專(zhuān)利名稱(chēng)：一種更昔洛韋的精制工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物的精制工藝，尤其是涉及一種更昔洛韋的精制工藝。
背景技術(shù)：
更昔洛韋是無(wú)環(huán)核苷類(lèi)抗病毒藥物，它們對(duì)所有皰疹病毒都有活性，而且它抗E-B 病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)的活性比阿昔洛韋大。其作用機(jī)制類(lèi)似，對(duì)病毒的選擇性較 高，而對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性較?。涣硪环矫?，更昔洛韋在康巨細(xì)胞病毒、抗腦脊髓炎、腸道炎療 效顯著，在抗肝炎以及抗SARS病毒等也有一定的作用。更昔洛韋是通過(guò)多步化學(xué)反應(yīng)，有 的工藝中間步驟涉及異構(gòu)體拆分，所以收率低成本高，國(guó)內(nèi)工藝主要以2，9_雙乙酰鳥(niǎo)嘌呤 為啟始原料，與1，3_ 二氯甲氧基-2-丙氧基甲醇醋酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，再和醋酸酐進(jìn)行酯 解反應(yīng)，水解精制得到更昔洛韋粗品，最后再四次結(jié)晶精制才能達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)，但無(wú)法達(dá)到 美國(guó)藥典對(duì)有關(guān)物質(zhì)的要求，這也就制約了該產(chǎn)品的出口，因此尋找一種更昔洛韋的精制 工藝既可以提高國(guó)人用藥質(zhì)量，增強(qiáng)藥品安全，也可以使該產(chǎn)品出口產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)效益。 目前簡(jiǎn)單的溶解在水溶液中結(jié)晶精制，到的產(chǎn)品質(zhì)量很差，必須再結(jié)晶多次，也造成大量浪 費(fèi)，同時(shí)提高了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，所以尋找一種高效的精制方法，將會(huì)大大降低更昔洛韋的 生產(chǎn)成本，同時(shí)還可以減少生產(chǎn)過(guò)程中的浪費(fèi)與環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種效率高、產(chǎn)品質(zhì) 量好，可進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的更昔洛韋的精制工藝。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種更昔洛韋的精制工藝，其特征 在于，該精制工藝具體包括以下步驟(1)將更昔洛韋粗品用堿性溶液調(diào)pH到10. 0-14. 0，保溫20-60°C攪拌10-60分 鐘，再加更昔洛韋粗品重量10% -35%的活性炭，攪拌1-3小時(shí)，過(guò)濾；(2)將濾液加熱到40-90°C，滴加2-10倍濾液體積的有機(jī)溶劑，產(chǎn)生白色結(jié)晶，加 完后緩慢降溫到0-30°C，攪拌10分鐘過(guò)濾；(3)將得到的濾餅取樣檢測(cè)，不符合要求使之溶解于堿性溶液重復(fù)步驟(1)和(2) 的操作；符合之溶解于水溶液，加濾餅重量2% -15%的活性碳，升溫到30-80°C，攪拌1-3 小時(shí)，過(guò)濾；(4)向?yàn)V液中緩慢加入鹽酸，調(diào)溶液pH值為3-6，加熱升溫到90-100°C以上，溶解 澄清后，緩慢降溫到0-30°C，過(guò)濾；(5)將濾餅用去離子水洗滌兩次，濾干，干燥即得高純度的更昔洛韋。所述的堿性溶液包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物水溶液或其他堿性物質(zhì)，其濃度 為0. 1-20% ；所述的用堿性溶液調(diào)pH到12. 5-13. 5。所述的堿金屬包括鈉或鉀，所述的堿土金屬包括鎂或鈣，所述的其他堿性物質(zhì)包 括氨水或三乙胺溶液；所述的堿性溶液的濃度為0. 5-10% ；所述的pH值為13。
