專利名稱：一種(z)-3’-羥基-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及一種(Z)-3'-羥基-3，4',5-三甲氧基二
苯乙烯的制備方法。
背景技術(shù)：
M.Roberti等人(丄Med.Chem，2003,46，3546)在關(guān)于白藜戸醇衍生物的 研究中，設(shè)計合成了(Z)-3'-羥基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯，該化合物具有順 式二苯乙烯骨架結(jié)構(gòu)。相關(guān)活性數(shù)據(jù)顯示，該化合物具有很強的抑制HL-60 細胞增殖活性(IC5o為0.03pM)及誘導(dǎo)HL-60細胞凋亡活性(八〇50為 0.04pM)，而且對具有多藥耐藥性的HL-60R細胞也具有很強的抑制活性 (IC5o為a025[jM， ACs。為0.03|jM)。因此，該化合物具有很高的研究開發(fā) 價值，可望在腫瘤及其他相關(guān)治療領(lǐng)域中得到應(yīng)用。
M.Roberti等人公開的合成路線是先將羥基進行保護，通過Wittig反 應(yīng)構(gòu)建二苯乙烯類化合物骨架，得到順反二苯乙烯類衍生物的混合物，經(jīng)分 離提純得到順式二苯乙烯衍生物，再經(jīng)脫保護基得到目標化合物。但是，這 種方法的總產(chǎn)率僅為24%,且操作繁瑣，反應(yīng)條件苛刻，試劑昂貴且不穩(wěn) 定等，包括在反應(yīng)過程中需用到叔丁基二甲基硅基作為羥基的保護基， Wittig反應(yīng)需在強堿正丁基鋰和-7ctc條件下于四氫呋喃中反應(yīng)構(gòu)建二苯乙 烯骨架，生成的產(chǎn)物為順反混合物，分離提純困難，在脫保護反應(yīng)中用三氯 化鋁需進行無水操作，且各步反應(yīng)收率很低，致使難以規(guī)模化生產(chǎn)。
專利zl 200610033788.1公開的合成路線為對甲氧基苯乙酸溴化反 應(yīng)，再與3,5-二甲氧基苯甲醛反應(yīng)構(gòu)建二苯乙烯骨架，溴變羥基后脫羧得目 標化合物(z)-3'-羥基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯。但是這種方法仍存在操作流 程繁瑣，溴變羥基步驟反應(yīng)時間長、順式選擇性相對較低、收率較低等問題， 難以實現(xiàn)規(guī)?；苽?。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點，提供一種操作簡單、成本低、收率高的(Z)-3'-羥基-3,4'，5-三甲氧基二苯乙烯的制備方法。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)
一種(Z)-3'-羥基-3，4'，5-三甲氧基二苯乙烯(結(jié)構(gòu)式1)的制備方法，包
括下述步驟
(1) 在堿性條件下，3,5-二羥基苯乙酮(結(jié)構(gòu)式2)在水中與甲基化試 劑反應(yīng)，后處理得到3，5-二甲氧基苯乙酮(結(jié)構(gòu)式3);
(2) 所述3，5-二甲氧基苯乙酮經(jīng)Willgerodt-Kindler重排反應(yīng)得到中間 體硫代嗎啉酰胺(結(jié)構(gòu)式4)，再經(jīng)水解得到3，5-二甲氧基苯乙酸(結(jié)構(gòu)式5)， 即3，5-二甲氧基苯乙酮與硫磺、嗎啉及催化量的對甲苯磺酸在80 15CTC 下攪拌反應(yīng)3 8小時，得到中間體硫代嗎啉酰胺(結(jié)構(gòu)式4);再在堿性及 相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，于60 13CTC水解反應(yīng)3 8小時得到3,5-二 甲氧基苯乙酸(結(jié)構(gòu)式5);
(3) 所述3，5-二甲氧基苯乙酸與異香蘭素(結(jié)構(gòu)式6)在酸酐及有機 堿條件下，經(jīng)Perkin反應(yīng)得到(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基-4'-甲 氧基苯基)丙烯酸(結(jié)構(gòu)式7);
(4) 所述(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基-4'-甲氧基苯基)丙烯酸 在有機堿及含銅催化劑的催化下，經(jīng)脫羧反應(yīng)，分離純化后，得到(Z)-3'-, 基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯。
