nèi)即可使反應(yīng)順利完成，從而減少了副反應(yīng)發(fā)生的可能性，同時(shí)也減少了前體化合物nor-PK 11195被破壞的可能性；反應(yīng)產(chǎn)率高且穩(wěn)定。"C-CH3-Triflate的高反應(yīng)活性還有助于減少前體化合物的用量，降低了產(chǎn)物分離純化的難度，同時(shí)也降低了生產(chǎn)成本。
為此，利用"C-CHfTriflate為標(biāo)記中間體代替以前使用的甲基化試劑"C_CH3I在堿性條件下與前體化合物nor-PK11195進(jìn)行甲基化反應(yīng)合成制備碳-11正電子藥物"C-PK11195具有如下優(yōu)點(diǎn) A :反應(yīng)時(shí)間較短，本方法的甲基化反應(yīng)時(shí)間為2 5min，而利用"C-CH3I作為標(biāo)記試劑時(shí)的甲基化反應(yīng)時(shí)間為5 lOmin，這對(duì)短半衰期核素標(biāo)記反應(yīng)是非常有利的，可以明
顯提高標(biāo)記產(chǎn)量。 B :前體用量少，以"C-CHfTriflate為標(biāo)記試劑時(shí)前體化合物nor_PK11195的用量最多l(xiāng)mg，而用"C-CH3I進(jìn)行標(biāo)記時(shí)前體化合物用量需2 5mg，該前體化合物nor-PK11195的價(jià)格較昂貴，可達(dá)3100元/mg，因此，可顯著降低生產(chǎn)成本。 C :放化產(chǎn)率高，以"C-CHfTrif late為甲基化試劑合成"C-PKl 1195的放化產(chǎn)率為45. 7±5. 6%，最高可達(dá)55. 3%，高于"C_CH3I的放化產(chǎn)率(36±3. 6%，最高為44. 9% ) (P< 0. 05)。 D :提高了 "C-PK11195的比活度，由于合成中不受空氣中C02的影響，"C-CHfTriflate的比活度較高，因此"C-PK11195的比活度由"C-CH3I標(biāo)記的55GBq/ii mol提高到65GBq/iimol以上。


圖1為"C-PK11195的高效液相色譜標(biāo)準(zhǔn)圖； 圖2為本發(fā)明制備的"C-PK11195的高效液相色譜圖。
具體實(shí)施例方式
以下具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰的制備方法進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。 N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰的制備方法，其制備步驟如下 (1)、在回旋加速器中，利用"N(p， a ) "C核反應(yīng)，使用含有痕量02的高純N2 (純度為> 99. 9995% )為靶氣體材料，經(jīng)質(zhì)子照射后得到"C核素"C-CO"所述的回旋加速器可以是美國(guó)GE公司生產(chǎn)的，型號(hào)為PETtrace。 (2)、合成"C-CH3l，用預(yù)先經(jīng)液氮冷卻的環(huán)形鋼管(Loop環(huán))捕獲"00)2，捕獲完成后，將"C-C02緩慢釋放吸收于含有0. 2ml的1M氫化鋰鋁四氫呋喃溶液的反應(yīng)管中，密封后將反應(yīng)管加熱至15(TC，并通入30mL/min的氮?dú)獬ニ臍溥秽?THF)溶劑；通過(guò)吹壓縮空氣，使反應(yīng)管冷卻到室溫，并加入0. 2ml濃度為57%氫碘酸，再次加熱反應(yīng)管至150°C，2min后，通入氮?dú)?，蒸?C-CH3I。
反應(yīng)方程式如下4"C02+3AlLiH4 — AlLi (0"CH3) 4+2AiLi02
AlLi (0"CH3) 4+4H20 — 4"CH30H+A1 (OH) 3+Li0H
"CH30H+HI — "CHJ+I^O (3)、用氮?dú)廨d帶"C_CH3I通過(guò)一個(gè)內(nèi)裝2g五氧化二磷和四粒顆粒狀Na0H的干燥管進(jìn)行純化，純化后的"C-CH3I通過(guò)含有Ag-Triflate的反應(yīng)管，在線(xiàn)將"C_CH3I轉(zhuǎn)換成"C-CH3-Triflate，再由氮?dú)廨d帶，通入0. 5mL的DMS0溶液進(jìn)行吸附。
反應(yīng)過(guò)程如下
<formula>formula see original document page 5</formula> (4)、在自動(dòng)化合成器的反應(yīng)管中加入含lmg nor-PK 11195的0. 6mL DMS0溶液，并加入15mg粉末狀K0H，然后將合成的"C-CH3-Trif late經(jīng)N2氣加壓傳輸進(jìn)入自動(dòng)化合成器，并由反應(yīng)管內(nèi)的反應(yīng)混合液吸收2 3min，加熱反應(yīng)2 5min，冷卻至室溫。然后在反應(yīng)管內(nèi)加入O. 5ml濃度為lmol/L HCl和10%乙醇溶液，用通過(guò)高效液相色譜法進(jìn)行分離純化，收集"C-PK11195，最后經(jīng)He氣加壓，通過(guò)0. 2 y m的無(wú)菌過(guò)濾器傳輸?shù)綗o(wú)菌產(chǎn)品瓶中。自動(dòng)化合成器可以為美國(guó)GE公司生產(chǎn)的TracerLab FXF—N自動(dòng)化合成器。nor_PK11195為去甲基異喹啉碳酰胺(N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰)。
