專利名稱：一種更昔洛韋的回收方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥品原料的制備回收，尤其是涉及一種更昔洛韋的回收方法。
背景技術：
更昔洛韋是無環(huán)核苷類抗病毒藥物，它們對所有皰疹病毒都有活性，而且它抗E-B 病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)的活性比阿昔洛韋大。其作用機制類似，對病毒的選擇性較 高，而對哺乳動物的毒性較??；另一方面，更昔洛韋在康巨細胞病毒、抗腦脊髓炎、腸道炎療 效顯著，在抗肝炎以及抗SARS病毒等也有一定的作用。更昔洛韋是通過多步化學反應，有 的工藝中間步驟涉及異構體拆分，所以收率低成本高，國內工藝主要以2，9_雙乙酰鳥嘌呤 為啟始原料，與1，3_ 二氯甲氧基-2-丙氧基甲醇醋酸酯進行縮合反應，再和醋酸酐進行酯 解反應，水解精制得到更昔洛韋粗品，最后再四次結晶純化才能達到藥典標準，但無法達到 美國藥典對有關物質的要求，這也就制約了該產品的出口，因此尋找一種更昔洛韋的母液 回收方法既可以提高國人用藥質量，增強藥品安全，也可以使該產品出口產生可觀的經(jīng)濟 效益。另外，更昔洛韋純化結晶過程中產生大量的母液，濃度不高，但回收質量達到要求很 難，生產100公斤更昔洛韋，大約產生十幾噸母液，約有50公斤的產品就被白白浪費掉，同 時也給污水處理帶來一定難度。目前，生產更昔洛韋產生的母液，直接濃縮后降溫結晶，得 到的產品質量很差，必須再結晶多次，所以尋找一種高效的回收方法，將會大大降低更昔洛 韋的生產成本，同時還可以減少生產過程中的浪費與環(huán)境污染。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術存在的缺陷而提供一種操作簡單、收率 高、成本低、無污染的更昔洛韋的回收方法。本發(fā)明的目的可以通過以下技術方案來實現(xiàn)一種更昔洛韋的回收方法，其特 征在于，該回收方法是將更昔洛韋母液進行濃縮，加堿性溶液調節(jié)PH值到10. 0-13. 5，于 20-60°C保溫10-60min，所得料液中加入活性炭攪拌l_3h，過濾，在濾液中加入有機溶劑， 析出白色結晶，過濾，濾餅溶解于去離子水中，加活性炭脫色，過濾后加入鹽酸調節(jié)PH值到 5-6，析出固體沉淀，將該固體沉淀加熱溶解后緩慢降溫0-30°C，析出晶體，過濾干燥即得高 純度的更昔洛韋產品。所述的堿性溶液包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物水溶液或其他堿性物質，其濃度 為 0. 1-40%。所述的堿金屬包括鈉或鉀，所述的堿土金屬包括鎂或鈣，所述的其他堿性物質包 括氨水或三乙胺溶液；所述的堿性溶液的濃度為5-30%。所述的堿性溶液氫氧化鈉溶液。所述的料液中活性炭的加入量為料液所含更昔洛韋重量的10% -35%。所述的有機溶劑為低元醇或低元酮中的一種或兩種的混合物，其加入量為濾液總 體積的3-10倍。
所述的低元醇包括乙醇、甲醇或異丙醇；所述的低元酮包括丙酮，所述的有機溶劑 的加入量為濾液總體積的4-8倍。所述的脫色過程中活性炭的加入量為濾餅的2% -15%。所述的鹽酸濃度為0. 1-20%。所述的鹽酸濃度為6%。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明將更昔洛韋母液濃縮后，加堿性溶液調pH，加活性炭攪拌 過濾；濾液加有機溶劑，將所得沉淀過濾；濾餅溶解于純化水中，加鹽酸中和，將所得沉淀 加熱溶解后緩慢降溫，再將生產的晶體過濾干燥，可得高純度的更昔洛韋。