-工
H3CO
HO
OH
式(1)
式(2)
H3CCT v OCH3
式(4)
HjCO
式(3)
-Z、
廣
〕
COOH
、OCH3
式(5)
5<formula>formula see original document page 6</formula>式(6) 式(7)
步驟1中，甲基化反應(yīng)溫度為0 60°C，優(yōu)選25'C;反應(yīng)時間為2 10小時，優(yōu)選5小時。所述甲基化試劑為三氟甲基磺酸甲酯、氟磺酸甲酯、 Me2S04、 Me2C03、 CH3I或CH2N2，優(yōu)選Me2S04。所述堿性條件采用的 堿為NaOH、 KOH、閃32003或K2C03，優(yōu)選NaOH。
步驟1中，3，5-二羥基苯乙酮甲基化試劑堿的摩爾比為1: 2 5: 2 6，優(yōu)選為1: 2.5: 3。所述后處理是將反應(yīng)液直接倒入冰水中，靜置，
冷卻，抽濾，得到3，5-二甲氧基苯乙酮。
步驟2中，3,5-二甲氧基苯乙酮與硫磺、嗎啉和對甲苯磺酸的反應(yīng)溫度 優(yōu)選12(TC，反應(yīng)時間優(yōu)選5小時。中間體硫代嗎啉酰胺的水解反應(yīng)溫度優(yōu) 選10CTC，反應(yīng)時間優(yōu)選5小時。
步驟2中，3,5-二甲氧基苯乙酮硫磺嗎啉的摩爾比為1: 1 5: 1
10;對甲苯磺酸的用量為3,5-二甲氧基苯乙酮摩爾數(shù)的1/25 1/15，優(yōu)選 1/20。
步驟2中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，具體為四丁基 溴化銨、四乙基溴化銨、三乙基丁基溴化銨、二甲基苯基芐基溴化銨、二甲 基乙基苯基溴化銨、三乙基芐基氯化銨、十六烷基三乙基溴化銨、四甲基氯 化銨或四丁基氯化銨，優(yōu)選四丁基溴化銨。所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選氫氧化鈉。所述相轉(zhuǎn)移催化劑 的用量為硫代嗎啉酰胺摩爾數(shù)的1/25 1/15，優(yōu)選1/20;堿的用量為硫代 嗎啉酰胺摩爾數(shù)的3 6倍，優(yōu)選4倍，堿溶液的濃度為20%質(zhì)量。
步驟3中，反應(yīng)溫度為80 140°C，優(yōu)選110。C;反應(yīng)時間為3 9小 時，優(yōu)選6小時。所述酸酐為乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐，優(yōu)選乙酸酐；有機 堿為DMF、乙胺、乙二胺、三乙胺、喹啉、吡淀或哌啶，優(yōu)選三乙胺。所
述3，5-二甲氧基苯乙酸:異香蘭素有機堿酸酐的摩爾比為1: 1: 2 5: 3 7，優(yōu)選為1: 1: 2: 3。步驟4中，所述含銅催化劑為喹啉和銅粉的混合物、喹啉和氧化亞銅的
混合物、喹啉和CuCr02的混合物、或喹啉和CuCr02-已aCr04的混合物， 優(yōu)選喹啉和銅粉的混合物；反應(yīng)溫度為170 23CTC，優(yōu)選21CTC;反應(yīng)時 間為1 4小時，優(yōu)選2.5小時。所述有機堿為喹啉、咪唑、氮甲基咪唑或 二氮雜二環(huán)(DBU)，優(yōu)選喹啉。(巳)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基~4'-
甲氧基苯基)丙烯酸含銅催化劑有機堿的摩爾比為1: 2 10: 5 20， 優(yōu)選1:8: 15。
上述的反應(yīng)合成路線如下
OCH3
式(5) 式(6) 式(7)
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點和效果
(1)本發(fā)明采用的原料價格低廉，成本低，且反應(yīng)條件溫和，實驗操
7作簡便。
(2) 甲基化步驟中，無須采用溶劑萃取，將反應(yīng)液直接倒入冰水中冷 卻靜置即得產(chǎn)物，譜圖證實產(chǎn)物已達所需純度，收率可高達96%。
(3) 本發(fā)明采用Perkin反應(yīng)構(gòu)建二苯乙烯骨架，苯環(huán)為順式構(gòu)型的中 間體式(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3_(3'-羥基-4'-甲氧基苯基)丙烯酸占90% 以上，目標產(chǎn)物順式選擇性高、收率高、純度好。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不 限于此。
