專利名稱：：取代磺酰胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及取代磺酰胺類化合物及其制備方法、應用及包含此類化合物的藥物組合物。
背景技術：
：糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管疾病之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病，是一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織(WHO)最新公布的權威數(shù)據(jù)顯示，近年來全球糖尿病發(fā)病率增長迅速。病患者人數(shù)已超過1.77億，預計到2025年將達到3.7億。而糖尿病在中國的嚴峻形勢更是發(fā)人深省。截至2003年，中國已經(jīng)成為糖尿病第二大國，擁有2380萬糖尿病患者，僅次于印度。預計到2030年，糖尿病患者人數(shù)將突破4320萬。鑒于目前嚴峻的形勢，開發(fā)新型治療糖尿病的藥物是非常有必要的。糖尿病的發(fā)病機制相當復雜，而且和肥胖等其他疾病相互關聯(lián)。所以一方面，我們要在現(xiàn)有作用靶點的基礎上尋找更加有效和低毒的新一代藥物；另一方面，我們要積極研究糖尿病的發(fā)病機制，尋找與糖尿病有關的新型靶點，并針對這些新靶點設計具有全新作用機制的、自主知識產(chǎn)權的新藥。胰島素是胰島β細胞分泌的一種激素，它具有重要的生理功能，其中最主要的就是調節(jié)糖的代謝。它能促進糖在人體組織中的利用，使葡萄糖轉變成糖原和脂肪，抑制糖異生。它還調節(jié)脂肪和蛋白質的代謝，是人體內一種非常重要的生物活性物質。胰島素分泌的缺乏首先使體內對葡萄糖的利用大大下降，血糖升高而導致糖尿病，并進而引發(fā)糖尿病并發(fā)癥，對人體產(chǎn)生極大的危害。目前臨床上治療糖尿病的藥物有很多種，對應的作用靶點也各不相同。如磺酰脲類藥物抗糖尿病的作用機制是關閉ATP依賴性鉀通道，打開電壓依賴型鈣通道，引起細胞外的鈣離子內流，從而刺激胰島素分泌；α-葡萄糖苷酶抑制劑，淀粉不溶素等藥物可影響人體對碳水化合物的吸收，控制血糖水平；胰島素增敏劑，比如PPARy激動劑羅格列酮，主要的功能是提高患者體內組織對胰島素的敏感性。另外還有許多其他的藥物，如DPPIV(二肽基肽酶VI)抑制劑，胰島素類似物等?？偟膩碚f，目前治療糖尿病的藥物還存在許多不足。因此，開發(fā)當前藥物的替代品，或者尋找新的靶點，發(fā)現(xiàn)具有全新作用機制的新型藥物，對于糖尿病的治療具有非常重要的意義。G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是藥物開發(fā)史上最有價值的受體藥物靶標，涉及到目前市場上約60%的處方藥物，覆蓋了大多數(shù)醫(yī)療領域，在全球市場上的年銷售額達到幾十億美元?；贕PCR的藥物開發(fā)具有很大潛力，國際上各大制藥公司都在開展GPCR相關的藥物開發(fā)項目。GTP結合蛋白偶聯(lián)受體40(G-ProteinCouplingReceptor40，GPR40)又叫自由脂肪酸受體1(FreeFattyAcidReceptor1，F(xiàn)FAR1)，是一個七次跨膜受體。配體為C12-C16的長鏈飽和脂肪酸(LongChainFattyAcid,LCFA)以及C18或C20的不飽和脂肪酸，下游主要與Gq偶聯(lián)，部分與Gi偶聯(lián)，對人、小鼠及大鼠的相關進化分析表明，GPR40氨基酸序列高度保守。主要在人的胰島β細胞高表達和大腦普遍表達，其次在脂肪組織、白細胞等組織也有表達，可能與肥胖、糖尿病、腫瘤、老年性疾病等發(fā)病有關。在葡萄糖存在的情況下，自由脂肪酸(FreeFattyAcid,FFA)能通過刺激胰島β細胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰島素分泌(GlucoseStimulatedInsulinSecretion,GSIS)，也就是說，F(xiàn)FA在人體內除了能充當營養(yǎng)物質以外，還可以起到一個信號分子的作用。但如果長期暴露在高濃度的FFA中，胰島細胞由于長時間大量分泌胰島素，最終將會削弱胰島素的分泌功能并且誘導β細胞的凋亡。GPR40在胰島β細胞中表達最高，這說明GPR40在胰腺組織中是一種非常重要的受體。敲除GPR40的小鼠(GPR40-/-)和正常小鼠(GPR40+/+)，分別用高脂飲食喂養(yǎng)8周后，兩種小鼠肥胖程度相當，但GPR40+/+小鼠出現(xiàn)顯著的高胰島素血癥、胰島素抵抗、脂肪肝和糖耐量減低，而GPR40-/-小鼠未出現(xiàn)顯著的糖耐量異常，并且隨機血糖水平、胰島素抵抗程度均低于GPR40+/+小鼠。GPR40轉基因小鼠，小鼠胰島β細胞功能受損，表現(xiàn)出血胰島素水平下降和高血糖，這表明GPR40可能是連接肥胖(高脂肪酸水平)和2型糖尿病的重要關聯(lián)因素，GPR40在高脂飲食下促進高胰島素血癥、胰島素抵抗的形成和糖耐量受損。反之，高脂飲食下，GPR40缺陷對胰島素抵抗和糖耐量受損具有保護作用。2007年ErikFlodgren等發(fā)現(xiàn)GPR40受體介導LCFA引發(fā)胰島α細胞胰高血糖素的分泌。臨床上肥胖癥以及2型糖尿病患者，往往伴隨體內FFA水平過高，可能會引起糖尿病等相關疾病。如果能用GPR40的拮抗劑來降低GPR40的生理活性，則有希望保護患者免受這一類疾病的困擾。同樣，如果開發(fā)GPR40的激動劑，則有望增加病人的胰島素分泌功能，對于某些胰島素分泌能力不足的患者具有非常重要的意義。因此，以GPR40作為潛在的治療糖尿病的新靶標，發(fā)現(xiàn)和改造作用于GPR40的小分子化合物，對于調節(jié)人體胰島素分泌功能，治療糖尿病，具有非常重要的研究價值和應用前景。近年來，“計算機輔助藥物設計”(Computer-AidedDrugDesign,CADD)已成為現(xiàn)代藥物研究與開發(fā)的一個重要方法和工具，將計算機輔助藥物設計特別是計算機輔助組合化學庫設計加入新藥研究的循環(huán)，能縮短新藥研究的周期，節(jié)省研究與開發(fā)費用，提高新藥篩選的命中率。計算機輔助藥物設計與其他現(xiàn)代藥物研究方法結合，將推動藥學和生命科學相關學科的迅速發(fā)展。CADD方法已廣泛地應用于先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，國際上一些大的制藥公司充分重視這一技術在新藥研究中的應用。經(jīng)過多年努力，已有相當數(shù)量的通過計算機輔助藥物設計的藥物陸續(xù)上市，如MerckSharp&Dohme(Harlow，UK)公司的碳酸酐酶抑制劑多佐胺(Dorzolamide)，Roche(Welwyn,UK)公司的HIV蛋白酶抑制劑沙奎那韋(Saquinavir)，Biota(Melbourne,Australia)公司的神經(jīng)氨酸酐酶抑制劑Relenza和Roche(Basel，Switzerland)公司的凝血酶抑制劑Ro466240等；Searle公司開發(fā)的高選擇性的C0X-2抑制劑塞來考昔(Celecoxib)也是根據(jù)三維定量構效關系(3D-QSAR)研究結果設計的?！敖M合化學”(CombinatorialChemistry)是近年來藥物化學和合成化學中出現(xiàn)的一項新技術，能夠迅速產(chǎn)生大量分子結構以進行高通量篩選(HighThroughputScreening)。組合化學方法一經(jīng)出現(xiàn)，就引起了人們的廣泛關注。先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化一直是藥物化學研究的難點和重點。特別是近一、二十年來生物學和其他相關高新技術取得了長足進步，產(chǎn)生了基于細胞和分子水平的高通量篩選技術，更使得合成大量新結構類型的化合物成了藥物研究的瓶頸。組合化學的出現(xiàn)對于解決這一問題提供了巨大的可能性。因此，“組合化學和高通量篩選”已成為繼CADD又一藥物研究的核心技術?！敖Y構生物學”也從原來的基礎研究進入應用研究階段，其中的一個主要應用領域是在分子和原子結構水平上研究藥物與靶蛋白的相互作用，測定藥物-蛋白質復合物的晶體結構，為新化合物的設計和先導化合物的結構改造提供有益的結構信息。近年來，這方面的研究進展非常迅速，結構生物學技術和方法在抗艾滋病藥物、抗感冒病毒藥物和抗癌藥物等研究中均得到了成功的應用。目前人類基因組測序已經(jīng)完成，與生物信息學相結合，結構生物學將會在藥物作用新靶標的發(fā)現(xiàn)中起重要作用?；诮Y構的藥物設計已經(jīng)被廣泛的應用在藥物研究領域，是我們進行藥物分子設計的一種常用手段，其中，藥物靶點的三維結構信息對于我們了解藥物分子與靶標生物大分子之間的相互作用模式及進行藥物分子設計是極為重要的。但GPCR家族是一類跨膜受體，結晶學的技術限制使得這一類膜蛋白的三維結構測定非常困難。雖然有一些機構可能已經(jīng)測得某些GPCR蛋白的三維結構，但到目前為止，已報道的被成功解析三維結構的GPCR成員非常少。同源模建(HomologyModeling)技術目前被廣泛應用于GPCR三維結構的模建中。該方法認為蛋白質的三維結構比其一級序列更為保守，因此可以用一條已知三維結構的同源蛋白為模板，根據(jù)目標蛋白和模板蛋白的序列同源性模建出目標蛋白的三維結構。同源模建方法在一定程度上彌補了實驗上的不足。但GPCR蛋白的模板選擇也非常有限，早期只有細菌視紫紅質(Bacteriorhodopsin)的三維結構被成功測定；自從2000年GPCR家族中第一個X射線衍射晶體結構被成功解析以來，已有多個高分辨率的牛視紫紅質(Bovinerhodopsin,BRH0)三維結構出現(xiàn)，使得GPCR家族三維結構的模建可靠性大大提尚ο本發(fā)明以BRHO的晶體結構為模板，采用同源模建的方法，得到GPR40的三維結構；綜合運用計算機輔助藥物分子設計、組合化學、分子生物學和結構生物學方法，尋找具有GPR40受體拮抗作用的先導化合物，并針對其藥理作用進行結構優(yōu)化，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了取代的磺酰胺類化合物對GPR40受體有很好的拮抗活性，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明內容本發(fā)明的一個目的是提供一種結構通式如式(I)所示的取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中芳香基Ar為非必需地被取代的C6-C2tl稠合雜環(huán)基、芐基、苯基、萘基或57元雜環(huán)基；所述取代被14個各自獨立地選自鹵素、C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、芐基、苯基、萘基和57元雜環(huán)基的基團取代；X不存在或為-0-、-S-、-NH-,-NHC(0)-、-C(0)NH-、-C(0)-或-SO2-；Y不存在或為C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、三氟甲基、苯基、芐基、萘基或57元雜環(huán)基；其中，所述苯基、芐基、萘基和57元雜環(huán)基非必需地被14個各自獨立地選自鹵素、C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、巰基、芐基、苯基、萘基和57元雜環(huán)基的基團取代；Z不存在或為氫、鹵素、C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、氰基、硝基、羥甲基、三氟甲基、芐基、苯基、萘基、57元雜環(huán)基、-0-、-S-、-NH-,-C(O)-,-C(O)0-、-SO2-、-NHC(0)-、-C(0)NH-或-CH2NH-；R不存在或為氫、C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、羥基、苯基、芐基和57元雜環(huán)基；且當Z不存在，R為57元雜環(huán)基時非必需地與所連接的苯基并合；其中，所述苯基、芐基和57元雜環(huán)基非必需地被14個各自獨立地選自鹵素、C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、巰基、芐基、苯基、萘基和57元雜環(huán)基的基團取代；所述C6-C2tl稠合雜環(huán)基含有15個選自氧、硫和氮的雜原子；所述57元雜環(huán)基含有13個選自氧、硫和氮的雜原子；式⑴苯環(huán)上的-Z-R取代基團可以為15個，且各自獨立地相同或者不同。本發(fā)明的術語意義如下所述C6-C2tl稠合雜環(huán)基如果沒有其他說明，指稠合的環(huán)結構，在性質上可以是芳族或非芳族的并且其適合含有620個環(huán)原子，更適合含有611個環(huán)原子，其中至少1個并且適合最多可至5個是雜原子。