專利名稱：三氮唑基噁唑烷酮類化合物及其抗菌用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及三氮唑基噁唑烷酮類化合物及其作為治 療細(xì)菌感染藥物的用途。
背景技術(shù)：
抗生素和合成抗菌藥物是目前人類治療細(xì)菌感染性疾病的首選藥物，但由于長期使用以 及不合理濫用，導(dǎo)致越來越多的細(xì)菌對現(xiàn)有抗菌藥物出現(xiàn)耐藥性，甚至多藥耐藥性。比較常 見的有耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐藥的肺炎鏈球 菌等，給細(xì)菌感染性疾病的治療帶來了嚴(yán)重問題，導(dǎo)致病人治療時間的顯著延長和增高的死 亡率。
噁唑烷酮類抗菌藥物是一類新型、全合成、具有獨特作用機制的抗細(xì)菌感染藥物，2000 年第一個噁唑垸酮類抗菌藥物一利奈唑胺成功上市，對于多種耐藥菌感染性疾病具有顯著療 效。目前對噁唑烷酮類抗菌藥物正在進行深入的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化，以發(fā)展抗菌活性更高、抗 菌譜更廣的新藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具有抗菌活性、特別是對多藥耐藥菌有效的三氮唑基噁唑垸酮 類化合物。
l.本發(fā)明提供如式(I)所示含有取代的l, 2， 3 —三氮唑結(jié)構(gòu)的噁唑垸酮類化合物
<formula>formula see original document page 5</formula>
(I)
式(I )中，R為芳香基、取代氨甲基、雜環(huán)取代甲基、羥甲基、脂肪?；〈牧u甲基、 芳?；〈牧u甲基或雜芳酰基取代的羥甲基。
芳香基為苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基或菲基，其中以苯基為佳。
"取代氨甲基"表示由垸基和芳基所取代的一取代和二取代的氨甲基等，其中N， N—二甲 基氨甲基為最佳。"雜環(huán)"表示含有l(wèi)一4個選自N、 O、 S雜原子的五元或六元雜環(huán)芳香基和非芳香基，包 括哌啶、四氫吡咯、鄰苯二甲酰亞胺基、嗎啉基、噁唑烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、 咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、噠嗪 基等，其中以哌啶、鄰苯二甲酰亞胺基、嗎啉基、噁唑烷酮基為佳。
"烷基"表示1一6個碳的飽和或不飽和的，直鏈或支鏈的烷烴鏈，包括甲基、乙基、丙基、
異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、 異己基等。
"脂肪?；?表示1一6個碳的飽和或不飽和的，直鏈或支鏈的，及含有鹵素取代基的脂肪 ?；?，包括乙?；?、丙?；?、異丙?；?、丁酰基、異丁?；⒅俣□；?、叔丁?；?、烯丙酰 基、戊?；?、異戊?；⑿挛祯；?、叔戊酰基、己?；?、異己酰基及其含有鹵素(包含氟、 氯、溴、碘)取代的相應(yīng)酰基等，其中以乙酰基和二氯乙?；鶠樽罴选?br> "芳?；?表示含有取代的芳基甲?；?，取代基包含烷基、芳基、羥基、硝基、氟、氯、 溴、碘、氨基等，其中以甲基、氟、氯、硝基、叔丁基為最佳。
"雜芳?；?表示含有取代的芳香性雜環(huán)基甲?；?，包含呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑 基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、噠嗪基等， 其中以呋喃基、噻吩基、吡啶基為最佳。
"可被取代的"是指上述的"芳基"、"芳香性雜環(huán)"、"烷基"、可被任選的鹵原子、烷基、烷 氧基、一OH、 —NH2、 一N02等基團取代。
上述式(I)所示噁唑烷酮類化合物1一16的名稱分別如下 化合物1:一3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [ (4一苯基一1一H—1， 2， 3
一三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2 —酮；
化合物2:_3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [ (4一羥甲基一1一H—1， 2， 3 一三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2 —酮；
化合物3: (i ) —3 —[ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [ (4一氨甲基一1一H—1， 2， 3 一三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2—酮；
化合物4:(及)一3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — {[4— (N， N—二甲基)氨甲 基一1一H—1， 2， 3—三氮唑]一1一基}甲基噁唑烷_2—酮；
化合物5:—3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [ (4一嗎啉基甲基一1一H—1， 2， 3 —三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2—酮；
化合物6: (i ) —3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — {[4一 (2—氧代噁唑烷一3 —基) 甲基一l一H—l， 2， 3_三氮唑]—1一基}甲基噁唑垸一2—酮；
化合物7: (i ) —3 —[ (3 —氟一4—嗎啉基)苯基]一5 —[(4—乙酰氧基甲基一1一H—1， 2， 3 —三氮唑)一1 —基]甲基噁唑烷—2—酮；
化合物8:—3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [(4一二氯乙酰氧基甲基一1一H 一l， 2， 3 —三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2—酮；
化合物9:(及)一3_[ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [(4 —呋喃—2—甲酰氧基甲基
