專利名稱：：5’-脫氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于5，-脫氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：5，-脫氧-2，，3'-二乙酰-5-氟胞苷是合成抗腫瘤藥物"卡培他濱"等的基礎(chǔ)原料。核苷類的化學(xué)合成至今被認(rèn)為是較為復(fù)雜、困難的合成技術(shù)，其合成工藝至今仍在無(wú)數(shù)研究者不斷探索和完善中。代表核苷類藥物合成前沿技術(shù)的發(fā)明專利:"N-氧羧基取代的5'-脫氧-5-氟胞苷衍生物"(中國(guó)專利公開號(hào)CN1094056A)的發(fā)明專利申請(qǐng)公開說(shuō)明書中之"參照實(shí)施條例制備起始物質(zhì)，制備2，-3，-二乙?；?5，-脫氧-5-氟胞苷"欄中"(b)以5-氟胞嘧啶和1，2，3-三乙?；?5-脫氧-e-D-呋喃核糖為原料"條中列舉制備案例該反應(yīng)中加入碘化鈉和分子篩4A作為添加劑，投入反應(yīng)1，2，3-三乙?；?5-脫氧核糖2.0g，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)萃取、純化、結(jié)晶得產(chǎn)物"2'，3，-二乙酰-5'-脫氧-5-氟胞苷1.24g。重量收率1.24g/2.0g=62%(理論收率49.0%)(糖基計(jì)算)。最新資料顯示刊物"合成化學(xué)"2db8年第16巻第1期120-122刊發(fā)朱仁發(fā)等三人的"合成卡培他濱的新方法"一文，對(duì)合成卡培他濱進(jìn)行了工藝優(yōu)化改進(jìn)，其縮合反應(yīng)(5'-脫氧-2',3'-二乙酰-5-氟胞苷的制備)收率，比照中國(guó)專利CN1094056A中所述收率有較大提高，使用的硅烷化和縮合助劑是六甲基二硅胺烷和四氯化錫，縮合后重量收率為投入26gl，2，3-三乙酰-5-脫氧核糖，縮合反應(yīng)過(guò)夜，萃取、分離、結(jié)晶后收5，-脫氧-2'，3，-二乙酰-5-氟胞苷25g，重量收率96.15%，理論收率76.0%(糖基計(jì)算)。抗腫瘤藥物"卡培他濱"等的關(guān)鍵中間體合成收率如能大幅提高，就能直接大幅降低該藥物的制造成本和價(jià)格，有利于拯救千萬(wàn)患者的生命。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有抗腫瘤藥物成本高的問(wèn)題，提供一種更加優(yōu)化的5，-脫氧-2，，3，-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，使其收率大大提高，節(jié)約了最終藥物的合成成本。本發(fā)明采取的具體技術(shù)方案如下5'-脫氧-2'，3'-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，該方法是在5-氟胞嘧啶中加入硅烷化試劑和添加劑硫酸銨，80'C12(TC反應(yīng)3-5小時(shí)，蒸出部份溶劑；然后加入5-脫氧-l,2，3-三乙酰核糖；料液降溫至(TC土5。C時(shí)加入無(wú)水四氯化錫，繼續(xù)反應(yīng)完全。上述5，-脫氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，所用的硅垸化試劑包括六甲基二硅胺垸、三甲基氯硅烷、二(三甲基硅烷基)乙酰胺、二甲基二氯硅烷或三乙氧基氯硅烷等，用量?jī)?yōu)選為5-氟胞嘧啶摩爾量的1~2倍。上述5，-脫氧-2，，3，-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，所用的添加劑硫酸銨用量?jī)?yōu)選為5-氟胞嘧啶摩爾量的0.01~0.03倍。上述5，-脫氧-2，，3，-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液于堿性溶液中和，溶劑萃取。蒸干溶劑，加入新的溶劑結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，得反應(yīng)產(chǎn)物5，-脫氧-2，，3，-二乙酰-5-氟胞苷。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明方法在反應(yīng)開始即加入添加劑硫酸銨，至反應(yīng)結(jié)束，萃取分離產(chǎn)物時(shí)才從水溶液中溶解離去，結(jié)果該添加劑對(duì)反應(yīng)速度起到明顯的促進(jìn)作用，同時(shí)對(duì)反應(yīng)中敏感組份進(jìn)行了防分解保護(hù)，使整個(gè)反應(yīng)時(shí)間縮短了60-70%，約減少保溫反應(yīng)時(shí)間》10小時(shí)，提高反應(yīng)產(chǎn)物重量收率20%以上，重量收率達(dá)116.5-118%,理論收率92.1-93.3%(糖基計(jì)算)，含量》9跳?？鼓[瘤藥物卡培他濱關(guān)鍵中間體的合成收率大幅提高，直接大幅降低了該藥物的制造成本和價(jià)格。圖1為卡培他濱縮合物含量HPLC圖譜。