本發(fā)明結晶次數(shù) 少，收率高，可以回收得到高純度的更昔洛韋，本發(fā)明提供的母液回收方法，操作簡單，收率 高，可以節(jié)約成本30 %，同時也減少了生產中的浪費和環(huán)境污染。本發(fā)明所提供的更昔洛韋母液回收方法，可大大降低回收更昔洛韋中雜質，減少 重結晶次數(shù)，提高效率；本發(fā)明提供的方法可以兩次結晶即可達到藥典質量要求，而且出口 可以提高產品的附加值，同時可節(jié)約生產成本30%，具有可觀的經(jīng)濟效益。同時還減少了生 產過程的浪費和環(huán)境污染。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。實施例1生產更昔洛韋時產生的母液2000升，純度為92%，最大雜質6. 8%，一般更昔洛 韋水溶液中性條件常溫下的溶解度是5克/升，所以母液中含有更昔洛韋約10公斤，先濃 縮至干，加入7 %的氫氧化鈉溶液20升，升溫35°C，攪拌并緩慢再加入7 %的氫氧化鈉溶 液調料液PH為13，同時料液基本澄清，7 %的氫氧化鈉溶液一共加入約37升，再加入活性 炭2公斤，保溫攪拌2h，過濾得澄清濾液，將濾液溫度升至50°C，以70升/h的速度滴加乙 醇，料液中有晶體出現(xiàn)，變渾濁時，乙醇停止加入，半h后繼續(xù)加入乙醇，乙醇共加222升，乙 醇加完緩慢降溫到15°C，過濾得到更昔洛韋鈉鹽濕品，取樣檢測純度為98.6%，最大雜質 為1. 2%，將更昔洛韋鈉鹽溶解于50升純化水中，加活性炭1公斤，加熱到50°C攪拌2h，過 濾，濾液加2 %的鹽酸中和，調pH為5. 6，升溫至96°C攪拌料液澄清，緩慢降溫至15°C，攪拌 lOmin后過濾，濾餅一次加純化水10升洗滌兩次，將濾干濾餅80°C真空干燥4h，可得8公斤 含量99. 1 %，最大雜質為0. 8，符合中國藥典標準的更昔洛韋。實施例2生產更昔洛韋產生的母液，一般更昔洛韋在中性條件常溫下水溶液的溶解度是5 克/升，生產100公斤更昔洛韋大約一共可產生這樣的母液10000升，溶有更昔洛韋約50 公斤，取樣檢測，更昔洛韋在母液中的純度為90. 2 %，最大雜質7.9%。先將母液濃縮至干， 先加入7%的氫氧化鈉溶液70升，升溫35°C，攪拌并緩慢再加入7%的氫氧化鈉溶液，調料 液pH為13. 2，同時料液基本澄清，7%的氫氧化鈉溶液一共加入約98升，再加入活性炭5公 斤，保溫攪拌2h，過濾得澄清濾液，將濾液溫度升至50°C，以200升/h的速度滴加乙醇，料 液中有晶體出現(xiàn)，變渾濁時，乙醇停止加入，半h后繼續(xù)加入乙醇，乙醇共加600升，乙醇加 完緩慢降溫到15°C，過濾得到更昔洛韋鈉鹽濕品，含量96 %，最大雜質為3. 2%，將更昔洛 韋鈉鹽溶解于300升純化水中，加活性炭2公斤，加熱到50°C攪拌2h，過濾，濾液加2%的鹽酸中和，調pH為5. 6，升溫至96°C攪拌料液澄清后緩慢降溫，15°C攪拌lOmin后過濾，濾餅 一次加純化水50升洗滌兩次，將濾餅80°C真空干燥4h，可得30公斤，含量97. 4%，最大雜 質為1. 9 %，質量遠好于直接濃縮結晶，而且可提高收率30 %，對于更昔洛韋這樣高附加值 的產品具有非?？捎^的經(jīng)濟效益。實施例3一種更昔洛韋的母液回收方法，將更昔洛韋母液濃縮到一定濃度，通過堿性溶液 堿化，加有機溶劑析晶，過濾后再溶解于水溶液，加鹽酸中和，加熱溶解緩慢降溫析晶，可得 到高純度的更昔洛韋。該方法具體包括以下步驟a、將更昔洛韋的母液濃縮后，用0. 的氫氧化鈉堿性溶液調pH到10.0，使更昔 洛韋成鹽而易溶于水，保溫60°C攪拌lOmin，加入料液所含更昔洛韋重量10%的活性炭，加 入活性炭可吸附部分雜質，并確保過濾效果，攪拌lh，過濾；以除去部分不溶性雜質。