6-[(4一噻吩_2一甲酰氧基甲基
—I—H—l， 2， 3 —三氮唑)一1 —基]甲基噁唑烷一2—酮；
化合物10: (i ) —3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]— —1—H—1， 2， 3 —三氮唑)—1—萄甲基噁哇烷—2—酮；
化合物ll: (W) —3 — [ (3 —氟—4 —嗎啉基)苯基]一5 — [(4一吡啶一2—甲酰氧基甲基 一1—H—1， 2， 3 —三氮唑)一l一基]甲基噁唑垸—2—酮；
化合物12: (i ) —3 — [ (3 —氟一4 —嗎啉基)苯基]—5 — [(4一對甲基苯甲酰氧基甲基 一1一H—1， 2， 3 —三氮唑)一l一基]甲基噁唑烷一2—酮；
化合物13:—3 — [ G —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 —[(4—對氟苯甲酰氧基甲基一1 一H—1， 2， 3—三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2—酮；
化合物14: (; ) —3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 —[(4—對氯苯甲酰氧基甲基—1 —H—1， 2， 3 —三氮唑)—1—基]甲基噁唑烷—2 —酮；
化合物15:(及)一3 — [ (3_氟一4 —嗎啉基)苯基]—5 —[(4一對硝基苯甲酰氧基甲基 一1一H—1， 2， 3 —三氮唑)一l一基]甲基噁唑烷一2—酮；
化合物16:(及)一3 —[ (3 —氟一4—嗎啉基)苯基]—5 —[(4 —對叔丁基苯甲酰氧基甲 基一1—H—l， 2， 3—三氮唑)—1—基]甲基噁唑烷—2 —酮；
式(I)所示噁唑烷酮類化合物1一16的化學(xué)結(jié)構(gòu)式見表1:
表l.目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 7</formula>9 /=\ 9 /=\
2.本發(fā)明還提供了上述(I)式所示噁唑烷酮類化合物的合成方法，其合成流程如下:
(I)
以3,4 — 二氟硝基苯、嗎啡啉和(i ) 一正丁酸縮水甘油酯為原料，按文獻(xiàn)方法(Brickner, S. J.etal J.Med. Chem. 1996, 39,673—679)合成了中間體一3— [ G —氟一4一嗎啉基) 苯基]一2 —氧代一5 —噁唑烷甲基疊氮化合物。再在催化劑存在下以有機溶劑和水混合液為 溶劑在一10—8(TC條件下與3 —取代丙炔發(fā)生環(huán)合反應(yīng)合成(I)式所示噁唑烷酮類化合物1 —16。這里的催化劑為Cu+鹽，比如Cul以及通過CuS04與維生素C的鈉鹽反應(yīng)生成的Cu+ 鹽；這里的有機溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丙酮、甲醇、乙醇等溶劑。 有機溶劑與水的體積比例為1: 1—5。
3. 本發(fā)明還提供了上述式(I)所示噁唑烷酮類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。"藥學(xué)上可 接受的鹽"是指與鹽酸、硫酸、氫氟酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等無機酸形成的鹽，與甲酸、乙 酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦
味酸、甲磺酸等有機酸形成的鹽，與天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的鹽。本發(fā)明的噁 唑烷酮類化合物及其鹽可制成各種藥學(xué)上可接受的各種載體制劑或用于不同給藥形式的制 齊lj，其有效重量含量為0.1%—99.9%。
4. 本發(fā)明還提供了上述式(I)所示噁唑烷酮類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽作為治療 感染性疾病，特別是多藥耐藥菌導(dǎo)致的感染性疾病的藥物的用途。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點
本發(fā)明提供的三氮唑基的噁唑烷酮類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽，具有良好的抗菌 活性，并且對多藥耐藥菌也有良好的抑制活性，應(yīng)用前景廣闊。
具體實施例方式
實施例1:一3 — [ (3 —氟—4一嗎啉基)苯基]一5 — [ (4 —苯基一l一H—l， 2， 3 —三氮唑)_1—基]甲基噁唑烷一2 —酮(化合物l)的合成
(i )一3 — [(3 —氟—4一嗎啉基)苯基]一2—氧代—5 —噁唑烷甲基疊氮化合物321mg(1 mmol)溶解于5 ml四氫呋喃和4 ml水的混合溶劑中，加入維生素C的鈉鹽0.5 mmol和0.01 mmol的五水硫酸銅，攪拌降溫至0。C左右，滴加苯乙炔127.5 mg(l.25 mmol),加畢，0 。C左 右繼續(xù)攪拌，采用薄層跟蹤，待原料全部消失為止。反應(yīng)結(jié)束，加入20 ml水?dāng)嚢?，有淺黃 色固體產(chǎn)生，過濾，收集固體，用水洗滌濾餅，真空干燥，得黃色固體粗產(chǎn)物，用硅膠柱層 析純化(二氯甲垸和乙酸乙酯梯度洗脫)，得淺黃色固體360mg，收率85.1%。熔點195.8 —197.0 。C。 'HNMR (400 MHz, DMSO—d6)5: 8.63(s， 1H)， 7.86 (d， J=7.2Hz， 1H)， 7.46 (d， J=7.2Hz， 2H)， 7.33 — 7.40 (m， 3H)， 7.16 (d， J=8,8 Hz， 1H)， 7.04(t， J=8.8 Hz， 1H)， 5.18 — 5.19(m， 1H)， 4.87 (d， J=4.4 Hz， 2H)， 4.25(t， J=8.8 Hz， 1H)， 3.93(t， J=8.8 Hz， 1H)， 3.73(s， 4H)， 2.95(s， 4H); 13CNMR (100 MHz, DMSO—d6)5: 47.68,51.12， 52.61, 66.60， 71.24， 107.20 (d， J=25.9Hz)， 114.82， 119.63 (d， J-3.6 Hz)， 122.84， 125.68， 128.43， 129.39， 130.98， 133,41 (d， J=10.3 Hz)， 136.16 (d， J=8.9Hz)， 146.89， 153.76 (d， J=23.7Hz)， 156.18; 高分辨質(zhì)譜(C22H22FN503+Na+):理論值446.1604，實測值446.1619。