實施例1
將1.52g(0.010mol)3，5-二羥基苯乙酮及10ml水加入到反應(yīng)瓶中，室溫 (25。C)攪拌下同時滴加1.2g(0.030mo1)的氫氧化鈉(配制成水溶液，濃度 為約20%質(zhì)量)及2.36ml(0.025mol)的硫酸二甲酯溶液，約1.5h滴加完畢 后繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h，將反應(yīng)液倒入20ml的冰水中靜置冷卻，抽濾得棕色固 體3，5-二甲氧基苯乙酮1.73g，收率96.11%。
實施例2
將1.52g(0.010mol)3,5-二羥基苯乙酮及10ml水加入到反應(yīng)瓶中，冰水 浴((TC)攪拌下同時滴加0.80g(0.020mol)約20。/。質(zhì)量百分比的氫氧化鈉水 溶液及1.89ml(0.020mol)的硫酸二甲酯溶液，約1h滴加完畢后繼續(xù)攪拌反 應(yīng)1.5h，將反應(yīng)液倒入20ml的冰水中靜置冷卻，抽濾得棕色固體3,5-二甲 氧基苯乙酮1.21g，收率67.22%。
實施例3
將1.52g(0.010mol)3,5-二羥基苯乙酮及10ml水加入到反應(yīng)瓶中，60 。C恒溫攪拌下同時滴加2.40g(0.060mol)約20%質(zhì)量百分比的氫氧化鈉水溶 液及4.72ml(0.050mol)的硫酸二甲酯溶液，約3h滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng) 6h，將反應(yīng)液倒入20ml的冰水中靜置冷卻，抽濾得棕色固體3,5-二甲氧基 苯乙酮1.37g，收率76.11%。實施例4
將1.52g(0.010mol)3，5-二羥基苯乙酮及10ml水加入到反應(yīng)瓶中，45 。C恒溫攪拌下同時滴加1.68g(0.030mol)約20。/。質(zhì)量的氫氧化鉀水溶液及 2.10ml(0.025mol)的碳酸二甲酯溶液，約2h滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h， 將反應(yīng)液倒入20ml的冰水中靜置冷卻，抽濾得棕色固體3，5-二甲氧基苯乙 酮1.41g，收率78.33%。
實施例5
將1.52g(0.010mol)3,5-二羥基苯乙酮及10ml水加入到反應(yīng)瓶中，室溫 攪拌下同時滴加3.18g(0.030mol)約20%質(zhì)量的碳酸鈉水溶液及 3.55g(0.025mol)的碘甲垸，約3h滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，將反應(yīng)液 倒入20ml的冰水中靜置冷卻，抽濾得棕色固體3,5-二甲氧基苯乙酮1.57g， 收率87.22%。
實施例6
將1.52g(0.010mol)3，5-二羥基苯乙酮及10ml水加入到反應(yīng)瓶中，室溫 攪拌下同時滴加4.14g(0.030mol)約20%質(zhì)量的碳酸鉀水溶液及 1.05g(0.025mol)的重氮甲烷，約2h滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，將反應(yīng) 液倒入20ml的冰水中靜置冷卻，抽濾得棕色固體3,5-二甲氧基苯乙酮 1.37g，收率76.11%。
實施例7
將1.52g(0.010mo1)3,5-二羥基苯乙酮及10ml水加入到反應(yīng)瓶中，室溫 攪拌下同時滴加1.20g(0.030moi)約20%質(zhì)量的氫氧化鈉水溶液及 4.10g(a025mol)的三氟甲基磺酸甲酯，約2h滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h， 將反應(yīng)液倒入20ml的冰水中靜置冷卻，抽濾得棕色固體3,5-二甲氧基苯乙 酮1.45g，收率80.55%。
實施例8
將1.52g(0.010mol)3，5-二羥基苯乙酮及10ml水加入到反應(yīng)瓶中，45 "C恒溫攪拌下同時滴加1.20g(0.030mol)約20。/。質(zhì)量的氫氧化鈉水溶液及 2.85g(0.025mol)的氟磺酸甲酯，約2h滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，將反應(yīng)液倒入20ml的冰水中靜置冷卻，抽濾得棕色固體3,5-二甲氧基苯乙酮 1.41g，收率78.33%。