這些稠合雜環(huán)的實例包括苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三氮唑、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹噁啉、苯并三嗪、苯并卓酮、苯并卓酚酮、苯并氮雜卓、苯并二氮雜卓、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、噻吩并噻吩、噻吩并吡咯、吡咯并吡咯、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、吡咯并吡啶、呋喃并噁唑、呋喃并噻唑、呋喃并咪唑、噻吩并噁唑、噻吩并噻唑、噻吩并咪唑、吡咯并噁唑、吡咯并噻唑、吡咯并咪唑、呋喃并異噁唑、呋喃并異噻唑、呋喃并吡唑、噻吩并異噁唑、噻吩并異噻唑、噻吩并吡唑、吡咯并異噁唑、吡咯并異噻唑、吡咯并吡唑、呋喃并噁二唑、呋喃并噻二唑、呋喃并三氮唑、噻吩并噁二唑、噻吩并噻二唑、噻吩并三氮唑、吡咯并噁二唑、吡咯并噻二唑、吡咯并三氮唑、呋喃并噠嗪、呋喃并嘧啶、呋喃并三嗪、噻吩并噠嗪、噻吩并嘧啶、噻吩并三嗪、吡咯并噠嗪、吡咯并嘧啶、吡咯并三嗪、呋喃并氮雜卓、呋喃并二氮雜卓、噻吩并氮雜卓、噻吩并二氮雜卓、吡咯并氮雜卓、吡咯并二氮雜卓、噁唑并噁唑、噁唑并噻唑、噁唑并咪唑、噁唑并異噁唑、噁唑并異噻唑、噁唑并吡唑、噁唑并吡啶、噁唑并噁二唑、噁唑并噻二唑、噁唑并三氮唑、噁唑并噠嗪、噁唑并嘧啶、噁唑并砒嗪、噁唑并三嗪、噻唑并噻唑、噻唑并咪唑、噻唑并異噁唑、噻唑并異噻唑、噻唑并吡唑、噻唑并吡啶、噻唑并噁二唑、噻唑并噻二唑、噻唑并三氮唑、噻唑并噠嗪、噻唑并嘧啶、噻唑并砒嗪、噻唑并三嗪、咪唑并咪唑、咪唑并異噁唑、咪唑并異噻唑、咪唑并吡唑、咪唑并吡啶、咪唑并噁二唑、咪唑并噻二唑、咪唑并三氮唑、咪唑并噠嗪、嘌呤(咪唑并嘧啶)、咪唑并砒嗪、咪唑并三嗪、噁唑并氮雜卓、噁唑并二氮雜卓、噻唑并氮雜卓、噻唑并二氮雜卓、咪唑并氮雜卓、咪唑并二氮雜卓、異噁唑并異噁唑、異噁唑并異噻唑、異噁唑并吡唑、異噁唑并噁二唑、異噁唑并噻二唑、異噁唑并三氮唑、異噁唑并吡啶、異噁唑并噠嗪、異噁唑并嘧啶、異噁唑并砒嗪、異噁唑并三嗪、異噻唑并異噻唑、異噻唑并吡唑、異噻唑并噁二唑、異噻唑并噻二唑、異噻唑并三氮唑、異噻唑并吡啶、異噻唑并噠嗪、異噻唑并嘧啶、異噻唑并砒嗪、異噻唑并三嗪、吡唑并吡唑、吡唑并噁二唑、吡唑并噻二唑、吡唑并三氮唑、異噁唑并吡啶、吡唑并噠嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并砒嗪、吡唑并三嗪、異噁唑并氮雜卓、異噁唑并二氮雜卓、異噻唑并氮雜卓、異噻唑并二氮雜卓、吡唑并氮雜卓、吡唑并二氮雜卓、噁二唑并吡啶、噁二唑并噠嗪、噁二唑并嘧啶、噁二唑并砒嗪、噁二唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并噠嗪、噻二唑并嘧啶、噻二唑并砒嗪、噻二唑并三嗪、三氮唑并吡啶、三氮唑并噠嗪、三氮唑并嘧啶、三氮唑并砒嗪、三氮唑并三嗪、噁二唑并氮雜卓、噁二唑并二氮雜卓、噻二唑并氮雜卓、噻二唑并二氮雜卓、三氮唑并氮雜卓、三氮唑并二氮雜卓、萘啶、吡啶并噠嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并砒嗪、吡啶并三嗪、吡啶并氮雜卓、吡啶并二氮雜卓、噠嗪并噠嗪、噠嗪并嘧啶、噠嗪并砒嗪、噠嗪并三嗪、噠嗪并氮雜卓、噠嗪并二氮雜卓、嘧啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并三嗪、嘧啶并氮雜卓和嘧啶并二氮雜卓。所述57元雜環(huán)基包括芳雜環(huán)基和脂雜環(huán)基，其實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三氮唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、砒嗪基、三嗪基、卓酮基、卓酚酮基、氮雜卓基、二氮雜卓基、哌啶基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、哌嗪基、噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基和嗎啉基。所述烴基和環(huán)烴基包括烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明的再一個目的是提供包含有效量的取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的預防和/或治療通過GPR40介導的糖尿病等相關疾病用的藥物組合物。本發(fā)明的又一目的是提供取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽作為對GPR40具有拮抗作用的小分子拮抗劑，在通過GPR40介導的糖尿病等相關疾病的預防和/或治療中的應用。本發(fā)明所涉及的化合物或其藥學上可接受的鹽可作為GPR40拮抗劑，通過拮抗糖尿病人體內GPR40的生理活性，從而調節(jié)胰島β細胞胰島素分泌和保護β細胞或增加胰島素敏感性，達到抗糖尿病的目的。本說明書中所述的“藥學上可接受的鹽”具體地可列舉與丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸等有機酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再與無機堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁鹽和銨鹽，或與有機堿形成的鹽，如甲胺鹽、乙胺鹽、乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成酯后的鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，或與甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸所成的鹽。本發(fā)明式(I)化合物的優(yōu)選實施方案是如下取代的磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽其中，芳香基Ar、X、Y和R的定義與上述相同；Z不存在或為C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、芐基、苯基、57元雜環(huán)基、-0-、-S-、-NH-、-C(0)-、-C(0)0-、-SO2-、-NHC(0)-、-C(0)NH-或-CH2NH-；其中，C6-C2tl稠合雜環(huán)基中含有至少一個苯環(huán)；例如苯并噻二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、苯并噁二唑基、苯并三氮唑基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基或喹噁啉基等；式(I)苯環(huán)上的-Z-R取代基團為13個，且各自獨立地相同或者不同。本發(fā)明式(I)化合物的更優(yōu)選實施方案是如下取代的磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽其中，芳香基Ar為非必需地被取代的苯基或萘基；所述取代被14個各自獨立地選自鹵素、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、芐基、苯基、萘基和57元雜環(huán)基的基團取代；X不存在或為-0-、-S-、-NH-,-NHC(0)-、-C(0)NH_、-C(0)-或-SO2-；Y不存在或為C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、三氟甲基、苯基、芐基或57元雜環(huán)基；其中，所述苯基、芐基和57元雜環(huán)基非必需地被14個各自獨立地選自鹵素、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、巰基、芐基、苯基和57元雜環(huán)基的基團取代；Z為C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基或-0-；R不存在或為氫、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、羥基、苯基、芐基和57元雜環(huán)基；其中，所述苯基、芐基和57元雜環(huán)基非必需地被14個各自獨立地選自鹵素、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、巰基、芐基、苯基、萘基和57元雜環(huán)基的基團取代；所述57元雜環(huán)基為吡唑基、哌啶基、吡啶基、批咯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噻二唑基、嘧啶基或三嗪基；式(I)苯環(huán)上的-Z-R取代基團為1或2個，且各自獨立地相同或者不同。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>本發(fā)明提供式(I)所示多取代磺酰胺類化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(I)式中Ar、X、Y、Z和R的定義如上所述。所述方法主要包括以下步驟從-Ar-X-Y取代的磺酰氯和-Z-R取代的苯胺出發(fā)在堿性條件下進行成磺酰胺反應制得目標產(chǎn)物。目標化合物(I)的合成路線如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中芳香基Ar、X、Y、Z和R的定義如上所述；有機惰性溶劑中，等摩爾的化合物(Ia)和化合物(Ib)在堿性條件下進行反應，然后提純；根據(jù)具體化合物的反應情況，反應溫度為0°c80°C；反應時間為424小時；其中目標化合物(I)的合成中所用的有機惰性溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六環(huán)和N-甲基吡咯烷酮；其中目標化合物(I)的合成中所用堿選自包括吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、二異丙基乙基胺、氫化鈉和叔丁醇鉀的有機堿以及包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀的無機堿；其中提純的方法包括柱層析和重結晶。上述步驟所得的目標產(chǎn)物可分別經(jīng)適當?shù)姆椒ㄈ缰鶎游?、重結晶等提純，得到純產(chǎn)物。本發(fā)明的另一個方面涉及預防和/或治療的藥物組合物，所述藥物組合物含有一種或多種有效量的式(I)所示取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體，其可用于體內治療并具有生物相容性。所述藥物組合物可以根據(jù)不同給藥途徑而制備成各種形式。本發(fā)明的藥物組合物可以用于預防和/或治療糖尿病等相關疾病。本發(fā)明涉及的可以用于預防和/或治療糖尿病等相關疾病的藥物組合物是指包括一種或多種有效劑量的本發(fā)明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種適宜的可藥用載體。這里的藥用載體包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血白蛋白、緩沖物質如磷酸鹽、甘油、山梨酸，山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質、如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蜂蠟、羊毛脂。本發(fā)明化合物的藥物組合物可以下面的任意方式施用口服、噴霧吸入、直腸用藥、鼻腔用藥、頰部用藥，局部用藥、非腸道用藥，如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內和顱內注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中治療許多疾病例如糖尿病，乳腺癌和某些神經(jīng)類疾病等時優(yōu)選口服或肌肉注射、腹膜內或靜脈內給藥方式。在本發(fā)明的一個優(yōu)選方式中，所述藥物組合物為片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液狀、懸浮液或氣霧劑。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方式中，所述藥物組合物為單位劑型，每劑包含0.05mg500mg，優(yōu)選0.5mg200mg，更優(yōu)選0.ImgIOOmg的式(I)所示取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽。在上述藥物組合物中，一種或多種有效量的式(I)所示取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽占所述藥物組合物總重量的0.001-99.9重量％。在本發(fā)明的優(yōu)選方式中，一種或多種有效量的式(I)所示取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽占所述藥物組合物總重量的0.01-99重量％，更優(yōu)選占總重量的0.1-90重量％。一種制備藥物組合物的方法，其特征在于，包括步驟將一種或多種有效量的式(I)所示取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體混合，從而制成藥物組合物。另外需要指出，本發(fā)明化合物的使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強度、服用時間、代謝速率、病癥的嚴重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。建議劑量如為開始每日5mg10mg/kg，維持量可減至每日3mg/kg。膠囊劑0.25g/粒。注射液0.25g/5ml。口服溶液:5g/50ml。圖1為化合物N41拮抗hGPR40激動劑亞油酸、油酸、棕櫚油酸和月桂酸誘導的鈣信號。圖2為化合物N41在hGPR120細胞株的選擇性實驗。圖3為不同劑量化合物N41拮抗10μM亞油酸GTP結合曲線。圖4為化合物Ν41抑制棕櫚酸誘導的ΜΙΝ6細胞胰島素的分泌。圖5為化合物N41對棕櫚酸誘導的MIN6細胞損傷的保護。圖6為化合物N41對胰島素耐量的影響。具體實施例方式優(yōu)選實施例第一部分化合物合成實施例下面進一步用實施例說明式(I)化合物的制備，但這些實施例絕不是對本發(fā)明的任何限制。實施例中的所有參數(shù)以及相關說明，除另有說明外，都是以質量為說明依據(jù)的。下述制備例中，熔點采用上海精密科學儀器有限公司生產(chǎn)的X-4型熔點儀測定，溫度未經(jīng)校正；核磁共振由BrukerAMX-300/400型和1NV0A-600型核磁共振儀測定，TMS為內標，化學位移單位為PPm；質譜由MAT-711型和MAT-95型質譜儀測定；柱層析用硅膠200-300目，青島海洋化工廠生產(chǎn)；TLC硅膠板為煙臺化工廠生產(chǎn)的HSGF-254型薄層層析預制板；石油醚沸程為6090°C；采用紫外燈、碘缸顯色。以下陳述中“濃縮”(若未特別指出操作方法)指用旋轉蒸發(fā)儀將制備化合物溶液中的溶劑蒸出；“干燥”(若未特別指出操作方法)指用DHG-9240A恒溫干燥箱在3080°C將制備化合物烘干。實施例14-氟N-苯基苯磺酰胺(Ni)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>對氟苯磺酰氯0.300g溶于5ml二氯甲烷溶液，加入0.118ml苯胺，5ml無水吡啶，室溫下反應過夜。第二天，蒸除大部分吡啶后向體系加入25mllMHC1，轉移至分液漏斗，乙酸乙酯20ml萃取三次，合并有機相，飽和碳酸氫鈉溶液20ml洗兩遍，飽和食鹽水20ml洗兩遍，無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑，后蒸干溶劑，硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=12/1)得產(chǎn)品白色粉末105mg,收率27.2%οmp144-146°C；1HNMR(DMS0_d6)δ10.30(s,1H)，7.79-7.83(m,2H),7.39(t,J=17.7Ηζ，2Η)，7·24(t,J=15.6Ηζ，2Η)，7·05-7.10(m，3H)。LRMS(EI)m/z251(M+),92(100%)；HRMS(EI)m/z計算值=C12HltlFNO2S(M+)251.0416，實測值251.0417。實施例24-氟N-(4-異丙基苯基)苯磺酰胺(N2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>除了用4-異丙基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率62.5%。mp125-127°C；1H匪R(DMS0_d6)δ10.21(s,1H)，7.79-7.84(m，2H)，7.35-7.41(m，2H)，7.10(d，J=7.5Hz，2H)，7.01(t，J=8.4Hz,2H)，2.72-2.81(m，1H)，1.25(s，9H)，1.11(d，J=1.8Hz，3H)，1.10(s，3H)。LRMS(EI)m/z293(M+),278(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C15H16FNO2S(M+)293.0886，實測值:293.0881。實施例3N-(4-叔丁基苯基)-4-氟苯磺酰胺(N3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>除了用4-叔丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率28.0%。mp178-179"C；1HNMR(DMS0_d6)δ10.23(s,1H)，7.80-7.85(m,2H)，7.37-7.42(m,2H)，7.26(d,J=8.4Hz,2H)，7.01(d,J=8·7Hz，2H)，1.20(s，9H)。LRMS(EI)m/z307(M+)，292(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C16H18FNO2S(M+)307.1042，實測值307.1044。實施例44-氟-N-(4-戊氧基苯基)苯磺酰胺(N4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>除了用4-戊氧基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率59.5%。mp103-104°C!1HNMR(DMSO-Cl6)δ9.92(s,1H),7.71-7.75(m,2H)，7.35-7.41(m,2H)，6.93-6.97(m,2H)，6.78-6.82(m,2H)，3.85(t，J=13.2Hz，2H)，1.63-1.68(m,2H)，1.30-1.38(m,4H),0.87(t,J=13.5Hz，3H)。LRMS(EI)m/z337(M+),108(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C17H20FNO3S(M+)337.1148，實測值337.1154。實施例54-氟N-(4-辛氧基苯基)苯磺酰胺(N5)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>除了用4-辛氧基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率31.8%。mp73-75°C；1HNMR(DMS0_d6)δ9.92(s，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7·38(d,J=17.4Ηζ，2Η)，6·95(d,J=8.1Ηζ，2Η)，6·79(d,J=8.7Hz,2H)，3.85(t,J=13.2Hz，2H)，1.60-1.69(m,2H)，1.25-1.38(m,10H)，0.85(t,J=13.2Hz,3H)。LRMS(EI)m/z379(M+),108(100%)；HRMS(EI)m/z計算值=C20H26FNO3S(M+)379.1617，實測值379.1621。實施例64-叔丁基-N-苯基苯磺酰胺(N6)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>除了用4-叔丁基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率41.l%0mp155-157°0；^NMR(DMS0-d6)δ10.32(s,1H)，7.72(d,J=8.7Hz,2H)，7.56(dd,J=1.8Hz&J=L8Hz,2H)，7.20-7.25(m,2H)，7.13(t,J=7.8Hz，2H)，7.01(d，J=7.2Hz，1H)，1·25(s，9H)。LRMS(EI)m/z289(M+)，289(100%)；HRMS(EI)m/z計算值=C16H19NO2S(M+)289.1136，實測值289.1127。實施例74-叔丁基-N-(4-異丙基苯基)苯磺酰胺(N7)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>除了用4-叔丁基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-異丙基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率37.9%。mp144-1450C；1HNMR(DMSO-Cl6)δ10.20(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.56(t,J=9·0Ηζ，2Η)，7.03-7.ll(m，4H)，2.73-2.78(m，lH)，1.25(s，9H)，l.10(d，J=6·9Ηζ，6Η)。LRMS(EI)m/z331(M+),316(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C19H25NO2S(M+)331.1606，實測值:331·1613。實施例84-叔丁基-N-(4-丁基苯基)苯磺酰胺(Ν8)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>除了用4-叔丁基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率34.1%。mp113-114°C；1HnMR(DMSO-CI6)δ10.15(s,1H),7.69(dd,J=1.5Hz&J=1.8Hz，2H)，7.55(dd，J=1.8Hz&J=1.8Hz，2H)，7·04(d,J=9.9Hz，4H)，2·45(t,J=15.6Hz，2H)，1.43-1.48(m,2H)，1.25(s，9H)，1·19-1.22(m，2H)，0·83(t，J=13.8Ηζ，3Η)。LRMS(EI)m/z345(M+)，345(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C2(lH27n02S(M+)345.1762，實測值345.1764。實施例94-叔丁基-N-(4-己基苯基)苯磺酰胺(N9)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>除了用4-叔丁基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-己基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率30.6%。mp79-800C；1HNMR(DMSO-Cl6)δ10.16(s,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.54(d,J=8·7Ηζ，2Η)，7.02(s，4H)，2.43(t，J=15.0Hz，2H)，1·43—1.48(m，2H)，1·25(s，9H)，1·21(s，6H)，0.82(t,J=13·8Ηζ，3Η)。LRMS(EI)m/z373(M+),373(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C22H31NO2S(M+)373.2075，實測值373.2074。實施例104-氯-N-(4-異丙基苯基)苯磺酰胺(NlO)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>除了用4-氯苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-異丙基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率28.5%。mp138-1400C；1H匪R(DMS0-d6)δ10.26(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.63(dd,J=3.6Hz&J=3.3Ηζ，2Η)，7·11(d,J=8.4Hz，2H)，7·01(t,J=8.4Hz，2H)，2·50-2.52(m,1H)，1.13(d,J=2.4Hz，3H)，1.10(d，J=2.7Hz，3H)。LRMS(EI)m/z309(M+),294(100%)；HRMS(EI)m/z計算值=C15H16ClNO2S(M+)309.0590，實測值309.0596。