實施例2: —3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 —[ (4 —羥甲基一1一H—1， 2, 3 一三氮唑)一1一基]甲基噁唑垸一2 —酮(化合物2)的合成
合成方法與化合物1的合成類似，得淺黃色固體354 mg，收率93.9 %。熔點218.6—219.8 。C。 iHNMR(400MHz， DMSO—d6)S: 8.03(s， 1H)， 7.47 (dd， J=2.4Hz， J'=15.2Hz， 1H)， 7.17 (dd， J-1.6 Hz， J,=8.8 Hz， 1H)， 7.06(t， J=9.6 Hz， 1H)， 5.08 —5.15(m, 1H)， 4.80 (d， J-5.2Hz， 2H)， 4.51 (s， 2H)， 4.21(t， J=9.2 Hz， 1H)， 3.88(dd， J=6.0 Hz， J'=9.2 Hz， 1H)， 3.73(t， J=4.4Hz， 4H)， 2.96(t， J=4.4 Hz， 4H); 13CNMR (100 MHz, DMSO—d6)5: 47.64， 51.12， 52.24， 55.40， 66.60， 71.39， 107.18 (d， J=25.9Hz)， 114.83， 119.71 (d， J=3.7Hz)， 124.12， 133.46 (d， J=10.5Hz)， 136.13 (d， J=9.7Hz)， 148.64， 153.76 (d， J=23.8 Hz)， 156.18; 高分辨質(zhì)譜(C17H2QFN504+Na+):理論值400.1397，實測值400.1398。
實施例3:_3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [ (4一氨甲基一1一H—1， 2， 3 一三氮唑)_1_基]甲基噁唑烷一2_酮(化合物3)的合成
合成方法與化合物1的合成類似，得淺黃色固體321 mg，收率85.3 %。熔點177.9_ 180.0 。C。 'HNMR (400 MHz， CDCl3+Methanol—d4) S: 7.99(s， 1H)， 7.38 (dd， J=2.4 Hz， J'=14.0 Hz， 1H), 7.07 (dd， J=1.6Hz， J'=8.4 Hz， 1H)， 6.95(t， J=8.8 Hz， 1H), 5.11 —5.14(m， 1H)， 4.75 —4.90 (m， 2H)， 4,38 (s， 2H)， 4.21(t， J=8.8 Hz， 1H)， 3.97(dd， J=6.0 Hz， J'=9.6 Hz， 1H)，3.88(t， J=4.4Hz， 4H)， 3.06(t， J=4.4 Hz， 4H); "CNMR (100 MHz' CDCl3+Methanol—d4) 5: 30.94， 47.92， 51.19, 52.59， 67.16， 71.14， 107.95 (d， J=26.0Hz)， 114.79 (d. J=2.8Hz)， 119.23 (d， J=3.7Hz)， 124.47， 132.78 (d， J=10.5 Hz)， 136.94 (d， J=8.7Hz)， 145.94， 154.46, 156.90;高分辨質(zhì)譜(C17H21FN603+Na+):理論值399.1557，實測值399.1561。
實施例4: (/ ) 一3 — [ (3 —氟—4 —嗎啉基)苯基]—5 — {[4一 (N， N—二甲基)氨甲基 一1一H—1， 2， 3 —三氮唑]一1一基}甲基噁唑垸一2 —酮(化合物4)的合成
合成方法與化合物1的合成類似，得淺黃色固體312mg，收率77.2%。熔點166.8—168.3 。C。 1HNMR(400 MHz， DMSO —d6) S: 8.00(s， 1H)， 7.42 (d， J=14.8 Hz， 1H)， 7.12 (d， J=8.0Hz， 1H), 7.04(t， J=8.8Hz， 1H)， 5.12(s， 1H)， 4.78 (s, 2H)， 4.20(t， J-8.8 Hz, 1H)， 3.85(s， 1H)， 3.73(s， 4H)， 3.47 (s， 2H)， 2.95(s， 4H)， 2.09 (s， 6H); 13CNMR (100 MHz， DMSO—d6)S: 44.92， 47.48， 51.12， 52.31， 53.93， 66.60， 71.16， 107.07 (d， J=26.0 Hz)， 114.68， 119.66 (d， J=3.5 Hz)， 125.08， 133.39 (d， J=10.5 Hz)， 136.10 (d， J=8.6 Hz)， 144.35， 153.75 (d， J=18.2Hz)， 156.18;高分辨質(zhì)i普(C19H25FN603+H+):理論值405.2050， 實測值405.2055。
實施例5: 0 ) —3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [ (4一嗎啉基甲基一1一H—1， 2， 3—三氮唑)一1 —基]甲基噁唑烷一2 —酮(化合物5)的合成
合成方法與化合物1的合成類似，得淺黃色固體332 mg，收率77.4 %。熔點169.5 — 171.3 。C。HNMR (400 MHz, DMSO —d6) S: 8.05(s， 1H)， 7.41 (d， J=14.8 Hz， 1H)， 7.11 (d， J=8.8Hz， 1H)， 7.03(t， J=9.6 Hz， 1H)， 5.13(d， J=4.0 Hz， 1H)， 4.79 (s， 2H)， 4.20(t， J=9.2 Hz, 1H)， 3.87(dd， J=5.2 Hz， J，=8.8Hz， 1H)， 3.73(s， 4H)， 3.58 (s, 2H)， 3.52 (s' 4H)， 2.95(s， 4H)， 2.37 (s, 4H); 13CNMR (100 MHz, DMSO—d6) S: 47.42， 51.13， 52.39， 52.98, 66.35， 66.60， 71.08， 107.00 (d， J-26.1 Hz), 114.63， 119.63 (d， J=3.7Hz)， 125.58， 133.34 (d， J=10.5Hz)， 136.09 (d， J=8.7Hz)， 143.38， 153.74 (d， J=17.8 Hz)， 156.17; 高分辨 質(zhì)譜(C21H27FN604+Na+):理論值469.1976，實測值469.1980。