所述的堿性溶液氫氧化鈉溶液，其濃度為6%。所述的步驟(2)中的有機(jī)溶劑為低元醇或低元酮中的一種或兩種的混合物，其加 入量為濾液總體積的5-8倍。所述的低元醇包括乙醇、甲醇或異丙醇；所述的低元酮包括丙酮。所述的步驟(3)中的堿性溶液或水溶液的加量為濕濾餅重量的2-9倍(W/V)的體 積。所述的步驟(4)中的鹽酸濃度為0. 1_20%，所述的pH值為5-6。所述的鹽酸濃度為2%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明將更昔洛韋粗品溶于堿性溶液中，調(diào)pH，加活性炭攪拌過(guò) 濾；濾液加有機(jī)溶劑，將所得沉淀過(guò)濾；濾餅溶解于去離子水中，加鹽酸中和，將所得沉淀 加熱溶解后緩慢降溫，再將生產(chǎn)的晶體過(guò)濾干燥，可得高純度的更昔洛韋。本發(fā)明工藝結(jié) 晶次數(shù)少，收率高，得到更昔洛韋純度高，質(zhì)量達(dá)到于美國(guó)藥典要求。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，收率 高，可以節(jié)約成本30 %，同時(shí)也減少了生產(chǎn)中的浪費(fèi)和環(huán)境污染。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例1 生產(chǎn)更昔洛韋時(shí)，合成的產(chǎn)物初步處理后，可得含量為95 %，最大雜質(zhì)4. 8 %的更 昔洛韋粗品10公斤，先加入濃度為7%的氫氧化鈉溶液20升，升溫35°C，攪拌并緩慢再加 入質(zhì)量濃度為7%的氫氧化鈉溶液，至料液基本澄清，質(zhì)量濃度為7%的氫氧化鈉溶液一共 加入37升，再加入活性炭2公斤，保溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾得澄清濾液，將濾液溫度升至50°C， 以70升/小時(shí)的速度滴加乙醇，料液中有晶體出現(xiàn)，變渾濁時(shí)，乙醇停止加入，半小時(shí)后繼 續(xù)加入乙醇，乙醇共加222升，乙醇加完緩慢降溫到15°C，過(guò)濾得到更昔洛韋鈉鹽濕品，含 量99%，最大雜質(zhì)為0. 9%，將更昔洛韋鈉鹽溶解于50升去離子水中，加活性炭1公斤，加 熱到50°C攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾液加6%的鹽酸中和，調(diào)pH為5. 6，升溫至96°C攪拌料液澄 清，緩慢降溫至15°C，攪拌10分鐘后過(guò)濾，濾餅一次加去離子水10升洗滌兩次，將濾干濾 餅80°C真空干燥4小時(shí)，可得8公斤含量99. 4%，最大雜質(zhì)為0. 6符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的更 昔洛韋。實(shí)施例2生產(chǎn)更昔洛韋時(shí)，合成的產(chǎn)物初步處理后，可得含量為96%，最大雜質(zhì)3. 7%粗品 20公斤，先加入7%的氫氧化鈉溶液40升，升溫35°C，攪拌并緩慢再加入7%的氫氧化鈉溶 液，至料液基本澄清，7%的氫氧化鈉溶液一共加入75升，再加入活性炭4公斤，保溫?cái)嚢? 