實施例11N-(4-丁基苯基)-4-氯苯磺酰胺(Nil)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>除了用4-氯苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率38.2%。mp135-136°C；1HNMR(CDCl3)δ6.83(t,J=8.1Ηζ，2Η)，6·55(dd,J=L8Hz&J=1·5Hz，2H)，6·22(d,J=7.8Hz，2H)，6.12(t，J=8.4Hz，2H)，0.70(m，2H)，0.45-0.78(m，2H)，0.06(t，J=14.7Hz，3H)。LRMS(EI)m/z323(M+),280(100%)；HRMS(EI)m/z計算值=C16H18ClNO2S(M+)323.0747，實測值323.0746。實施例12N-(4-丁氧基苯基)-4_氯苯磺酰胺(N12)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>除了用4-氯苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-丁氧基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率46.7%。mp125-126°C；1H匪R(DMSO-Cl6)δ9.98(s，1H)，7.56(t，J=50.7Hz，2H，4H)，6.67-7.06(m，4H)，3.91(t，J=37.5Hz，2H)，1.49-1.77(m,2H)，1.28-1.38(m,2H),0.83(t,J=35.1Ηζ，3Η)。LRMS(EI)m/z339(M+),108(100%)；HRMS(EI)m/z計算值=C16H18ClNO3S(M+)339.0696，實測值339·0690。實施例134-氯-Ν_(4-戊氧基苯基)苯磺酰胺(Ν13)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>除了用4-氯苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-戊氧基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物米色固體，收率30.5%。mp113-115°c；1H匪R(DMS0-d6)δ9.98(s,1H),7.60-7.68(m,4H),7.95(t,J=12.OHz,2H),6.79-6.83(m,2H)，3·85(t,J=12.9Hz，2H)，1.61-1.68(m,2H)，1.28-1.38(m，2H)，0·87(t,J=14.IHz,3Η)。LRMS(EI)m/z353(M+)，108(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C17H20ClNO3S(M+)353.0852，實測值=353.0851。實施例144-溴-N-(4-異丙基苯基)苯磺酰胺(N14)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>除了用4-溴苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-異丙基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率37.2%。mp145-146°C；1H匪R(DMS0-d6)810.27(s，1H)，7.76(dd,J=1.8Hz&J=2.lHz，2H)，7.67(dd,J=1.8Hz&J=2.lHz，2H)，7.11(d,J=8.lHz，2H)，7.01(d,J=8.lHz，2H)，2.77(t,J=13.5Hz,1H)，1.ll(d，J=6.9Hz，6H)。LRMS(EI)m/z353(M+),134(100%)；HRMS(ESI)m/z計算值C15H16BrN02SNa(M++Na)375.9983，實測值375.9994。實施例154-溴-N-(4-叔丁基苯基)苯磺酰胺(N15)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>除了用4-溴苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-叔丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率36.3%。mp205-207°C；1H匪R(DMS0-d6)810.30(s，1H)，7.78(d,J=8.4Hz，2H)，7.68(d,J=9.0Hz，2H)，7.26(d,J=8.lHz，2H)，7.01(d，J=8.4Hz，2H)，1.02(s，9H)。LRMS(EI)m/z367(M+),134(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C16H18BrN02S(M+)367.0242，實測值367.0258。實施例164-溴-N-(4-丁基苯基)苯磺酰胺(N16)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>除了用4-溴苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率42.9%。mp149-150°C；1H匪R(DMS0-d6)810.21(s,lH),7.77(dd,J=1.2Hz&J=1.5Hz，2H)，7.63-7.71(m，2H)，7.06(d,J=7.2Hz，2H)，6.98(t,J=8.7Hz，2H)，2.45(t,J=4.8Hz，2H)，1.39-1.52(m,2H)，1.18-1.30(m，2H)，0.84(d，J=14.4Hz，3H)。LRMS(EI)m/z367(M+)，148(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C16H18BrN02S(M+)367.0242，實測值367.0252。實施例17N-(4-異丙基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(N17)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>除了用4-甲基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-異丙基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率30.8%。mp169-171；1H匪R(DMS0-d6)810.11(s,1H)，7.64(d,J=7.8Hz，2H)，7.34(d,J=8.lHz，2H)，7.09(d,J=8.lHz，2H)，7.00(t,J=7.8Hz，2H)，2.72-2.81(m，2H)，2.33(s，3H)，l.11(d，J=6.9Hz,6H)。LRMS(EI)m/z289(M+),274(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C16H19N02S(M+)289.1136，實測值289.1127。實施例18N-(4-丁基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(N18)的合成除了用4-甲基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、用4-丁基基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率44.7%。mp83-84°C；NMR(DMS0-d6)810.05(s,1H),7.61(d,J=8.1Hz，2H)，7.31(d，J=8.lHz,2H),6.96-7.03(m，4H)，2.43(t，J=15.6Hz，2H)，1.39-1.49(m,2H)，1.16-1.28(m，2H)，0.84(t,J=14.4Hz，3H)。LRMS(EI)m/z303(M"),260(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C17H21N02S(M+)303.1293，實測值303.1287。實施例194-氰基-N-苯基苯酰胺(N19)的合成除了用4-氰基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率46.9%。mp156-158°C；1HNMR(DMS0-d6)810.55(s,1H)，8.04(dd,J=1.8Hz&J=1.8Hz,2H)，7.89-7.92(m,2H)，7.24-7.29(m,2H)，7.08(t，J=14.7Hz，3H)。LRMS(EI)m/z258(M+),92(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C13H10N202S(M+)258.0463，實測值258.0467。實施例20N-(4-丁基苯基)-4-氰基苯酰胺(N20)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>除了用4-氰基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率23.6%。mp90-91°C；1H匪R(DMS0-d6)810.41(s，lH)，8.03(d，J=8.7Hz，2H)，7.88(d，J=8.4Hz，2H)，7.06(d，J=8.lHz，2H)，6.99(d，J=8.7Hz，2H)，2.45(t，J=15.6Hz，2H)，1.40-1.50(m，2H)，1.16-1.28(m，2H)，0.84(t，J=14.4Hz，3H)。LRMS(EI)m/z314(M+),271(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C17H18N202S(M+)314.1089，實測值=314.1095。實施例21N-(4-丁氧基苯基)-4_氰基苯磺酰胺(N21)的合成除了用4-氰基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁氧基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率39.4%。mp117-118°C；1H匪R(DMS0-d6)810.18(s，1H),8.03(d,J=8.7Hz，2H)，7.83(d,J=8.4Hz，2H)，6.96(d,J=9.0Hz，2H)，6.81(d，J=8.7Hz，2H)，3.86(t，J=12.9Hz，2H)，1.59-1.68(m，2H)，1.32-1.44(m，2H)，0.89(t,J=14.7Hz，3H)。LRMS(EI)m/z330(M")，108(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C17H18N203S(M+)330.IO38，實測值330.1040。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>實施例224-氰基-N-4-(辛氧基苯基)苯磺酰胺(N22)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>除了用4-氰基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-辛氧基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率35.6%。mp156-158°C；NMR(DMS0-d6)810.17(s,1H),8.03(d,J=8.7Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz，2H)，6.96(d,J=8.7Hz，2H)，6.80(d,J=9.0Hz，2H)，3.85(t,J=12.9Hz，2H)，1.60-1.67(m,2H),1.24-1.38(m,10H),0.85(t,J=13.2Hz，3H)。LRMS(EI)m/z386(M+)，108(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C21H26N203S(M+)386.1664，實測值386.1665。實施例23N-苯基萘-2-磺酰胺(N23)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>除了用萘-2-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率30.3%。mp138-139°0；^匪R(DMS0_d6)810.39(s,lH),8.43(s，1H),8.09(t,J=18.9Hz，2H)，7.98(d,J=8.1Hz,1H)，7.78(dd,J=1.8Hz&J=1.8Hz，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.11-7.22(m，4H)，6.97(t，J=14.4Hz，lH)。