實施例6: (i ) —3 — [ G —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 —{[4— (2—氧代噁唑烷一3—基) 甲基_1—H—l， 2， 3 —三氮唑]一1一基}甲基噁唑烷一2 —酮(化合物6)的合成
合成方法與化合物1的合成類似，得淺黃色固體340 mg，收率76.2 %。熔點170.4 — 173.0 。C。 'HNMR (400 MHz， DMSO — d6)S: 8.01(s, 1H)， 7.43 (dd， J=2.4Hz， J，=15.2Hz， 1H)， 7.14 (dd， J=2.0Hz， J，=8.8 Hz， 1H), 7.04(t， J=8.8 Hz， 1H)， 5.10—5.16(m， 1H)， 4.81 (d， J=4.8Hz， 2H)， 4.41 (s， 2H)， 4.18—4.23(m， 3H), 3.88(dd， J=5.6Hz， J'=9.6Hz， 1H)， 3.73(t，
10J=4.4 Hz， 4H)， 3.39—3.44 (m， 2H)， 2.96(t， J=4.4 Hz， 4H); 13CNMR (100 MHz， DMSO —d6)S: 44.24， 47.54， 51.13， 52.49， 62.15， 66.60， 71.17， 75.88， 78.55， 107.06 (d， J=26.1 Hz)， 114.72， 119.64 (d， J=3.9Hz)， 124.92， 133.37 (d， J=10.5Hz)， 136.13 (d， J=8.6Hz)， 142.69， 153.75 (d， J=18.5 Hz)， 156.18， 158.15;高分辨質(zhì)i普(C20H23FN6O5+H+):理論值 447.1792，實測值447.1790。
實施例7: _3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 —[(4—乙酰氧基甲基一1一H—1，
2， 3—三氮唑)—1—萄甲基噁唑烷—2—酮(化合物7)的合成
一3_[ (3 —氟_4一嗎啉基)苯基]—5 — [ (4一羥甲基一1一H—1， 2， 3—三氮唑) 一l一基]甲基噁唑垸一2—酮(化合物2) 188.5 mg(0.5 mmol)溶解于5 ml二氯甲烷中，加入 75.75 mg(0.75mmol)三乙胺，攪拌降溫至(TC左右，滴加乙酰氯43.2 mg(0.55 mmol)，加畢， 0 。C左右條件下繼續(xù)攪拌2小時，緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌3小時，向反應(yīng)液中加入20ml 水，攪拌，分液，用二氯甲垸萃取水層三次，每次用10 ml二氯甲垸，合并有機層，用無水 硫酸鈉干燥后，過濾，脫除溶劑后得黃色固體粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析純化(二氯甲烷和乙酸 乙酯梯度洗脫)，得淺黃色固體174 mg，收率83.0 %。熔點108.5 — 110.2 。C…HNMR (400 MHz， CDC13)S: 7.83(s， 1H)， 7.34(dd， J=2.4Hz， J，=14.4Hz， 1H)， 7.00(dd， J=2.8 Hz， J，=8.8 Hz， 1H)， 6.90(t， J=8.8 Hz， 1H)， 5.20(s， 2H), 5.08 — 5.02(m， 1H)， 4.77—4.73(m， 2H)， 4.18 一4.13(m， 1H)， 3.92—3.89(m， 1H)， 3.86(t， J=4.8 Hz， 4H)， 3.04(t， J=4.8 Hz， 4H)， 2.07(s， 3H); 13CNMR(100MHz， CDC13)5: 35.77， 47.42,50.89 (d， J=2.7Hz)， 52.23 (d， J=9.1)， 57.36， 66.91， 70.30， 107.69 (d， J=26.1 Hz)， 114.28 (d， J=3.5Hz)， 118.80 (d， J=3.9Hz)， 124.28， 132.10 (d， J=10.2Hz)， 136.91 (d， J=8.8Hz)， 145.43， 153.33， 154.15 (d， J=245.5 Hz)， 170.77;高分辨質(zhì)譜(C19H22FN505+Na+):理論值442.1503，實測值442.1498。
實施例8:(及)一3 — [ (3 —氟一4—嗎啉基)苯基]—5 — [(4 —二氯乙酰氧基甲基一1—H 一l， 2， 3—三氮唑)一1一基]甲基噁唑垸一2—酮(化合物8)的合成
合成方法與化合物7的合成類似，得淺黃色固體203mg,收率83.2%。熔點80.4—82.5 。C。 'HNMR (400 MHz, CDC13)S: 7.93(s， 1H)， 7.33(dd， J=2.4Hz， J，=14.4Hz， 1H)， 7.00(dd， J=1.6Hz， J，=8.8Hz， 1H)， 6.91(t， J=8.8 Hz， 1H)， 5.95(s， IH)， 5.39(s， 2H)， 5.05—5.08(m， IH)， 4.72—4.83(m， 2H)， 4.11一4.18(m， 1H)， 3.90—3.92(m， IH)， 3.86(t， J=4.4 Hz， 4H)， 3.04(t， J=4.4Hz， 4H); 13CNMR (100 MHz， CDC13)S: 47.41,50.90 (d， J=2.7Hz)， 52.34， 60.00， 63.96， 66.89， 70.26， 107.64 (d， J=26.0 Hz)， 114.25 (d， J=3.0Hz)， 118.86 (d， J=3.8Hz)， 125.79， 132.16 (d， J=10.3Hz)， 136.81 (d， J=8.8Hz)， 141.90， 153.31， 154.14
11(d， J=245.4 Hz), 164.37;高分辨質(zhì)譜(C19H20Cl2FN5O5+Na+):理論值510.0723，實測值 510.0734。
實施例9: (J ) 一3_[ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]—5 —[(4—呋喃一2—甲酰氧基甲基一 1一H—1， 2， 3—三氮唑)一l—基]甲基噁唑烷一2—酮(化合物9)的合成