反應(yīng)過(guò)程如下
如圖1和圖2所示，圖1為本發(fā)明合成的"C-PK11195的放射峰，圖2為PK11195 標(biāo)準(zhǔn)品的紫外峰，其Rt約為5. 8min，可見(jiàn)，"C-PK11195的放射峰與PK11195標(biāo)準(zhǔn)品的紫外 峰基本一致，表明合成的最終產(chǎn)品中的放射性化合物就是"C-PK11195。合成結(jié)束后，經(jīng)過(guò) HPLC的分離純化，因僅有一個(gè)放射峰，所以最終產(chǎn)品中"C-PK11195的放射化學(xué)純度大于 99%。
權(quán)利要求
N-[11C]甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰的制備方法，其制備步驟如下(1)、在回旋加速器中，利用14N(p，α)11C核反應(yīng)，使用含有O2的純度大于99.9995％的N2為靶氣體材料，經(jīng)質(zhì)子照射后得到11C核素11C-CO2；(2)、合成11C-CH3I；(3)、用氮?dú)廨d帶11C-CH3I通過(guò)干燥管進(jìn)行純化，純化后的11C-CH3I通過(guò)含有三氟甲基磺酰銀的反應(yīng)管，在線(xiàn)將11C-CH3I轉(zhuǎn)換成三氟甲基磺?；鵞11C]甲烷，再由氮?dú)廨d帶三氟甲基磺?；鵞11C]甲烷通入二甲基亞砜溶液；(4)、在自動(dòng)化合成器的反應(yīng)管中加入含前體化合物N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰的二甲基亞砜溶液，并加入粉末狀KOH；然后將上述合成的三氟甲基磺?；鵞11C]甲烷經(jīng)N2氣加壓傳輸進(jìn)入自動(dòng)化合成器，使自動(dòng)化合成器反應(yīng)管內(nèi)的反應(yīng)混合液吸收2～3min；然后加熱反應(yīng)2～5min，冷卻至室溫。
2. 如權(quán)利要求1所述的N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰的制備方法，其特征在于所述的第(4)步驟，在反應(yīng)管冷卻至室溫后，往反應(yīng)管內(nèi)加入濃度為lmol/L HC1和10X乙醇溶液；用高效液相色譜進(jìn)行分離純化，收集的產(chǎn)品經(jīng)He氣加壓，然后通過(guò)0. 2 ii m的無(wú)菌過(guò)濾器傳輸?shù)綗o(wú)菌產(chǎn)品瓶中。
3. 如權(quán)利要求1所述的N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰的制備方法，其特征在于所述的第(2)步驟中合成"C-CHJ的方法是用預(yù)先經(jīng)液氮冷卻的環(huán)形鋼管捕獲"C-C02，捕獲完成后，"C-(A緩慢釋放后吸收于含有1M氫化鋰鋁四氫呋喃溶液的反應(yīng)管中，密封后將反應(yīng)管加熱至15(TC，并通入30mL/min的氮?dú)獬ニ臍溥秽軇?；吹壓縮空氣，使反應(yīng)管冷卻到室溫，并加入濃度為57%氫碘酸，再次加熱反應(yīng)管至150。C，2min后，通入氮?dú)?，蒸?C-CH3I。
4. 如權(quán)利要求1所述的N-["C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰的制備方法，其特征在于所述的干燥管內(nèi)裝五氧化二磷和顆粒狀NaOH。
5. 如權(quán)利要求1所述的N-[11C]甲基-N-(l-甲基丙基)-l-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰的制備方法，其特征在于所述的第(4)步驟中加熱的溫度為90 IO(TC。
全文摘要
本發(fā)明披露了一種PET診斷所用的放射性藥物11C-PK11195的制備方法，其是以三氟甲基磺?；〈?1C-CH3I中的碘，生成新的甲基化試劑三氟甲基磺?；鵞11C]甲烷，三氟甲基磺?；鵞11C]甲烷與前體化合物nor-PK 11195反應(yīng)合成11C-PK11195。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)A反應(yīng)時(shí)間較短，可以明顯提高標(biāo)記產(chǎn)量；B前體化合物用量少，用量最多1mg，可顯著降低生產(chǎn)成本；C放化產(chǎn)率高；D提高了11C-PK11195的比活度。
文檔編號(hào)C07D217/26GK101768115SQ20091004006
公開(kāi)日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2009年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月9日
發(fā)明者王明芳 申請(qǐng)人:王明芳