LRMS(EI)m/z283(M+),127(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C16H13N02S(M+)283.0667，實測值283.0665。實施例24N-(4-異丙基苯基)萘-2-磺酰胺(N24)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>除了用萘-2-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-異丙基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率39.1%。mp145-146°C；NMR(DMS0-d6)810.30(s,1H),8.42(s,1H),8.10(t,J=15.3Hz,2H),8.00(d,J=7.2Hz,1H)，7.80(dd,J=1.8Hz&J=1.8Hz,1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.02-7.09(m,4H)，2.70-2.75(m，1H)，1.07(d，J=6.9Hz，6H)。LRMS(EI)m/z325(M+),310(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C19H19N02S(M+)325.1136，實測值=325.1129。實施例25N-(4-丁基苯基)萘-2-磺酰胺(N25)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>除了用萘-2-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率46.8%。mp109-110°C；1H匪R(DMS0-d6)810.38(s，1H),8.39(d,J=1.5Hz,1H)，8.09(t,J=15.3Hz，2H)，8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.77(dd,J=1.8Hz&J=1.8Hz，1H)，7.63-7.71(m，2H)，7.01(s，4H)，2.41(t,J=15.0Hz，2H)，1.39-1.44(m，2H)，1.15-1.23(m，2H)，0.82(t，J=14.7Hz,3H)。LRMS(EDm/zSSQOTlOO%)；HRMS(EI)m/z計算值:C20H21N02S(M+)339.1293，實測值339.1301。實施例26N-(4-戊氧基苯基)萘-2-磺酰胺(N26)的合成除了用萘-2-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-戊氧基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率44.3%。mp98-100°C；匪R(DMS0-d6)S10.03(s，1H)，8.34(d，J=1.2Hz，1H)，8.07-8.11(m，2H)，8.00(d，J=7.5Hz，lH)，7.51(dd，J=1.8Hz&J=1.8Hz，1H)，7.60-7.70(m，2H)，6.97-7.01(m，2H),6.75(dd,J=3.0Hz&J=3.6Hz，2H)，3.80(t,J=12.6Hz，2H)，1.56-1.63(m,2H)，1.23-1.33(m，2H)，0.83(t,J=13.8Hz，3H)。LRMS(EI)m/z369(M+)，108(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C21H23N03S(M+)369.1399，實測值369.I398。實施例27N-(4-丁基苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(N27)的合成除了用4-三氟甲基苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率49.7%。mp106-107°C；NMR(DMS0-d6)810.38(s,1H),7.94(s,4H),7.05-7.08(m,2H),7.00(dd,J=2.4Hz&J=1.5Hz,1H),2.46(t,J=15.6Hz，2H)，1.41-1.48(m，2H)，1.19-1.26(m，2H)，0.84(t,J=14.1Hz，3H)。LRMS(EI)m/z357(M+)，314(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C17H18F3N02S(M+)357.1010，實測值357.1017。實施例28N-(4-丁基苯基)-4-(甲磺?；?苯磺酰胺(N28)的合成除了用4-甲磺?；交酋Ｂ却鎸Ψ交酋Ｂ?、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率38.2%。mp179-180°C；匪R(DMS0-d6)88.11(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=8.4Hz，2H)，7.07(d，J=8.7Hz，2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),3.28(s,3H),2.47(t,J=15.6Hz，2H)，1.42-1.49(m，2H)，1.21-1.28(m，2H)，0.86(t,J=14.7Hz，3H)。LRMS(EI)m/z367(M+)，324(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C17H21N04S2(M+)367.0912，實測值367.0912。實施例29N-(4-丁氧基苯基)-4-(甲磺?；?苯磺酰胺(N29)的合成'^JCT-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>除了用4-甲磺?；交酋Ｂ却鎸Ψ交酋Ｂ?、4-丁氧基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率40.6%。mp194-196°0；^匪R(DMS0-d6)810.20(s，1H)，8.09-8.12(m,2H),7.91-7.95(m,2H),6.98(dd,J=2.4Hz&J=2.4Hz,1H)，6.82(dd,J=2.4Hz&J=2.1Hz,1H)，3.87(t,J=12.6Hz，2H)，3.29(s,3H)，1.60-1.67(m,2H)，1.36-1.43(m,2H)，0.91(t，J=15.0Hz，3H)。LRMS(EI)m/z383(M+)，108(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C17H21N05S2(M+)383.0861，實測值383.0872。實施例30N-(4-丁基苯基)-1-芐基磺酰胺(N30)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>除了用芐基磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率49.0%。mp104-105°C；NMR(DMS0-d6)89.71(s,1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.11-7.17(m,4H),4.41(s,1H)，2.54(t，J=15.0Hz，2H)，1.49-1.60(m,2H)，1.25-1.37(m，2H)，0.91(t,J=14.7Hz，3H)。LRMS(EI)m/z303(M"),91(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C17H21N02S(M+)303.1293，實測值303.1296。實施例31N-(4-己基苯基)-l-芐基磺酰胺(N31)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>除了用芐基磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-己基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率44.1%。mp77-78°C；1HNMR(DMS0-d6)89.72(s,1H)，7.33-7.38(m,3H)，7.25-7.28(m,2H)，7.10-7.17(m,4H)，4.41(s,2H)，1.53-1.57(m,2H)，1.30(d,J=8.7Hz,6H)，0.87(t，J=13.2Hz,3H)。LRMS(EI)m/z331(M+),91(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C19H25N02S(M+)331.1606，實測值331.1598。實施例32N-(4-丁氧基苯基)-1-芐基磺酰胺(N32)的合成除了用芐基磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁氧苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率43.4%。mp105-106°C；1H匪R(DMS0-d6)S9.53(s，1H)，7.34-7.36(m，3H)，7.27(t，J=7.5Hz,2H),7.14(d,J=9.0Hz,2H),6.90(d,J=8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，3.93(t，J=12.9Hz，2H)，1.66-1.71(m，2H)，1.40-1.47(m，2H)，0.93(t，J=15.0Hz，3H)。LRMS(EI)m/z319(M+)，108(100%)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>HRMS(EI)m/z計算值:C17H21N03S(M+)319.1242，實測值319.1250。實施例33N-(4-異丙基苯基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺(N33)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>除了用聯(lián)苯基-4-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-異丙基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率35.7%。mp195-197°C；匪R(DMS0-d6)810.26(s,1H)，7.85(s，4H)，7.70(d,J=7.5Hz，2H)，7.40-7.52(m,3H)，7.05-7.13(m，4H)，2.75-2.79(m，1H)，1.11(d，J=6.3Hz，6H)。LRMS(EI)m/z351(M+)，134(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C21H21N02S(M+)351.1293，實測值351.1295。實施例34N-(4-丁基苯基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺(N34)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>除了用聯(lián)苯基-4-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率36.5%。mp163-164°C；1H匪R(DMS0-d6)810.22(s,1H),7.80-7.86(m,4H),7.70(d,J=7.5Hz,2H),7.42-7.52(m,3H),7.05(t,J=18.6Hz，4H)，2.45(t,J=15.3Hz，2H)，1.40-1.48(m,2H)，1.19-1.27(m,2H),0.84(t,J=14.7Hz，3H)。LRMS(EI)m/z365(M+，100%)；HRMS(EI)m/z計算值C22H23N02S(M+)365.1449，實測值365.1457。實施例35N-苯基-4-(1H-吡唑基)苯磺酰胺(N35)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>除了用4-(lH_吡唑-1-基)苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率48.3%。mp161-163°C；1HNMR(⑶Cl3)87.11(d,J=2.4Hz,1H)，7.01(d,J=8.lHz，2H)，6.92(d,J=9.0Hz，3H)，6.38-6.43(m,2H)，6.24-6.31(m,3H)，6.13(s，1H)，5.66(d，J=1.8Hz，1H)。LRMS(EI)m/z299(M+，100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C15H13N302S(M+)299.0728，found299.0730。