合成方法與化合物7的合成類似，得淺黃色固體196 mg，收率83.2 %。熔點153.6—154.4 。C。 1HNMR (400 MHz， CDC13)S: 7.99(s， 1H)， 7.58(s， 1H)， 7.34(dd， J=1.6Hz， J，=14.4 Hz， 1H)， 7.19 (d， 3.2 Hz, 1H)， 6.99 (d， J=7.6 Hz， 1H)， 6.92(t， J-8.8 Hz， 1H)， 6.50(dd， J=1.6 Hz， J，=3.2Hz， 1H)， 5.43(s， 2H)， 5.07(s， 1H)， 4.77(t， J=16.0Hz， 2H)， 4.16(t， J=8.8 Hz， 1H)， 3.92(t， J=8.8Hz， 1H)， 3.86(t， J=4.4 Hz， 4H)， 3.04(t， J=4.4 Hz， 4H); 13CNMR (100 MHz， CDC13)S: 47.56,50.94 (d， J=2.7Hz)， 52.38， 57.67， 66.88， 70.35， 107.63 (d， J=26.0 Hz)， 111.99， 112.70， 114.23 (d， J=3.0Hz)， 118.72， 118.90 (d， J=3.7Hz)， 121.79， 132.36 (d， J=10.3Hz)， 136.62 (d， J=8.5Hz)， 144.04， 146.72， 148.61， 153.38 (d， J=177.5 Hz)， 158.36; 高分辨質(zhì)譜(C22H22FN506+Na+):理論值494.1452，實測值494.1455。
實施例10: (i ) —3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [(4一噻吩一2—甲酰氧基甲基 一1一H—1， 2， 3—三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2—酮(化合物IO)的合成
合成方法與化合物7的合成類似，得淺黃色固體186mg，收率76.4%。熔點83.4—83.5 。C。 iHNMR (400 MHz， CDC13)S: 7.93(s, 1H)， 7.80(d， J=3.2Hz， 1H)， 7.57(d， J=4.8HzlH)， 7.33(dd， J=2.4Hz， J，=14.4Hz， 1H)， 7.09 (t， J=4.8 Hz， 1H)， 6.99 (dd， J=1.6Hz， J，=8.8 Hz， 1H)， 6'87(t， J=8.8Hz， 1H)， 5.43(s, 2H)， 5.06(d， J=3.2 Hz， 1H)， 4.70—4.80(m， 2H)， 4.15(t， J=8.8Hz， 1H)， 3. 92(t， J=8.8 Hz， 1H)， 3.86(t， J=4.4 Hz， 4H)， 3.03(t， J=4.4 Hz， 4H); 13CNMR(100MHz， CDC13)S: 47.51,50.93， 52.31， 57.93， 66.93， 70.26， 107.63 (d， J=26.1 Hz)， 114.26， 118.80， 127.85， 128.48， 132.20 (d， J=10.3Hz)， 132.93 (d， J=7.5Hz)， 134.01， 135.35， 136.06， 136.84 (d， J=9.1 Hz)， 153.31， 154.17 (d， J=245.4Hz)， 161.95; 高分辨質(zhì)譜(C22H22FN505S+Na+):理論值510.1223，實測值510.1223。
實施例11: (i ) 一3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]_5 —[(4 —吡啶—2—甲酰氧基甲基 一1一H—1， 2， 3 —三氮唑)一1 —萄甲基噁唑烷—2—酮(化合物ll)的合成 .
合成方法與化合物7的合成類似，得淺黃色固體187mg，收率77.6%。熔點78.2 — 80.5 。C。 i麗MR(400MHz， CDC13)S: 8.75 (d， J=3.6Hz， 1H)， 8.13 (d， J=7.6Hz， 1H)， 7.98(s， 1H)， 7.84(d, J=7.6Hz， 1H)， 7.49(d， J=4.8 Hz 1H)， 7.33(dd， J-2.0 Hz， J'=14.0 Hz， 1H)， 6.98 (d， J=7.2 Hz， 1H)， 6.87 (t， J=8.8 Hz， 1H)， 5.55(s， 2H)， 5.04—5.06(m， 1H)， 4.69—4.79(m， 2H)， 4.12—4.16(m， 1H)， 3. 90 —3.94(m， 1H)， 3.86(t， J=4.4 Hz， 4H)， 3.03(t， J=4.4Hz， 4H); 13CNMR(100 MHz， CDC13) S: 47.57,50.93， 52.26， 58.65， 66.97， 70.29, 107.62 (d， J=26.1 Hz)， 114.24， 118.80 (d， J-3.8 Hz)， 125.46， 125.84， 127.18， 132.22
(d， J=10.4Hz)， 136.81 (d， J=8.7 Hz), 137.10， 143.20， 147.49， 149.99, 153.33， 154.16
(d， J=245.2 Hz), 164.93;高分辨質(zhì)譜(C23H23FN605+Na+):理論值505.1612，實測值505.1610。 實施例12: (i ) —3 —[ (3 —氟—4—嗎啉基)苯基]一5 —[(4—對甲基苯甲酰氧基甲基一 1—H—l， 2， 3—三氮唑)一1 —基]甲基噁唑垸一2 —酮(化合物12)的合成
合成方法與化合物7的合成類似，得淺黃色固體175 mg，收率70.7 %。熔點167.5—169.3 。C。 'HNMR (400 MHz, CDC13) S: 7.92(s， 1H)， 7.91(d， J=8.0 Hz， 2H), 7.32 (d， J=2.4 Hz， 1H)， 7.22(d， J=8.0Hz， 2H)， 6.98(dd， J=2.0 Hz， J'=8.8 Hz， 1H)， 6.84 (t， J=8.8 Hz， 1H)， 5.43(s， 2H)， 5.02 — 5.08(m， 1H), 4.69—4.79(m， 2H)， 4.13(t， J=8.8 Hz， 1H)， 3. 90 (t， J=8.8 Hz， 1H)' 3.85(t，風(fēng)4Hz， 4H), 3.01(t， J=4.4Hz, 4H)' 2.93(s， 3H); 13CNMR (100 MHz， CDC13)S: 21.69， 47.51,50.89， 52.26， 58.68， 66.92， 70.33， 107.59 (d， J=26.0Hz)， 114.24， 118.78 (d， J=3.8Hz)， 125.43， 126.84， 129.13, 129.78， 132.22 (d， J=10.3Hz)， 136.79 (d， J=8.7 Hz)， 143.80， 143.99， 153.37， 154.13 (d， J=245.6 Hz) ， 166.38;高分辨質(zhì)譜