b、將濾液加熱到40°C，滴加3倍料液體積的有機溶劑乙醇，中間有白色結晶產生， 繼續(xù)滴加剩余有機溶劑，加完后緩慢降溫到0°c，攪拌lOmin，過濾；得到的更昔洛韋鈉可以為二水合物也可以為無水物，這可由乙醇加量來控制，其 對除去雜質沒有影響。c、將得到的濾餅取樣檢測，不符合要求可以使之溶解于堿性溶液重復a、b操作； 符合可以使之溶解于水溶液，加濾餅重量2%的活性碳，升溫到30°C，攪拌3h，過濾；取樣檢測的合格標準，母液回收可參照更昔洛韋粗品質量對有關物質的控制標 準；生產更昔洛韋可參照USP28更昔洛韋有關物質的控制標準，一般成鹽一次可以把更昔 洛韋中所有雜質降低80%以上，兩次成鹽結晶可以使更昔洛韋中所有雜質降到0. 1以下， 遠遠低于美國藥典USP28更昔洛韋單個有關物質小于0. 5%的要求。水溶液的加量為濕濾餅重量的2倍(V/W)，加活性炭，攪拌均勻過濾，以除去部分 不溶性雜質。d、向濾液中緩慢加入質量濃度為0. 1 %的鹽酸，調溶液pH為3，有大量固體出現(xiàn)， 加熱升溫到90°C以上，溶解澄清后，緩慢降溫到0°C，過濾；由于滴加鹽酸過程中有大量固體形成，而這樣得到的晶體會夾帶母液中的雜質， 晶型也不好，所以加熱溶解后緩慢降溫析晶也很關鍵。e、將濾餅用純化水洗滌兩次，濾干，干燥可得高純度的更昔洛韋；純化水加量為濾餅的1倍(V/W)，攪拌洗滌兩次；純化水洗滌可以除去濾餅中的無 機鹽，主要是氯化鈉等。實施例4一種更昔洛韋的母液回收方法，將更昔洛韋母液濃縮到一定濃度，通過堿性溶液 堿化，加有機溶劑析晶，過濾后再溶解于水溶液，加鹽酸中和，加熱溶解緩慢降溫析晶，可得 到高純度的更昔洛韋。該方法具體包括以下步驟a、將更昔洛韋的母液濃縮后，用40%的氨水堿性溶液調pH到13. 5，使更昔洛韋成 鹽而易溶于水，保溫20°C攪拌60min，加入料液所含更昔洛韋重量35%的活性炭，加入活性 炭可吸附部分雜質，并確保過濾效果，攪拌3h，過濾；以除去部分不溶性雜質。
b、將濾液加熱到90°C，滴加10倍料液體積的有機溶劑乙醇和丙酮混合物，中間有 白色結晶產生，繼續(xù)滴加剩余有機溶劑，加完后緩慢降溫到30°C，攪拌lOmin，過濾；得到的更昔洛韋鈉可以為二水合物也可以為無水物，這可由乙醇加量來控制，其 對除去雜質沒有影響。c、將得到的濾餅取樣檢測，不符合要求可以使之溶解于堿性溶液重復a、b操作； 符合要求可以使之溶解于水溶液，加活性碳，升溫到80°C，攪拌lh，過濾；取樣檢測的合格標準，母液回收可參照更昔洛韋粗品質量對有關物質的控制標 準；生產更昔洛韋可參照USP28更昔洛韋有關物質的控制標準，一般成鹽一次可以把更昔 洛韋中所有雜質降低80%以上，兩次成鹽結晶可以使更昔洛韋中所有雜質降到0. 1以下， 遠遠低于美國藥典USP28更昔洛韋單個有關物質小于0. 5%的要求。水溶液的加量為濕濾餅重量的9倍(V/W)，加濾餅重量15 %的活性炭，攪拌均勻過 濾，以除去部分不溶性雜質。d、向濾液中緩慢加入質量濃度為20%的鹽酸，調溶液pH為6，有大量固體出現(xiàn)，加 熱升溫到100°c以上，溶解澄清后，緩慢降溫到30°C，過濾；由于滴加鹽酸過程中有大量固體形成，而這樣得到的晶體會夾帶母液中的雜質， 晶型也不好，所以加熱溶解后緩慢降溫析晶也很關鍵。e、將濾餅用純化水洗滌兩次，濾干，干燥可得高純度的更昔洛韋；純化水加量為濾餅的3倍(V/W)，攪拌洗滌兩次；純化水洗滌可以除去濾餅中的無 機鹽，主要是氯化鈉等。上述方法回收效率高，產品質量好，并可用于工業(yè)化生產，可以得到高純度的更昔 洛韋，可完全符合藥典對于更昔洛韋的質量要求。實施 5采用質量濃度為5%的氫氧化鈣水溶液為堿性溶液調節(jié)更昔洛韋母液濃縮液的 PH值，采用濾液總體積的4倍的異丙醇為有機溶劑，采用質量濃度為6%鹽酸進行中和，其 余同實施例4。實施6采用質量濃度為30%的氫氧化鉀水溶液為堿性溶液調節(jié)更昔洛韋母液濃縮液的 PH值，采用濾液總體積的8倍的甲醇為有機溶劑，其余同實施例4。回收效率高，并可用于 工業(yè)化生產，可以得到高純度的更昔洛韋，可完全符合藥典對于更昔洛韋的質量要求。雖然本發(fā)明已通過討論本發(fā)明的實施方案及其非限制性實施例進行了描述，但是 本領域技術人員在閱讀本說明書和權利要求書后可預見其他也落入本發(fā)明的預期范圍內 的實施方案和變體，因此本發(fā)明的范圍應當僅由所附的權利要求書的范圍來解釋和定義。