實施例36N-(4-丁基苯基)-4-(1H-比唑基)苯磺酰胺(N36)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>除了用4-(lH_吡唑-1-基)苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率38.4%。mp167-168°C；1HNMR(DMS0-d6)810.15(s，1H)，8.59(d,J=2.4Hz,1H)，8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=7.8Hz，3H)，6.99-7.07(m，4H)，6.61(d，J=2.4Hz，1H)，2.45(t，J=15.0Hz，2H)，1.41-1.51(m，2H)，l.17-1.29(m，2H)，0.84(t，J=14.4Hz，3H)。LRMS(EI)m/z355(M+),148(100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C19H21N302S(M+)355.1354，實測值355.1345。實施例37N-(4-丁基苯基)苯并[1，2，5]噻二唑_5_磺酰胺(N37)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>除了用苯并[1，2，5]噻二唑-5-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率34.7%。mp120-122V；1H匪R(DMS0-d6)810.48(s,1H),8.43(d,J=0.6Hz,1H)，8.29(dd,J=0.9Hz&J=0.6Hz,1H),7.96(dd,J=1.8Hz&J=1.8Hz，1H)，7.00-7.06(m，4H)，2.41(t，J=15.3Hz，2H)，1.35-1.45(m,2H)，1.11-1.24(m，2H)，0.80(t,J=14.4Hz，3H)。LRMS(EI)m/z347(M+),304(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C16H17N302S2(M+)347.0762，實測值347.0763。實施例38N-(4-丁基苯基)-4-(2_氯苯氧基)苯磺酰胺(N38)的合成除了用4-(2-氯苯氧基)苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率46.7%0mp106-107°C；匪R(DMS0-d6)810.10(s,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.64(dd,J=1.8Hz&J=1.5Hz，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.26-7.36(m，2H)，6.98-7.06(m，6H)，2.46(t，J=15.6Hz,2H)，1.41-1.51(m,2H)，1.20-1.27(m,2H)，0.85(t，J=14.4Hz,3H)。LRMS(EI)m/z415(M+，100%)；HRMS(EI)m/z計算值:C22H22C1N03S(M+)415.1009，實測值415.1007。實施例39N-4_(丁基苯基)-4_(2-甲氧苯氧基)苯磺酰胺(N39)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>除了用4_(2_甲氧苯氧基)苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率42.5%。mp111-112°C；1HNMR(DMS0-d6)810.05(s,1H),7.67(d,J=9.0Hz，2H)，7.26-7.28(m，1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=6.9Hz，1H)，6.97-7.06(m，5H)，6.90(d，J=8.7Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.46(t，J=15.0Hz，2H)，1.42—1.50(m，2H)，1.21—1.28(m，2H),0.86(t,J=14.4Hz，3H)。LRMS(El)m/z411(M+，100%)；HRMS(EI)m/z計算值C23H25N04S(M+)411.1504，實測值411.1504。實施例40N-(4-丁基苯基)喹啉-8-磺酰胺(N40)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>除了用喹啉-8-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率40.1%。mp183-183°C；1H匪R(DMS0-d6)δ9.88(s，1Η),9.15(dd,J=1.8Hz&J=2.IHz,1Η)，8.51(dd,J=L5Hz&J=1.5Ηζ，1Η)，8.30(dd，J=7.5Ηζ&J=11.4Hz，1Η)，8.24-8.27(m，1Η)，7.66-7.75(m，2H)，6·87-6.95(m，4H)，2·35(t,J=15.6Ηζ，2Η)，1.32-1.42(m,2Η)，1.11-1.23(m，2H)，0.80(t,J=14·4Ηζ，3Η)。LRMS(EI)m/z340(M+)，69(100%)；HRMS(EI)m/z計算值C19H20N2O2S(M+)340.1245，實測值340.1244。實施例41N-(4-丁基苯基)-4-氟苯磺酰胺(N41)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>除了用4-丁基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物白色固體，收率45.6%。1H匪R(DMS0-d6)δ7.74-7.79(m，2H)，7.03-7.12(m，4H)，6·97(dd,J=L5Hz&J=I.5Hz，2H)，2·53(t,J=11.7Hz，2H)，1.49-1.56(m,2H)，1.25-1.34(m，2H)，0·89(t,J=10.8Ηζ，3Η)。LRMS(EI)m/z307(M+),264(100%)；HRMS(EI)m/z計算值=C16H18NFO2S(M+)307.1042，實測值:307·1044。實施例42Ν-[4_(3-乙?；?芐基磺酰基)苯基]-3，4_二甲氧基-苯磺酰胺(Ν42)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>除了用3，4-二甲氧基-苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、1-[3-(4-胺基-苯磺?；谆?苯乙酮(JournaloftheChemicalSociety.1945，566-71.)代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率46.0%。1HNMR(⑶Cl3)δ7.75-7.65(m,2H)，7.30-7.58(m,3H)，7.16-7.20(m,2H)，6.91(dd,J=L5Hz&J=1·5Hz,2H)，6.69(dd,J=1.5Hz&J=1.5Hz，2H)，5.17(s，2H)，3.83(s，6H)，2.50(s，3H)。實施例43N-[4-(4_丁基-苯磺酰胺基)苯基異丁酰胺(N43)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>除了用4-丁基-苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、N-(4-胺基-苯基)異丁酰胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率52.0%。1HNMR(⑶Cl3)δ7.81(m，2H)，7.45(m，2H)，7.39(dd，J=L5Hz&J=L5Hz,2H),6.61(dd,J=L5Hz&J=1.5Hz,2H)，2.68(m,1H)，2.62(t,2H)，1.59(m,2H)，1.31(m,2H)，1.14(d,2H)，0.9(t，3H)。實施例44N-(4-芐基苯基)~3~(哌啶羰基)-苯磺酰胺(N44)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>除了用3_(哌啶-1-羰基)_苯磺酰氯(AuroraScreeningLibrary)代替對氟苯磺酰氯、4-芐基苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率43.0%。屯NMR(CDCl3)δ8.48(m,1H),8.11(m，1H)，7.91(m，1H)，7.37(m，2H)，7.33(m，2H)，7.26(m,1H)，7.23(dd,J=1.5Hz&J=1.5Hz,2H)，7.03(m,1H)，6.98(dd,J=L5Hz&J=1.5Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.77(m,4H)，1.59(m,1H)，1.53(m,4H)。實施例45N-(4-(4_苯硫基)苯基)_3_(哌啶羰基)苯磺酰胺(N45)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>除了用3_(哌啶-1-羰基)_苯磺酰氯(AuroraScreeningLibrary)代替對氟苯磺酰氯、4-苯硫基-苯胺(Chemistry—AEuropeanJournal.2007，13，5100-5105.)代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率40.0%。1HNMR(⑶Cl3)δ8.48(m，lH)，8.11(m,1H),7.91(m,1H),7.41(m,2H),7.25(m，2Η)，7.19(m，lH)，7.16(dd,J=1·5Hz&J=1.5Ηζ，2Η)，7·03(m,1Η)，6·43(dd,J=L5Ηζ&J=1.5Ηζ，2Η)，3·77(m,4Η)，1.59(m,1Η)，1.53(m,4Η)。實施例46N-(4-苯氧基-苯基)_3_芐基磺?；?苯磺酰胺(N46)的合成除了用3-芐基磺?；鵢苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-苯氧基_苯胺代替苯胺夕卜，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率37.0%。1HNMR(⑶Cl3)δ8.49(m,1H),8.01(m,1H),7.86(m,2H),7.41(dd,J=L5Hz&J=1.5Hz，2H)，7.26(m，1H)，7·14-7.17(m，3H)，7·02(m，2H)，6·76(dd,J=1.5Hz&J=1·5Hz，2H)，5·17(s，2H)。實施例47N-(4-((4-苯基氨甲基)苯基)_3_(卩比啶_2_氧代)苯磺酰胺(N47)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>除了用3_(吡啶-2-氧代)_苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-苯基氨甲基-苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率45.0%。1HNMR(CDCl3)δ8.49(m,1H),8.01(m,1H),7.86(m,2H),7.41(dd,J=L5Hz&J=1.5Hz,2H)，7·26(m,1Η)，7·14-7.17(m，3H)，7·02(m，2H)，6·76(dd,J=L5Ηζ&J=I.5Ηζ，2Η)，5.17(s，2H)。實施例484-(3-溴-4-[[(2-甲基環(huán)丙基)羰基]氨基]_苯磺酰胺基)苯甲酰胺(N48)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>除了用3-溴-4-[[(2_甲基環(huán)丙基)羰基]氨基]-苯磺酰氯(AmbinterStockScreeningCollection)代替對氟苯磺酰氯、4_胺基-苯甲酰胺(NatureProtocols.2006，1,2590-2595.)代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率33.0%。1HNMR(CDCl3)δ8.08(m,1H)，7.98(m,1H)，7.78(m,1H)，7.53(dd,J=1.5Hz&J=1.5Hz，2H)，7.16(dd,J=L5Hz&J=1.5Hz，2H)，l.15(m，1H)，0.91(s，3H)，0.65(m，1H)，0.61(m，lH)，0.40(m，1H)。實施例49N-(4-苯甲?；交?