(C25H26FN505+Na+):理論值518.1816，實測值518.1817。
實施例13: (7 ) —3 — [ (3 —氟—4一嗎啉基)苯基]一5 — [(4—對氟苯甲酰氧基甲基一l 一H—1， 2， 3 —三氮唑)一1 —基]甲基噁唑烷一2—酮(化合物13)的合成
合成方法與化合物7的合成類似，得淺黃色固體165 mg，收率66.1 %。熔點117.8 — 118.4 。C。 'HNMR (400 MHz， CDC13)S: 8.05(dd， J=5.6Hz， J'=8.8 Hz， 2H)， 7.93(s' 1H)， 7.31(d， J=2.4Hz， 1H)， 7.09 (t， J-8.8 Hz， 2H)， 6.97(dd， J=2.0 Hz, J，=8.8 Hz， 1H)， 6.86 (t， J-8.8 Hz， 1H)， 5.44(s， 2H), 5.03—5.08(m， 1H)， 4.71—4.81(m， 2H)， 4.14(t， J=8.8 Hz， 1H), 3.93(dd， J=6.0Hz, J,=9.2 Hz， 1H)， 3.86(t, J=4.8 Hz， 4H)， 3.03(t， J=4.8 Hz， 4H); 13CNMR (100MHz， CDC13)S: 47.44,50.89 (d， J=2.8Hz)， 52.31， 57.88， 66.90， 70.24， 107.68 (d， J=26.0Hz)， 114.27 (d， J=3.1 Hz)， 115.47 (d， J=21.9Hz)， 118.81 (d， .H3.9Hz)， 125.50， 125.83 (d, J=2.9Hz)， 132.32 (d， J=9.4Hz)， 136.82 (d， J=8.4Hz)， 143.60， 153.29， 154.15
(d， J=245.2Hz)， 164.65， 165.34， 167.17;高分辨質(zhì)譜(C24H23F2N505+Na+):理論值522.1565， 實測值522.1562。
實施例14: —3 —[ (3 —氟—4 —嗎啉基)苯萄一5 — [(4 —對氯苯甲酰氧基甲基一1 —H—1, 2， 3 —三氮唑)一l一基]甲基噁唑烷一2—酮(化合物14)的合成合成方法與化合物7的合成類似，得淺黃色固體162 mg，收率62.8 %。熔點163.5 — 164.0 。C。 iHNMR (400 MHz, CDC13)S: 7.96(s， 1H)， 7.93(d， J=2.8 Hz， 2H)， 7.40(d， J=8.4 Hz， 2H)， 7.30(dd， J=2.4Hz， J，=14.0Hz， 1H)， 6.96 (dd， J=2.0Hz， J，=8.8Hz， 1H)， 6.84 (t， J-8.8 Hz， 1H)， 5.44(s， 2H)， 5.03 — 5.09(m， 1H)， 4.71—4.80(m， 2H)， 4.14(t， J=8.8 Hz， 1H)， 3. 92(dd， J=6.0Hz， J，=9.2Hz， 1H)， 3.86(t， J=4.4 Hz， 4H)， 3.02(t， J=4.4Hz， 4H); 13CNMR (lOOMHz， CDC13)S: 47.41， 50.88 (d， J=2.8Hz)， 52.31， 57.96， 66.92， 70.21， 107.68 (d， JN26.0Hz)， 114.29 (d， J=3.0Hz)， 118.76 (d, J=4.0Hz)， 125.51， 128.05， 128.76， 131.16， 132.08 (d， J=10.2Hz)， 136.88 (d， J=8.8Hz)， 139.70， 143.49， 153.27， 154.13 (d， J=245.5 Hz)， 165.44;高分辨質(zhì)譜(C24H23C1FN505+Na+):理論值538.1269，實測值538.1278。
實施例15: (i ) —3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [(4一對硝基苯甲酰氧基甲基一 1_H_1， 2, 3—三氮唑)一1—基]甲基噁唑烷一2—酮(化合物15)的合成
合成方法與化合物7的合成類似，得淺黃色固體157mg，收率59.7%。熔點64.0_65.1 。C。 一MR (400 MHz， CDC13)S: 8.23 — 8.25 (m， 2H)， 8.15 — 8.17 (m， 2H)， 8.0(s， 1H)， 7.27 (d， J=14.0Hz， 1H)， 6.94(d， J=8.4 Hz， 1H)， 6.84 (t， J=8.8 Hz， 1H)， 5.49(s， 2H)， 5.06 一5.12(m， 1H)， 4.75—4.85(m， 2H)， 4.16(t， J=9.2Hz， 1H)， 3. 92 (t， J=8.0Hz， 1H)， 3.84(s， 4H)， 3.01(s， 4H); 13CNMR(100MHz， CDC13)S: 47.37,50.84 (d， J=2.6Hz)， 52.40， 58.49， 66.87， 70.32， 107.66 (d， JN25.9Hz)， 114.33， 118.70 (d， J=4.1 Hz)， 123.52， 125.80, 130.89， 132.04 (d， J=10.1Hz)， 134.98， 136.84 (d， J=8.7Hz)， 142.89， 150.59， 153.37， 154.02 (d， J=245.4Hz)， 164.41;高分辨質(zhì)譜(C24H23FN607+Na+):理論值549.1510，實測值549.1514。
實施例16: (i ) —3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [(4一對叔丁基苯甲酰氧基甲基 一l一H—l, 2， 3—三氮唑)一1一基]甲基噁唑垸一2 —酮(化合物16)的合成