實施例9
將1.52g(0.010mo1)3，5-二羥基苯乙酮及10ml水加入到反應(yīng)瓶中，CTC 恒溫攪拌下同時滴加6.36g(0.060mol)約20%質(zhì)量的碳酸鈉水溶液及 1.68ml(0.020mol)的碳酸二甲酯溶液，約3h滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h， 將反應(yīng)液倒入20ml的冰水中靜置冷卻，抽濾得棕色固體3，5-二甲氧基苯乙 嗣1.16g，收率64.44%。
實施例10
將1.52g(0.010mol)3，5-二羥基苯乙酮及10ml水加入到反應(yīng)瓶中，60 "恒溫攪拌下同時滴加1.12g(0.020mol)約20%質(zhì)量的氫氧化鉀水溶液及 7.10g(0.050mol)的碘甲垸，約2h滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h，將反應(yīng)液 倒入20ml的冰水中靜置冷卻，抽濾得棕色固體3，5-二甲氧基苯乙酮1.29g， 收率71.66%。
實施例11
將1.80g(0.010mol)3，5-二甲氧基苯乙酮、0.40g(0.015mol)硫磺、 0.095g(0.50mmol)對甲苯磺酸及1.74ml(0.02mol)嗎啉加入到反應(yīng)瓶中，加 熱至12CTC，恒溫攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫。向反應(yīng)液中加入 1.60g(0.040mol)的20%質(zhì)量的氫氧化鈉水溶液及0.161g(0.5mmol)四丁基 溴化銨，加熱至10(TC，恒溫反應(yīng)5h， TLC薄層色譜檢測反應(yīng)至完全。
將反應(yīng)液倒入水中，加酸酸化至PH:7，抽濾除去油狀雜質(zhì)，濾液加酸 繼續(xù)酸化至PH二2，此時有大量白色固體生成，靜置冷卻抽濾，得粗品3,5-二甲氧基苯乙酸，粗品經(jīng)水重結(jié)晶得白色針狀晶體3,5-二甲氧基苯乙酸 1.59g，收率81.12%。
實施例12
將1.80g(0.010mol)3,5-二甲氧基苯乙酮、0.32g(0.010mol)硫磺、 0.095g(0.50mmol)對甲苯磺酸及0.87ml(0.01mol)嗎啉加入到反應(yīng)瓶中，加 熱至8CTC，恒溫攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫。向反應(yīng)液中加入
104.0g(0.040mol)的20%質(zhì)量的碳酸氫鉀水溶液及0.114g(0.5mmol)三乙基芐 基氯化銨，加熱至6CTC，恒溫反應(yīng)3h， TLC薄層色譜檢測反應(yīng)至完全。
將反應(yīng)液倒入水中，加酸酸化至Ph^7，抽濾除去油狀雜質(zhì)，濾液加酸 繼續(xù)酸化至PH:2，此時有大量白色固體生成，靜置冷卻抽濾，得粗品3,5-二甲氧基苯乙酸，粗品經(jīng)水重結(jié)晶得白色針狀晶體3，5-二甲氧基苯乙酸 1.27g，收率64.79%。
實施例13
將1.80g(0.010mol)3，5- 二甲氧基苯乙酮、1.60g(0.050mol)S 、 0.095g(0.50mmol)對甲苯磺酸及8.70ml(0.10mol)嗎啉加入到反應(yīng)瓶中，加 熱至150°C，恒溫攪拌反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫。向反應(yīng)液中加入 4.24g(0.040mol)的20%質(zhì)量的碳酸鈉水溶液及0.182g(0.5mmol)十六垸基 三甲基溴化銨，加熱至13CTC，恒溫反應(yīng)8h， TLC薄層色譜檢測反應(yīng)至完 全。
將反應(yīng)液倒入水中，加酸酸化至PHN7，抽濾除去油狀雜質(zhì)，濾液加酸 繼續(xù)酸化至PH二2，此時有大量白色固體生成，靜置冷卻抽濾，得粗品3,5-二甲氧基苯乙酸，粗品經(jīng)水重結(jié)晶得白色針狀晶體3,5-二甲氧基苯乙酸 1.38g，收率70.41%。
實施例14
將1.96g(0.010mo1)3,5-二甲氧基苯乙酸、1.52g(0.010mol)異香蘭素、 2.78ml(0.020mol)三乙胺及2.82ml(0.030mol)乙酸酐加入到反應(yīng)瓶中，升溫 至11(TC恒溫攪拌反應(yīng)6h， TLC檢測反應(yīng)至完全。將反應(yīng)液倒入冰水中， 攪拌下酸化至PH^3，靜置冷卻抽濾得黃色固體。黃色固體加適量10%的氫 氧化鈉水溶液溶解，乙酸乙酯洗滌，水層再酸化至PH^2，有大量固體生成， 靜置冷卻抽濾得微黃色固體粗品(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基~4'-甲