~3~(吡啶_2_氧代)苯磺酰胺(N49)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>除了用3_(吡啶-2-氧代)_苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、(4-胺基-苯基)-苯乙酮(SyntheticCommunications.2007，37，4381-4388.)代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率42.0%。1HNMR(CDCl3)δ7.78(dd,J=L5Hz&J=1.5Hz,2H)，7.64-7.66(m,2H)，7.52-7.56(m,6H)，7.42(s,1H)，7.21(s，1H)，7.08(dd,J=1.5Hz&J=1.5Hz，2H)，6.95(s,1H)，6.54(m,1H)，6.40(s,1H)。實施例503-(吡啶-2-氧代)-N-[4-(1H_吡咯_2_基)-苯基]-苯磺酰胺(N50)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>除了用3_(吡啶-2-氧代)_苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-(1Η-吡咯_2_)_苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率50.0%。1HNMR(CDCl3)δ7.66(m,1H)，7.52-7.56(m，4H)，7·42(s,1H)，7.21(m,1H),6.95(m,2H)，6.69(dd，J=1.5Hz&J=1.5Ηζ，2Η)，6·54(s，1Η)，6·40(dd，J=1.5Hz&J=1.5Ηζ，2Η)，6.15(m,1Η)。實施例51N-(4-(呋喃_2_基)苯基)_2_甲氧基_5_3_(吡啶_2_氧代)-苯磺酰胺(N51)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>除了用3_(吡啶-2-氧代)_苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-(呋喃-2-基)苯胺(MaybridgeBuildingBlocks)代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率41.OV0o1ENMR(CDCl3)δ7.66(m,1H)，7.86(m,1H)，7.66(m,1H)，7.54(dd,J=1.5Hz&J=1.5Hz，2H)，7.41(m，lH)，7.21(m，lH),7.07-7.13(m，3H)，6.68-6.69(m，3H)，6.54(m,1H)，6.40(m,1H)，3.83(s,3H)。實施例522-乙氧基-4-(4-苯硫基-苯磺?；?_苯甲酸甲酯(N52)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>除了用4-苯硫基_苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、4-胺基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率47.0%。1HNMR(CDCl3)δ7.66-7.69(m，5H)，7.41(dd,J=1.5Hz&J=1.5Hz，2H)，7.19-7.25(m,3H)，6.65(m,1H)，6.29(s,1H)，4.09(t,2H)，3.89(s,3H)，1.32(q,3H)。實施例535-(苯并噻吩-2-磺酰胺)-2-三氟甲基-苯甲酸(N53)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>除了用苯并噻吩-2-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、5-胺基-2-三氟甲基-苯甲酸代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率44.0%。1HNMR(CDCl3)δ11.O(s，1Η)，7.98(s，1H)，7.70-7.79(m，3H)，7.50-7.58(m，3H)，7.20(s，1H).實施例54N-[3-(5-氯-呋喃_2_基)-苯基]~4~羥基_3_三氟甲基-苯磺酰胺(N54)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>除了用4-羥基-3-三氟甲基-苯磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、3-(5_氯-呋喃-2-基)_苯胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率38.O%。1HNMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44-7.46(m，2H)，7.16(s，1H)，7.07(s，1H)，6.89(s,1H)，6.54-59(m,2H)。實施例557-乙酰基-喹啉-2-磺酸(3，4-二甲硫基-苯基)_酰胺(N55)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>除了用7-乙?；?喹啉-2-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、3，4-二甲硫基-苯胺(JournalofChemicalResearch,Synopses,1986,11,432)代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率43.0%o1HNMR(CDCl3)δ8.74(m,1H)，8·56(s,1H)，8.04-8.14(m,3H)，7.15(s,1H)，7.04(m,1H)，6.29(s,1H)，2.53(s,6H)。實施例566-(氰基甲基)-N-(4_(丙胺基)苯基)吡啶_2_磺酰胺(N56)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>除了用6_(氰基甲基)吡啶-2-磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、N-丙基-苯基-1，4-二胺(RussianChemicalBulletin(TranslationofIzvestiyaAkademiiNauk,SeriyaKhimicheskaya)，2003，52，273-275)代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率36.0%。1HNMR(CDCl3)δ7.89-7.93(m，2H)，7.18(s，1H)，6.35-6.41(m,1H)，4.00(s,2H)，3.35(t,2H)，1.57(m,2H)，0.90(t,3H)。實施例575-[2-(6-溴-7-三氟甲氧基-萘-2-基)_乙烯基]-IH-咪唑-2-磺酸(3-丙基-IH-吲哚-5-基)-酰胺(N57)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>除了用5-[2-(6-溴-7-三氟甲氧基-萘-2-基)_乙烯基]_1Η_咪唑_2_磺酰氯代替對氟苯磺酰氯、3_丙基-IH-吲哚-5-胺代替苯胺外，按實施例1相同的方法操作及后處理，得到標題化合物，收率45.0%。1HNMR(CDCl3)δ8.14(s，1Η)，7.68-7.73(m，2Η)，7.44(m,1H)，7.26-7.30(m,2H)，7.18(s,1H)，6.95-7.07(m,3H)，6.38(dd,J=1.5Hz&J=1.5Hz，2H)，2.50(t，2H)，1.59(m，2H)，0.90(t，3H)。第二部分生物活性測試試驗實施例試驗實施例1待測化合物鈣信號檢測篩選模型通過在CH0-K1細胞株穩(wěn)定轉染hGPR40受體或hGPR120表達載體，建立基于檢測鈣信號的化合物篩選模型。篩選可拮抗EC8tl濃度的游離脂肪酸引發(fā)的鈣信號的化合物。1、實驗材料與儀器1.1受試樣品所有的受試化合物均為中國科學院上海藥物研究所DDDC提供。所有化合物均溶于DMS0。用DMSO溶解后儲備濃度均為0.1M，臨用前稀釋成所需受試濃度。1.2細胞株中國倉鼠卵巢癌細胞株CH0-K1購自美國細胞庫(ATCC)。1.3質粒pcDNA-hGPR40和pcDNA_hGPR120購自上海華大天源生物科技有限公司。1.4細胞培養(yǎng)以及分子生物學試劑F12(Ham’sF12營養(yǎng)培養(yǎng)基)，游離鈣熒光探針Fluo-4AM染料，潮霉素B購自Amersco公司；轉染試劑FUGEN6轉染試劑購自ROCHE公司；胎牛血清(Fatalbovineserum,FBS)購自Hyclone公司；游離脂肪酸購自Sigma公司。1.5主要儀器=FlexStation384II購自MolecularDevices公司。2、實驗方法2.1將hGPR40_CH0細胞按30000個/孔的量接種于96孔板，用含10%胎牛血清，F(xiàn)12培養(yǎng)過夜，約20小時。2.2吸去培養(yǎng)基每孔加含3μMFluo_4AM，2.5mM丙磺舒(probenecid)的Krebs緩沖液(NaCl129.4mM、KCl5.2mM、CaCl22.8mM、KH2PO41.3mM、MgSO4·7H201.3mM、NaHCO324.8mMU0mMHEPES及2.8mM葡萄糖，調節(jié)到pH7.4)100μ1，孵育90分鐘。2.3吸去培養(yǎng)基，用不含F(xiàn)1UO-4AM，2.5mM丙磺舒Krebs緩沖液洗三次。2.4每孔加入100μ1不含F(xiàn)luo_4AM，2.5mM丙磺舒的Krebs緩沖液。2.5每孔加待測化合物預孵育10分鐘，DMSO含量均低于1%。2.6在FlexStation384III檢測加入根據(jù)實驗需要的相應濃度的亞油酸刺激的熒光強度的變化。3、實驗結果待測化合物實驗結果見表1。根據(jù)表1所示，化合物N41的活性最好。亞油酸、油酸、棕櫚油酸和月桂酸為GPR40受體的激動劑，在所建的hGPR40_CH0細胞模型上EC50分別為4.52μΜ、4·87μΜ、3·49μΜ、3·81μΜ。圖1為化合物Ν41拮抗hGPR40激動劑亞油酸、油酸、棕櫚油酸和月桂酸誘導的鈣信號。由圖1可以看出化合物N41都可劑量依賴地拮抗上述激動劑(EC5tl濃度)，IC5。分別為6.28士2.56μM、6.00士0.25μM、7.07士1.76μΜ、4.58士0.05μΜ。圖2為化合物Ν41在hGPR120細胞株的選擇性實驗。圖2顯示出化合物N41濃度達到10μM時也不影響亞油酸在hGPR120細胞株的EC5tl值，表明化合物N41為選擇性的GPR40受體拮抗劑。表1化合物劑量依賴的拮抗EC8tl濃度亞油酸的IC5tl的結果(士SD)化合物編號IC5fl(HM)“N4>50Nll45.00士5.8N1214.80士3.5N1539.77±3.5Nl812.00±2.3N3219.80土1.4N3725.35士2.7N416.58±2.8試驗實施例2化合物N41的GTP-EU結合實驗當配體與受體GPR40結合，G蛋白α亞基構象改變，并與GTP結合以代替⑶P，從而α亞基與βy亞基解離，但是由于GTP酶的存在，可使結合的GTP水解為⑶P，α亞基恢復最初構象，進而α亞基重新與βY亞基復合體結合，在這個過程中，由于加入了不易被水解的GTP-EU，緩沖液洗去未結合的GTP-EU，然后檢測GTP-Eu的量從而判斷受體與配體的結合的程度(J.Biomol.Screen.2000，5，455-461)。1、實驗材料與儀器1.1細胞株穩(wěn)定表達hGPR40受體的CHO-Kl細胞株。1.2試劑DELFIAKGTP結合試劑盒購自PerkinElmer公司，牛血清白蛋白購自上海捷貝斯生物公司，其他常規(guī)化學試劑購自上海國藥集團。1.3儀器=FlexstationIII酶標儀(MolecularDevices公司)，低溫離心機。2、實驗方法收集穩(wěn)定表達hGPR40受體的CHO-Kl細胞膜蛋白30μg，與含GPR40受體激動劑(10μM亞油酸)，或者不含GPR40受體激動劑的基礎緩沖液(ImMMgCl2、0.2μΜGDP、20mMNaCl、500yg/ml皂角苷、ImM脫氧膽酸鈉、50mMifepes)120μ1每孔，孵育30分鐘，然后每孔力口10μ1300nMGTP-EU，繼續(xù)孵育6小時。3000rpm離心5分鐘，每孔加wash緩沖液200μ1，3000rpm離心5分鐘，每孔再加沖洗緩沖液200μl,3000rpm離心5分鐘，檢測熒光值，激發(fā)波長340nm，發(fā)射波長為615nm。3、實驗結果圖3所示為不同劑量化合物N41拮抗10μM亞油酸GTP結合曲線。可以看出，化合物Ν41可劑量依賴的拮抗10μM亞油酸誘導的GTP置換，IC50為1.15士0.5μΜ。結合鈣信號檢測數(shù)據(jù)進一步驗證了Ν41為GPR40受體的拮抗劑。試驗實施例3化合物Ν41拮抗棕櫚酸誘導的胰島素分泌實驗1、實驗材料與儀器1.1細胞株小鼠胰島β細胞株ΜΙΝ6。1.2材料胰島素檢測試劑盒購自美國LincoResearch公司。