合成方法與化合物7的合成類似，得淺黃色固體162 mg，收率60.3 %。熔點147.5 — 148.5 。C。'麗MR(400MHz， CDC13) 5: 7.96(d， J=8.4Hz， 2H)， 7.92(s， 1H)， 7.44 (d， J=8.4Hz， 2H)， 7.33(dd， J=2.4 Hz， J，=14.4Hz， 1H)， 6.99(dd， J=2.0 Hz， J，=8.8 Hz， 1H)， 6.88 (t， J=8.8 Hz， 1H)， 5.44(s， 2H)， 5.02 —5.08(m， 1H)， 4.69—4.79(m， 2H)， 4.16(t， J=8.8 Hz， 1H)， 3.93(dd， J=6.0Hz， J，=9.2Hz， 1H)， 3.85(t， J=4.8 Hz， 4H)， 3.02(t， J=4.8 Hz， 4H)， 1.32(s， 9H); 13CNMR(100MHz， CDC13)S: 31.09， 35.11， 47.53， 50.卯(d， J=2.7Hz)， 52.24， 57.69， 66.91， 70.30， 107.62 (d， J=26.0Hz)， 114.24 (d， J=3.0Hz)， 118.80 (d， J=4.1 Hz)， 125.40， 126.79， 129.64， 132.23 (d， J=10.2Hz)， 136.81 (d， J=8.8Hz)， 143.88， 153.34， 154.16 (d， J-245.3 Hz)， 156.97， 166.34;高分辨質(zhì)i普(C28H32FN505+Na+):理論值560.2285，實測值560.2286。
實施例17: (3 —氟—4一嗎啉基)苯基]一5 — [ (4—羥甲基一1一H—1， 2， 3
一三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2—酮的鹽酸鹽合成
將(i ) —3 — [ (3 —氟一4—嗎啉基)苯基]一5 — [ (4一羥甲基一1一H—1， 2， 3—三氮 唑)—1 —基]甲基噁唑垸—2 —酮(化合物2) 500mg溶于10ml甲醇中，攪拌降溫到0 — 5。C, 滴加23.3%的氯化氫甲醇溶液，調(diào)節(jié)pF^2—3，繼續(xù)攪拌60分鐘，過濾，得淺黃色固體，真 空干燥，得其鹽酸鹽523 mg，收率95.4%， m.p.>230°C，并逐漸分解。
對上述噁唑垸酮類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽進行體外抗菌活性測定，測定方法如
下
1) 受試化合物用DMSO溶解后，配置成800昭/ml母液備用。
2) 試驗方法采用MB培養(yǎng)基于96孔板用二倍稀釋法測定化合物對受試菌株的最低抑 菌濃度(MIC)。梯度稀釋使平行各孔濃度為128、 64、 32、 16、 8、 4、 2、 1、 0.5、 0.25、 0.125、 0.0625 OigAnl);置于37 。C培養(yǎng)箱培養(yǎng)24小吋，用(MULTISKAN EX)酶標(biāo)儀掃描 試驗后的96孔板，在紫外吸收顯示無菌生長的孔內(nèi)，取其中藥物濃度最低者為受試藥品對受 試細(xì)菌的最低抑菌濃度(MIC)。
3) 陽性對照組為利奈唑胺、環(huán)丙沙星、青霉素和萬古霉素。
4) 實驗菌株E. coli為大腸埃希菌ATCC25922; SA為金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus) ATCC25923 ; MRSA1為耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌(methicillin — resistant staphylococcus aureus)臨床分離亞種；MRSA2為耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌(methicillin —resistant staphylococcus aureus)臨床分離亞種；SE為表皮葡萄球菌 (staphylococcus epidermidis) ATCC12228; EF為糞腸球菌(enterococcus faecalis) ATCC29212
上述式(I)所示噁唑烷酮類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽的最低抑菌濃度(MIC)值 見表2。
表2.目標(biāo)化合物的最低抑菌濃度(MIC)(單位為pg/ml)
化合物編號E. coliSAMRSA1MRSA2SEEF
1>128>12812812812816
2>1286416323216
>12812864128648
4>12812864646416
5>128128128128128326>1281286412812816
7>1281683288
8>12816816816
9>1281688816
10>12816481616
U>12816483232
12>12832881616
13>1281688168
14>12844888
15>128328163232
16>128128128128128128
利奈唑胺>12821222
萬古霉素>12810.5222
環(huán)丙沙星>1280.12564320.1251
青霉素>128O.0625128128642
由表2數(shù)據(jù)可以得出所有化合物對大腸桿菌沒有抑制效果，除了化合物16以外所有的化 合物均對供試的陽性菌有不同程度的抑制作用，其中化合物2和化合物7—15對供試的陽性 菌抑制作用較強，尤其是對耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌的抑制作用較強。
1權(quán)利要求
1.三氮唑基噁唑烷酮類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示式(I)中，R為芳香基、取代氨甲基、雜環(huán)取代甲基、羥甲基、脂肪酰基取代的羥甲基、芳?；〈牧u甲基或雜芳?；〈牧u甲基。
2. 如權(quán)利要求1所述的三氮唑基噁唑烷酮類化合物，其特征在于所述芳香基為苯基、萘 基、聯(lián)苯基、蒽基或菲基。
3. 如權(quán)利要求1所述的三氮唑基噁唑烷酮類化合物，其特征在于所述雜環(huán)為哌啶、四氫 吡咯、鄰苯二甲酰亞胺基、嗎啉基、噁唑烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑 基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基或噠嗪基。