小時(shí)，過(guò)濾得澄清濾液，將濾液溫度升至50°C，以130升/小時(shí)的速度滴加乙醇，料液中有 晶體出現(xiàn)，變渾濁時(shí)，乙醇停止加入，半小時(shí)后繼續(xù)加入乙醇，乙醇共加450升，乙醇加完緩 慢降溫到15°C，過(guò)濾得到更昔洛韋鈉鹽濕品，含量99.2%，最大雜質(zhì)為0.6% ；將更昔洛韋 鈉鹽溶解于70升去離子水中，保溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾得澄清濾液，將濾液溫度升至50°C，以 130升/小時(shí)的速度滴加乙醇，料液中有晶體出現(xiàn)，變渾濁時(shí)，乙醇停止加入，半小時(shí)后繼續(xù) 加入乙醇，乙醇共加420升，乙醇加完緩慢降溫到15°C，過(guò)濾得到更昔洛韋鈉鹽濕品，含量 99. 8%，最大雜質(zhì)為0. 1%，將此更昔洛韋鈉鹽溶解于100升去離子水中，加活性炭2公斤，加熱到50°C攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾液加6%的鹽酸中和，調(diào)pH為5. 5，升溫至96°C攪拌料液 澄清后緩慢降溫，15°C攪拌10分鐘后過(guò)濾，濾餅一次加去離子水20升洗滌兩次，將濾干濾 餅80°C真空干燥4小時(shí)，可得15公斤含量99. 9%，最大雜質(zhì)為0. 08%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國(guó)藥典 對(duì)更昔洛韋雜質(zhì)要求不大于0. 5%的要求。實(shí)施例3一種更昔洛韋的精制工藝，是將更昔洛韋粗品，通過(guò)堿性溶液堿化，加有機(jī)溶劑析 晶，過(guò)濾后再溶解于水溶液，加鹽酸中和，加熱溶解緩慢降溫析晶，可得到高純度的更昔洛 韋。具體包括以下步驟a、將更昔洛韋粗品用質(zhì)量濃度為6 %的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH到13. 0，使更昔洛韋 成鹽而易溶于水，控制料液體積約為更昔洛韋干重的2-4倍，20°C保溫?cái)嚢?0分鐘，加入更 昔洛韋粗品重量10%的活性炭，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾；加入活性炭可吸附部分雜質(zhì)，并確保過(guò) 濾效果，以除去部分不溶性雜質(zhì)。b、將濾液加熱到40°C，滴加2倍料液體積的有機(jī)溶劑異丙醇和丙酮，中間有白色 結(jié)晶產(chǎn)生，繼續(xù)滴加剩余有機(jī)溶劑，加完后緩慢降溫到o°c，攪拌10分鐘，過(guò)濾；得到的更昔洛韋鈉可以為二水合物也可以為無(wú)水物，這可由異丙醇和丙酮加量來(lái) 控制，其對(duì)除去雜質(zhì)沒(méi)有影響。c、將得到的濾餅取樣檢測(cè)，不符合要求可以使之溶解于堿性溶液重復(fù)a、b操作； 符合要求可以使之溶解于水溶液，水溶液的加量為濕濾餅重量的2倍(V/W)，加入濾餅重量 2%的活性碳，升溫到30°C，攪拌1小時(shí)，攪拌均勻過(guò)濾，以除去部分不溶性雜質(zhì)；取樣檢測(cè)的合格標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)更昔洛韋可參照USP28更昔洛韋有關(guān)物質(zhì)的控制標(biāo)準(zhǔn) 或企業(yè)自訂控制標(biāo)準(zhǔn)，一般成鹽一次可以把更昔洛韋中所有雜質(zhì)降低80%以上，兩次成鹽 結(jié)晶可以使更昔洛韋中所有雜質(zhì)降到0. 1以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國(guó)藥典USP28更昔洛韋單個(gè)有 關(guān)物質(zhì)小于0.5%的要求。d、向?yàn)V液中緩慢加入質(zhì)量濃度為2%鹽酸，調(diào)溶液pH為3，有大量固體出現(xiàn)，加熱 升溫到90°C以上，溶解澄清后，緩慢降溫到0°C，過(guò)濾；由于滴加鹽酸過(guò)程中有大量固體形成，而這樣得到的晶體會(huì)夾帶母液中的雜質(zhì)， 晶型也不好，所以加熱溶解后緩慢降溫析晶也很關(guān)鍵。