2、實驗方法將40000個/孔的量的細胞接種于96孔板，用含10%胎牛血清的高糖DMEM培養(yǎng)48小時。吸去培養(yǎng)基，用不含葡萄糖的Krebs緩沖液(0.05%(wν—1)BSA)洗3次。隨后每孔加入含2.5mM的葡萄糖的Krebs(0.05%(wν-1)BSA)緩沖液100μ1，繼續(xù)孵育30分鐘。用不含葡萄糖的Krebs緩沖液洗2次，每孔加入化合物和25mM葡萄糖的Krebs(0.05%(wv_0BSA)緩沖液200μ1，繼續(xù)孵育2小時。取上清檢測胰島素含量。檢測步驟依據(jù)試劑盒說明書操作。3、實驗結果圖4為化合物Ν41抑制棕櫚酸誘導的ΜΙΝ6細胞胰島素的分泌。表明化合物Ν41在1μΜ、3μΜ時可抑制棕櫚酸誘導的胰島素的分泌(*ρ<0.05，**ρ<0.01，與ΟμΜΝ41+45μΜ棕櫚酸比較)。試驗實施例4化合物Ν41保護棕櫚酸誘導的ΜΙΝ6細胞損傷1、實驗材料與儀器1.1細胞株小鼠胰島β細胞株ΜΙΝ6。1.2材料ΜΤΤ購自上海捷貝斯生物公司。2、實驗方法將40000個/孔的量的細胞接種于96孔板，用含10%胎牛血清，高糖DMEM培養(yǎng)過夜。第二天，每孔細胞加入不同劑量的化合物(終濃度為0.3μΜ、μΜ、3μΜ、10μΜ)，含或者不含400μM棕櫚酸，繼續(xù)培養(yǎng)48小時。每孔加MTT溶液(PBS配置5mg/ml，pH=7.4)20μ1，繼續(xù)孵育4小時，終止培養(yǎng)，每孔加入三聯(lián)液(三聯(lián)溶解液SDS10g，異丁醇5ml，IOMHCl0.Iml用雙蒸水溶解配成100ml)100μ1，37°C孵育8小時，震蕩10分鐘，570nm比色。3、實驗結果圖5為化合物N41對棕櫚酸誘導的MIN6細胞損傷的保護。表明化合物N41在0.1μM，0.3μM，1μM時皆可抑制棕櫚酸誘導的細胞數(shù)量的減少。提示該化合物可能具有保護棕櫚酸誘導的ΜΙΝ6細胞損傷的作用(*ρ<0.05，<0.01，與0μMΝ41+400μM棕櫚酸比較)。試驗實施例5化合物Ν41提高Zucker肥胖大鼠胰島素敏感性1、實驗動物與材料Zucker肥胖大鼠從日本引進，由本實驗室繁殖；Zucker肥胖大鼠是一種自發(fā)遺傳性肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥大鼠。8周齡，雌性，每組4-6只。血糖儀及試紙為強生公司產(chǎn)品。2、實驗方法Ν41用丙二醇溶解，腹腔注射給藥，共6周。實驗期間定期檢測攝食量和體重。胰島素耐量實驗作為胰島素敏感性指標，方法為禁食6小時，然后腹腔注射胰島素(0.75U/kg)，注射后0、15、30、60、90分鐘檢測血糖。給藥6周后，取血，檢測血清胰島素水平。3、實驗結果從表2可以看出，化合物N41對攝食量和體重沒有影響，但是顯著降低了血清胰島素含量，這可能是化合物N41長期拮抗GPR40的結果。圖6為化合物N41對胰島素耐量的影響。圖6表明，化合物N41給藥組大鼠在15和30分鐘的血糖明顯低于模型組，因此化合物N41提高了Zucker肥胖大鼠胰島素敏感性。表2化合物N41對體重、攝食量、胰島素的影響(士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>工業(yè)實用性本發(fā)明的取代磺酰胺類化合物在計算機虛擬篩選以及GTP結合蛋白偶聯(lián)受體40(G-ProteinCouplingReceptor40,GPR40-MFreeFattyAcidReceptor1，F(xiàn)FAR1)實驗、拮抗亞油酸誘導GPR40/CH0細胞內鈣流實驗、游離脂肪酸誘導Min6細胞胰島素分泌實驗模型上有較強的拮抗活性，并可增強肥胖胰島素抵抗大鼠ZuckerFatty的胰島素敏感性。因而可作為糖尿病等相關疾病預防和/或治療的藥物。因此，本發(fā)明的取代磺酰胺類化合物可用于制備預防和/或治療糖尿病等相關疾病的藥物。權利要求式(I)所示的取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中芳香基Ar為非必需地被取代的C6-C20稠合雜環(huán)基、芐基、苯基、萘基或5～7元雜環(huán)基；所述取代被1～4個各自獨立地選自鹵素、C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、芐基、苯基、萘基和5～7元雜環(huán)基的基團取代；X不存在或為-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-或-SO2-；Y不存在或為C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、三氟甲基、苯基、芐基、萘基或5～7元雜環(huán)基；其中，所述苯基、芐基、萘基和5～7元雜環(huán)基非必需地被1～4個各自獨立地選自鹵素、C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、巰基、芐基、苯基、萘基和5～7元雜環(huán)基的基團取代；Z不存在或為氫、鹵素、C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、氰基、硝基、羥甲基、三氟甲基、芐基、苯基、萘基、5～7元雜環(huán)基、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-CH2NH-；R不存在或為氫、C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、羥基、苯基、芐基和5～7元雜環(huán)基；且當Z不存在，R為5～7元雜環(huán)基時非必需地與所連接的苯基并合；其中，所述苯基、芐基和5～7元雜環(huán)基非必需地被1～4個各自獨立地選自鹵素、C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、巰基、芐基、苯基、萘基和5～7元雜環(huán)基的基團取代；所述C6-C20稠合雜環(huán)基含有1～5個選自氧、硫和氮的雜原子；所述5～7元雜環(huán)基含有1～3個選自氧、硫和氮的雜原子；式(I)苯環(huán)上的-Z-R取代基團為1～5個，且各自獨立地相同或者不同。F2009100467272C0000011.tif2.根據(jù)權利要求1所述的式(I)所示的取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其中，芳香基Ar、X、Y和R的定義與權利要求1相同；Z不存在或為C1-C8直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、C3-C7環(huán)烴基、芐基、苯基、57元雜環(huán)基、-0-、-S-、-NH-、-C(0)-、-C(0)0-、-SO2-、-NHC(0)-、-C(0)NH-或-CH2NH-；其中，C6-C20稠合雜環(huán)基中含有至少一個苯環(huán)；式(I)苯環(huán)上的-Z-R取代基團為13個，且各自獨立地相同或者不同。3.根據(jù)權利要求2所述的式(I)所示的取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其中，芳香基Ar為非必需地被取代的苯基或萘基；所述取代被14個各自獨立地選自鹵素、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、芐基、苯基、萘基和57元雜環(huán)基的基團取代；X不存在或為-0-、-S-、-NH-,-NHC(0)-、-C(0)NH-、-C(0)-或-SO2-；Y不存在或為C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、三氟甲基、苯基、芐基或57元雜環(huán)基；其中，所述苯基、芐基和57元雜環(huán)基非必需地被14個各自獨立地選自鹵素、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、巰基、芐基、苯基和57元雜環(huán)基的基團取代；Z為C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基或-ο-；R不存在或為氫、CfC8烷基、C3-C7環(huán)烷基、羥基、苯基、芐基和57元雜環(huán)基；其中，所述苯基、芐基和57元雜環(huán)基非必需地被14個各自獨立地選自鹵素、C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、羧基、巰基、芐基、苯基、萘基和57元雜環(huán)基的基團取代；所述57元雜環(huán)基為吡唑基、哌啶基、批啶基、批咯基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噻二唑基、嘧啶基或三嗪基；式(I)苯環(huán)上的-Z-R取代基團為1或2個，且各自獨立地相同或者不同。4.根據(jù)權利要求1所述的式(I)所示的取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物具體為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.權利要求1所述的式(I)所示的取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，Ar、X、Y、Z和R的定義與權利要求1相同；有機惰性溶劑中，等摩爾的化合物Ia和化合物Ib在堿性條件下進行反應，然后提純；反應溫度為0°C80°C；反應時間為424小時。6.根據(jù)權利要求5所述的式(I)所示的取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，反應所用的有機惰性溶劑選自乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六環(huán)和N-甲基吡咯烷酮；反應所用堿選自吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶、二異丙基乙基胺、氫化鈉和叔丁醇鉀的有機堿以及包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀的無機堿；其中提純的方法包括柱層析和重結晶。7.—種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有一種或多種有效量的式(I)所示取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。8.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為單位劑型，每劑包含0.05mg500mg的一種或多種式(I)所示取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽；一種或多種式(I)所示取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽占所述藥物組合物總重量的0.001-99.9重量％。9.權利要求7或8所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，將一種或多種有效量的式(I)所示取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體混合，從而制成。10.權利要求1所述的式(I)所示的取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備GPR40拮抗劑的藥物中的用途。11.權利要求1所述的式(I)所示的取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療GPR40介導的疾病的藥物中的用途。12.根據(jù)權利要求11所述的用途，其特征在于，所述GPR40介導的疾病包括糖尿病。全文摘要本發(fā)明涉及取代磺酰胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和應用，具體提供通式(I)所示取代磺酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，式中Ar、X、Y、Z和R的定義如說明書中所述。該類化合物對通過GPR40介導的許多疾病例如糖尿病、乳腺癌和某些神經(jīng)類疾病等有較好的防治作用。該類化合物為GTP結合蛋白偶聯(lián)受體40拮抗劑。因此，有望開發(fā)成為新型的治療糖尿病等相關疾病的藥物。本發(fā)明還提供了該類化合物的制備方法及其藥物組合物。文檔編號C07D231/12GK101817767SQ20091004672公開日2010年9月1日申請日期2009年2月26日優(yōu)先權日2009年2月26日發(fā)明者張小東,朱維良,李寧,柳紅,王賀瑤,羅小民,翟琦巍,胡慧,蔣華良,蔡海燕,賀凌燕,陳凱先,龔珍申請人:中國科學院上海藥物研究所;中國科學院上海生命科學研究院