氧基苯基)丙烯酸。
粗品用乙醇重結(jié)晶得微黃色針狀晶體(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基~4'-甲氧基苯基)丙烯酸2.89g，收率87.57%。
實施例15
將1.96g(0.010mo1)3,5-二甲氧基苯乙酸、1.52g(0.010mol)異香蘭素、2.78ml(0.020mol)三乙胺及2.82ml(0.030mo1)乙酸酐加入到反應(yīng)瓶中，升 溫至8CTC恒溫攪拌反應(yīng)3h， TLC檢測反應(yīng)至完全。將反應(yīng)液倒入冰水中， 攪拌下酸化至PH-3，靜置冷卻抽濾得黃色固體。黃色固體加適量10%的氫 氧化鈉水溶液溶解，乙酸乙酯洗滌，水層再酸化至PH^2，有大量固體生成， 靜置冷卻抽濾得微黃色粗品(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基4'-甲氧基 苯基)丙烯酸。
粗品用乙醇重結(jié)晶得微黃色針狀晶體(E)-2-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基"4'-甲氧基苯基)丙烯酸2.47g，收率74.85%。
實施例16
將1.96g(0.010mol)3，5-二甲氧基苯乙酸、1.52g(0.010mol)異香蘭素、 2.78ml(0.020mol)三乙胺及2.82ml(0.030mo1)乙酸酐加入到反應(yīng)瓶中，升 溫至14CTC恒溫攪拌反應(yīng)9h， TLC檢測反應(yīng)至完全。將反應(yīng)液倒入冰水中， 攪拌下酸化至PH:3，靜置冷卻抽濾得黃色固體。黃色固體加適量10%的氫 氧化鈉水溶液溶解，乙酸乙酯洗滌，水層再酸化至PH-2，有大量固體生成， 靜置冷卻抽濾得微黃色粗品(E)-2-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3'_羥基~4'-甲氧基 苯基)丙烯酸。
粗品用乙醇結(jié)晶得微黃色針狀晶體(E)-2-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥 基-4'-甲氧基苯基)丙烯酸2.53g，收率76.67%。
實施例17
將3.30g(0.01 Omol)(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'_羥基-4'-甲氧基苯 基)丙烯酸、5.12g(0.080mol)銅粉及17ml(0.15mol)喹啉加入到反應(yīng)瓶中， 升溫至21CTC恒溫攪拌反應(yīng)2.5h， TLC檢測反應(yīng)至完全。抽濾除去銅粉， 用乙酸乙酯洗滌銅粉，濾液依次用稀鹽酸(1:1)、水洗滌，有機層旋干得深褐 色粘稠狀固體。用石油醚抽提得白色菱形晶體(Z)-3'-羥基-3,4',5-三甲氧基二 苯乙烯2.35g，收率82.17%。
實施例18
將3.30g(0.010mol)(E)-2-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基-4'-甲氧基苯 基)丙烯酸、4.29g(0.030mol)氧化亞銅及9ml(0.080mol)喹啉加入到反應(yīng)瓶
中，升溫至21CTC恒溫攪拌反應(yīng)2.5h， TLC檢測反應(yīng)至完全。抽濾除去銅粉，用乙酸乙酯洗滌銅粉，濾液依次用稀鹽酸(1:1)、水洗滌，有機層旋干得
深褐色粘稠狀固體。用石油醚抽提得白色菱形晶體(Z)-3'-羥基-3,4',5-三甲氧 基二苯乙烯1.83g，收率63.99%。
實施例19
將3.30g(0.010mol)(E)-2-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基-4'-甲氧基苯 基)丙烯酸、2.56g(0.040mol)銅粉及6.5ml(0.080mol)氮甲基咪唑加入到反應(yīng) 瓶中，升溫至21CTC恒溫攪拌反應(yīng)2.5h， TLC檢測反應(yīng)至完全。抽濾除去 銅粉，用乙酸乙酯洗滌銅粉，濾液依次用稀鹽酸(1:1)、水洗滌，有機層旋干 得深褐色粘稠狀固體。用石油醚抽提得白色菱形晶體(Z)-3'-羥基-3，4'，5-三甲 氧基二苯乙烯2.01g，收率70.28%。