說(shuō)明1、檢測(cè)儀器為紫外檢測(cè)器2、檢測(cè)波長(zhǎng)250nm3、進(jìn)樣面積20.00ul4、運(yùn)行時(shí)間40.0分鐘具體實(shí)施例方式下面以一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，實(shí)施例中所列數(shù)據(jù)只限于說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程，不得理解為對(duì)本發(fā)明所要求的保護(hù)范圍進(jìn)行限制。實(shí)施例1將裝有無(wú)級(jí)調(diào)速攪拌器，0C-15(TC溫度表，回流并可變?yōu)檎麴s冷凝器的三口瓶，按裝在自動(dòng)恒溫電加熱油浴中。稱取5-氟胞嘧啶12.9g(0.lOmol)，投入三口瓶中，再投入甲苯100ml、六甲基二硅胺烷22ml、硫酸銨0.25g，開大攪拌，升溫IO(TC以上，回流反應(yīng)3.5小時(shí)，減壓蒸出甲苯至料液粘稠，加入5-脫氧-1,2，3-三乙酰核糖24.5g(0.094mol)和120ml二氯甲烷混合液。將油浴換成低溫冷卻循環(huán)泵的低溫浴液，料液降溫0°C，加入無(wú)水四氯化錫13ml和二氯甲垸30ml的混合液，保溫慢速攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液投入冷的含有碳酸氫鈉50g和水75ml的混合液中。投料完畢，用碳酸氫鈉或鹽酸調(diào)整P朋.0-7.0，過(guò)濾。濾液靜置分層。分取二氯甲垸料液，對(duì)水層再加入二氯甲垸40ml，攪拌萃取，靜置分層。再分取二氯甲烷料液。合并二氯甲烷料液，加入80ml1N碳酸氫鈉水溶液，攪拌洗滌，靜置分層。分取二氯甲烷料液，加入無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。濾液蒸干二氯甲烷，得料漿。加入乙酸乙酯75ml和正己烷250ml，加熱溶解，降冷結(jié)晶，過(guò)濾，正己烷淋洗，烘干，得5，-脫氧—2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷28.6g。重量收率116.7%，理論收率92.25%(糖基計(jì)算)，含量》98%。通過(guò)HPLC圖譜檢測(cè)卡培他濱縮合物含量，結(jié)果如下表1所示表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求1.5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，該方法是在5-氟胞嘧啶中加入硅烷化試劑和添加劑硫酸銨，于80℃～120℃反應(yīng)3-5小時(shí)，蒸出部份溶劑；然后加入5’-脫氧-1’，2’，3’-三乙酰核糖；最后將料液降溫至0℃±5℃時(shí)加入無(wú)水四氯化錫，繼續(xù)反應(yīng)完全。2.如權(quán)利要求1所述的5，-脫氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于:所用的硅垸化試劑為六甲基二硅胺垸、三甲基氯硅烷、二(三甲基硅烷基)乙酰胺、二甲基二氯硅烷或三乙氧基氯硅烷。3.如權(quán)利要求2所述的5，-脫氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于:所用的硅垸化試劑優(yōu)選為六甲基二硅胺烷。4.如權(quán)利要求2所述的5，-脫氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于所用的硅垸化試劑為5-氟胞嘧啶摩爾量的1~2倍。5.如權(quán)利要求1所述的5，-脫氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于所說(shuō)的硫酸銨用量為5-氟胞嘧啶摩爾量的0.01-0.03倍。6.如權(quán)利要求1所述的5，-脫氧-2，,3，-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于:反應(yīng)完全后，后處理操作如下將反應(yīng)液用堿性溶液中和，溶劑萃??；蒸干溶劑，加入新的溶劑結(jié)晶，過(guò)濾、洗滌、干燥。全文摘要本發(fā)明屬于5'-脫氧-2'，3'-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明所述的5'-脫氧-2'，3'-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，是在5-氟胞嘧啶中加入硅烷化試劑和添加劑硫酸銨，于80-120℃反應(yīng)3-5小時(shí)，蒸出部份溶劑；然后加入5'-脫氧-1'，2'，3'-三乙酰核糖；最后將料液降溫至0℃±5℃時(shí)加入無(wú)水四氯化錫，繼續(xù)反應(yīng)完全。本發(fā)明在反應(yīng)開始加入硫酸銨，對(duì)反應(yīng)速度起到明顯的促進(jìn)作用，同時(shí)對(duì)反應(yīng)中敏感組份進(jìn)行了防分解保護(hù)，使整個(gè)反應(yīng)時(shí)間縮短了60-70％，提高產(chǎn)物重量收率20％以上，含量≥98％，直接大幅降低了該藥物的制造成本。文檔編號(hào)C07H1/00GK101525362SQ20091004541公開日2009年9月9日申請(qǐng)日期2009年1月15日優(yōu)先權(quán)日2009年1月15日發(fā)明者岑均達(dá),顏怡恰,顏貽意申請(qǐng)人:浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司