4. 如權(quán)利要求1所述的三氮唑基噁唑垸酮類化合物，其特征在于所述脂肪?；鶠橐阴；?、 丙酰基、異丙?；?、丁?；惗□；?、仲丁?；?、叔丁?；?、烯丙?；?、戊?；?、異戊酰 基、新戊?；?、叔戊?；⒓乎；?、異己?；蚝宣u素取代的相應(yīng)?；?br> 5. 如權(quán)利要求1所述的三氮唑基噁唑烷酮類化合物，其特征在于所述芳?；鶠楹斜煌?基、芳基、羥基、硝基、氟、氯、溴、碘或氨基取代的芳基甲酰基。
6. 如權(quán)利要求1所述的三氮唑基噁唑烷酮類化合物，其特征在于所述雜芳?；鶠檫秽?噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、四唑 基、嘧啶基或噠嗪基。
7. 如權(quán)利要求1所述的三氮唑基噁唑烷酮類化合物，其特征在于包括如下化合物 化合物h —3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [ (4一苯基一1一H—1， 2， 3一三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2—酮，R=—Ph;化合物2: —3 — [ (3 —氟一4—嗎啉基)苯基]一5 — [ (4一羥甲基—l一H—l， 2， 3 —三氮唑)一1—基]甲基噁唑烷一2—酮，R=—CH2OH;化合物3: —3 — [ (3 —氟一4—嗎啉基)苯基]一5 —[ (4—氨甲基一1一H—1， 2， 3 一三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2—酮，R=—CH2NH2;化合物4: —3 —[ (3 —氟一4—嗎啉基)苯基]一5 —{[4— (N， N—二甲基)氨甲基—1—H—1， 2， 3—三氮唑]一1一基}甲基噁唑烷—2 —酮，R=—CH2NMe2;化合物5: (iO —3 — [ (3_氟一4 —嗎啉基)苯基]—5 — [ (4—嗎啉基甲基—1一H—1，,2， 3 —三氮唑)—l一基]甲基噁唑烷一2 —酮，R=—CH2W^JD;化合物6: (W) —3 — [ (3 —氟—4一嗎啉基)苯基]一5_{[4— (2 —氧代噁唑烷一3 —基) 甲基一l一H—1, 2， 3 —三氮唑]—l一基)甲基噁唑烷—2_酮，J^—CHWj;化合物7: GO —3 —[ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]—5 —[(4—乙酰氧基甲基一1一H—1，,2， 3 —三氮唑)—1—基]甲基噁唑垸—2_酮，R=—CH2oScH3;化合物8:—3 —[ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [(4 — 二氯乙酰氧基甲基一1—H—1, 2， 3 —三氮唑)一1一基]甲基噁唑垸—2—酮，R=—CH2oScHCI2;化合物9: (i ) _3_[ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]—5 —[(4_呋喃_2—甲酰氧基甲基O.0、—1—H—1, 2， 3 —三氮唑)一1—基1甲基噁唑烷一2 —酮，R=—CH2OC"^JJ;化合物10:(及)_3 — [ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]_5_[(4 —噻吩_2_甲酰氧基甲基 —1一H—1， 2， 3 —三氮唑)—1—基]甲基噁唑烷—2 —酮，R=—CH2oS、〕；化合物ll:(及)一3 —[ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [(4 —吡啶一2—甲酰氧基甲基—1—H—1， 2， 3 —三氮唑)一1_基]甲基噁唑烷_2—酮，R=—CH2oS~{\》；化合物12: (i ) _3_[ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 — [(4 —對甲基苯甲酰氧基甲基—1—H—1， 2， 3 —三氮唑)—l一基]甲基噁唑烷—2 —酮，R=—CH20^^^—Me;化合物13: (i ) —3 — [ (3 —氟一4—嗎啉基)苯基]_5 —[(4—對氟苯甲酰氧基甲基一1,9 /=\—H—1, 2, 3 —三氮唑)一l一基]甲基噁唑垸一2 —酮，R=—CH20^^>~F;化合物14: (iO —3 — [ (3 —氟—4一嗎啉基)苯基]一5 — [(4一對氯苯甲酰氧基甲基一l,9 /=\一H—1， 2， 3 —三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2 —酮，R=-CH2o6"Qh"CI;化合物15: —3 —[ (3 —氟一4一嗎啉基)苯基]—5 —[(4 —對硝基苯甲酰氧基甲基—1—H_l， 2， 3 —三氮唑)一1一基]甲基噁唑烷一2 —酮，R=_CH20^^^"N02;化合物16: (i ) —3 —[ G —氟一4一嗎啉基)苯基]一5 —[(4 —對叔丁基苯甲酰氧基甲基一1一H—1， 2， 3 —三氮唑)—l一基]甲基噁唑烷一2 —酮，R=—CH2OC^_JhBu-t。
8. 權(quán)利要求1所述三氮唑基噁唑垸酮類化合物與無機酸或有機酸形成的鹽。
9. 如權(quán)利要求8所述的鹽，其特征在于所述無機酸為鹽酸、硫酸、氫氟酸、氫溴酸、磷 酸或硝酸；所述有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳 酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。
10. 權(quán)利要求1所述三氮唑基噁唑烷酮類化合物或其形成的鹽在治療細(xì)菌感染藥物上的應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明公開了三氮唑基噁唑烷酮類化合物及其抗菌用途。三氮唑基噁唑烷酮類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，R為芳香基、取代氨甲基、雜環(huán)取代甲基、羥甲基、脂肪酰基取代的羥甲基、芳?；〈牧u甲基或雜芳?；〈牧u甲基。本發(fā)明提供的三氮唑基噁唑烷酮類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽，具有良好的抗菌活性，特別是對多藥耐藥菌具有良好的抑制活性，應(yīng)用前景廣闊。
文檔編號C07D413/06GK101597283SQ200910041038
公開日2009年12月9日 申請日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者初文毅, 明 鄢, 陳東亮 申請人:中山大學(xué)