測試例1
上述實施例制備的3,5-二甲氧基苯乙酮的熔點及光譜數(shù)據(jù)如下 mp:33 35。C; 1H-NMR(400MHz,CDCI3,5/ppm,J/Hz):2.551 (s,3H) '3.813 (s，6H)， 6.623 6.635 (t,1H,J二2.4) ,7.066~7.071 (d,2H,J二2.0)。
測試例2
上述實施例制備的3，5-二甲氧基苯乙酸的的熔點及光譜數(shù)據(jù)如下 mp:92 94。C; 1H-NMR(400MHz'CDCI3,5/ppm，J/Hz):3.566 (s,2H) ,3.762 (s,6H)，6.362~6.373(t,1H,J=2.0)'6.417~6.422(d，2H,J=2.0);!VlS(m/z): [M]+196， [M-C02-H]+151， [M-C〇2-H_OCH3]+121 ， [M-C02-H-20CH3]+91 。
測試例3
上述實施例制備的(E)-2-(3',5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基"4'-甲氧基苯基) 丙烯酸熔點及光譜數(shù)據(jù)如下mp:183 化5"; 1H-NMR(400MHz， CDCI3， 5/ppm， J/Hz): 3.741(s， 6H)， 3.840(s， 3H)' 6.378~6.384(d,2H，J=2.4), 6.458 6.470(t,1H,J二2.4),6.649 6.704(m，3H),7.785(s,1H);IR(KBr,ctTT1》33 59,3012,2933'2840,2628，2364,1826'1764,1673,1598,1508,1461 ，1446,14 23,1388,1364,1297,1267,1201,1149,1060,1025,968,927,887,854,800,76 3，728,686,653,624,566'528,439;MS(m/z):網(wǎng)+330。測試例4
上述實施例制備的(Z)-3'-羥基-3,4'，5-三甲氧基二苯乙烯熔點及光譜數(shù) 據(jù)如下mp:91 93。C; 1H-NMR(400MHz， CDCI3， 5/ppm， J/Hz): 3.660 (s， 6H)， 3,836 (s， 3H)， 5.499 (s， 1H，-OH)， 6.299-6.310 (t， 1H， J=2.2) ， 6.43(d,2H,J=2.2)， 6.406~6.486(dd, 2H, J=12.4)， 6.683 6.703(d， 1H， J = 8.0), 6.754~6.780 (dd， 1H， J = 8.4) '6.869~6.874 (d， 1H， J =2.0); MS(m/z): [M]+286。
1權(quán)利要求
1、一種(Z)-3’-羥基-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的制備方法，其特征在于包括下述步驟(1)在堿性條件下，3，5-二羥基苯乙酮在水中與甲基化試劑反應(yīng)，后處理得到3，5-二甲氧基苯乙酮；(2)3，5-二甲氧基苯乙酮與硫磺、嗎啉、對甲苯磺酸在80～150℃下攪拌反應(yīng)3～8小時，得到中間體硫代嗎啉酰胺；再在堿性及相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，于60～130℃水解反應(yīng)3～8小時得到3，5-二甲氧基苯乙酸；(3)所述3，5-二甲氧基苯乙酸與異香蘭素在酸酐及有機堿條件下，經(jīng)Perkin反應(yīng)得到(E)-2-(3’，5’-二甲氧基苯基)-3-(3’-羥基-4’-甲氧基苯基)丙烯酸；(4)所述(E)-2-(3’，5’-二甲氧基苯基)-3-(3’-羥基-4’-甲氧基苯基)丙烯酸在有機堿及含銅催化劑的催化下，經(jīng)脫羧反應(yīng)，分離純化后，得到(Z)-3’-羥基-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-3'-羥基-3，4'，5-三甲氧基二苯乙烯的制備 方法，其特征在于步驟1中，所述甲基化試劑為三氟甲基磺酸甲酯、氟磺 酸甲酯、Me2S〇4、 Me2C03、 CH3I或CH2N2;所述堿性條件采用的堿為 NaOH、 KOH、 Na2C03或K2C03。