權利要求
一種更昔洛韋的回收方法，其特征在于，該回收方法是將更昔洛韋母液進行濃縮，加堿性溶液調節(jié)pH值到10.0-13.5，于20-60℃保溫10-60min，所得料液中加入活性炭攪拌1-3h，過濾，在濾液中加入有機溶劑，析出白色結晶，過濾，濾餅溶解于去離子水中，加活性炭脫色，過濾后加入鹽酸調節(jié)pH值到5-6，析出固體沉淀，將該固體沉淀加熱溶解后緩慢降溫0-30℃，析出晶體，過濾干燥即得高純度的更昔洛韋產品。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種更昔洛韋的回收方法，其特征在于，所述的堿性溶液包 括堿金屬或堿土金屬氫氧化物水溶液或其他堿性物質，其濃度為0. 1-40%。
3.根據(jù)權利要求2所述的一種更昔洛韋的回收方法，其特征在于，所述的堿金屬包括 鈉或鉀，所述的堿土金屬包括鎂或鈣，所述的其他堿性物質包括氨水或三乙胺溶液；所述的 堿性溶液的濃度為5-30%。
4.根據(jù)權利要求2所述的一種更昔洛韋的回收方法，其特征在于，所述的堿性溶液氫 氧化鈉溶液。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種更昔洛韋的回收方法，其特征在于，所述的料液中活性 炭的加入量為料液所含更昔洛韋重量的10% -35%。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種更昔洛韋的回收方法，其特征在于，所述的有機溶劑為 低元醇或低元酮中的一種或兩種的混合物，其加入量為濾液總體積的3-10倍。
7.根據(jù)權利要求6所述的一種更昔洛韋的回收方法，其特征在于，所述的低元醇包括 乙醇、甲醇或異丙醇；所述的低元酮包括丙酮，所述的有機溶劑的加入量為濾液總體積的 4-8 倍。
8.根據(jù)權利要求1所述的一種更昔洛韋的回收方法，其特征在于，所述的脫色過程中 活性炭的加入量為濾餅的2% -15%。
9.根據(jù)權利要求1所述的一種更昔洛韋的回收方法，其特征在于，所述的鹽酸濃度為 0. 1-20%。
10.根據(jù)權利要求1所述的一種更昔洛韋的回收方法，其特征在于，所述的鹽酸濃度為6%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種更昔洛韋的回收方法，該回收方法是將更昔洛韋母液進行濃縮，加堿性溶液調節(jié)pH值到10.0-13.5，于20-60℃保溫10-60min，加入活性炭攪拌1-3h，過濾，在濾液中加入有機溶劑，析出白色結晶，過濾，濾餅溶解于去離子水中，加入鹽酸調節(jié)pH值到5-6，析出固體沉淀，將該固體沉淀加熱溶解后緩慢降溫0-30℃，析出晶體，過濾干燥即得高純度的更昔洛韋產品。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有操作簡單、收率高、成本低、無污染等優(yōu)點。
文檔編號C07D473/18GK101851239SQ20091004886
公開日2010年10月6日 申請日期2009年4月3日 優(yōu)先權日2009年4月3日
發(fā)明者秦永忠, 章培俊 申請人:上海益威實業(yè)有限公司