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-3'-羥基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯的制備方法，其特征在于步驟1中，3，5-二羥基苯乙酮甲基化試劑堿的摩爾 比為1: 2 5: 2 6。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-3'-羥基-3，4'，5-三甲氧基二苯乙烯的制備方法，其特征在于歩驟2中，3，5-二甲氧基苯乙酮硫磺嗎啉的摩爾比 為1: 1 5: 1 10。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-3'-羥基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯的制備 方法，其特征在于步驟2中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、四乙基 溴化銨、三乙基丁基溴化銨、二甲基苯基芐基溴化銨、二甲基乙基苯基溴化 銨、三乙基芐基氯化銨、十六垸基三乙基溴化銨、四甲基氯化銨或四丁基氯 化銨。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-3'-羥基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯的制備 方法，其特征在于步驟2中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-3'-羥基-3，4'，5-三甲氧基二苯乙烯的制備 方法，其特征在于步驟3中，所述酸酐為乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐；有機 堿為DMF、乙胺、乙二胺、三乙胺、喹啉、吡啶或哌啶。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-3'-羥基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯的制備方法，其特征在于所述3,5-二甲氧基苯乙酸異香蘭素有機堿酸酐的 摩爾比為1:1: 2 5: 3 7。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-3'-羥基-3，4',5-三甲氧基二苯乙烯的制備 方法，其特征在于歩驟4中，所述含銅催化劑為喹啉和銅粉的混合物、喹 啉和氧化亞銅的混合物、喹啉和CuCr〇2的混合物、或喹啉和 CuCr〇2-BaCr〇4的混合物；所述有機堿為喹啉、咪唑、甲基咪唑或二氮雜 二環(huán)。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的(Z)-3'-羥基-3，4'，5-三甲氧基二苯乙烯的制備 方法，其特征在于步驟4中，所述(E)-2-(3'，5'-二甲氧基苯基)-3-(3'-羥基-4'-甲氧基苯基)丙烯酸含銅催化劑有機堿的摩爾比為1: 2 10: 5 20。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(Z)-3’-羥基-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的制備方法，是以3，5-二羥基苯乙酮為原料在堿性條件下通過甲基化反應(yīng)得到3，5-二甲氧基苯乙酮，再經(jīng)Willgerodt-Kindler重排及水解反應(yīng)得到3，5-二甲氧基苯乙酸。3，5-二甲氧基苯乙酸與異香蘭素經(jīng)Perkin反應(yīng)得到(E)-2-(3’，5’-二甲氧基苯基)-3-(3’-羥基-4’-甲氧基苯基)丙烯酸，再經(jīng)脫羧反應(yīng)即得目標化合物(Z)-3’-羥基-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。本發(fā)明采用的原料3，5-二羥基苯乙酮及異香蘭素廉價易得，工藝過程具有操作簡便、順式選擇性好、收率高的優(yōu)點。
文檔編號C07C43/00GK101665419SQ200910041790
公開日2010年3月10日 申請日期2009年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月11日
發(fā)明者孫洪宜, 林慧貞, 肖春芬, 永 鄒, 文 魏 申請人:中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所