e、將濾餅用去離子水洗滌兩次，濾干，干燥可得高純度的更昔洛韋；去離子水加量為濾餅的1-3倍(V/W)，攪拌洗滌兩次；去離子水洗滌可以除去濾餅 中的無(wú)機(jī)鹽，主要是氯化鈉等。實(shí)施例4—種更昔洛韋的精制工藝，是將更昔洛韋粗品，通過(guò)堿性溶液堿化，加有機(jī)溶劑析 晶，過(guò)濾后再溶解于水溶液，加鹽酸中和，加熱溶解緩慢降溫析晶，可得到高純度的更昔洛 韋。具體包括以下步驟a、將更昔洛韋粗品用質(zhì)量濃度為0. 5%的氨水調(diào)pH到10. 0，使更昔洛韋成鹽而易 溶于水，控制料液體積約為更昔洛韋干重的2-4倍，60°C保溫?cái)嚢?0分鐘，加入更昔洛韋粗 品重量35%的活性炭，攪拌3小時(shí)，過(guò)濾；加入活性炭可吸附部分雜質(zhì)，并確保過(guò)濾效果，以除去部分不溶性雜質(zhì)。b、將濾液加熱到90°C，滴加10倍料液體積的有機(jī)溶劑甲醇，中間有白色結(jié)晶產(chǎn) 生，繼續(xù)滴加剩余有機(jī)溶劑，加完后緩慢降溫到30°C，攪拌10分鐘，過(guò)濾；得到的更昔洛韋鈉可以為二水合物也可以為無(wú)水物，這可由甲醇加量來(lái)控制，其 對(duì)除去雜質(zhì)沒(méi)有影響。c、將得到的濾餅取樣檢測(cè)，不符合要求可以使之溶解于堿性溶液重復(fù)a、b操作； 符合要求可以使之溶解于水溶液，水溶液的加量為濕濾餅重量的9倍(V/W)，加濾餅重量 15%的活性碳，升溫到80°C，攪拌3小時(shí)，攪拌均勻過(guò)濾，以除去部分不溶性雜質(zhì)；取樣檢測(cè)的合格標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)更昔洛韋可參照USP28更昔洛韋有關(guān)物質(zhì)的控制標(biāo)準(zhǔn) 或企業(yè)自訂控制標(biāo)準(zhǔn)，一般成鹽一次可以把更昔洛韋中所有雜質(zhì)降低80%以上，兩次成鹽 結(jié)晶可以使更昔洛韋中所有雜質(zhì)降到0. 1以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國(guó)藥典USP28更昔洛韋單個(gè)有 關(guān)物質(zhì)小于0.5%的要求。d、向?yàn)V液中緩慢加入質(zhì)量濃度為0. 1 %鹽酸，調(diào)溶液pH為6，有大量固體出現(xiàn)，加 熱升溫到100°C以上，溶解澄清后，緩慢降溫到30°C，過(guò)濾；由于滴加鹽酸過(guò)程中有大量固體形成，而這樣得到的晶體會(huì)夾帶母液中的雜質(zhì)， 晶型也不好，所以加熱溶解后緩慢降溫析晶也很關(guān)鍵。e、將濾餅用去離子水洗滌兩次，濾干，干燥可得高純度的更昔洛韋；去離子水加量為濾餅的1-3倍(V/W)，攪拌洗滌兩次；去離子水洗滌可以除去濾餅 中的無(wú)機(jī)鹽，主要是氯化鈉等。實(shí)施例5一種更昔洛韋的精制工藝，是將更昔洛韋粗品，通過(guò)堿性溶液堿化，加有機(jī)溶劑析 晶，過(guò)濾后再溶解于水溶液，加鹽酸中和，加熱溶解緩慢降溫析晶，可得到高純度的更昔洛 韋。具體包括以下步驟a、將更昔洛韋粗品用質(zhì)量濃度為20%的三乙胺水溶液調(diào)pH到12. 5-13. 5，使更昔 洛韋成鹽而易溶于水，控制料液體積約為更昔洛韋干重的2-4倍，30°C保溫?cái)嚢?0分鐘，加 入更昔洛韋粗品重量20%的活性炭，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾；加入活性炭可吸附部分雜質(zhì)，并確 保過(guò)濾效果，以除去部分不溶性雜質(zhì)。b、將濾液加熱到50°C，滴加5倍料液體積的有機(jī)溶劑乙醇，中間有白色結(jié)晶產(chǎn)生， 繼續(xù)滴加剩余有機(jī)溶劑，加完后緩慢降溫到10°c，攪拌10分鐘，過(guò)濾；得到的更昔洛韋鈉可以為二水合物也可以為無(wú)水物，這可由乙醇加量來(lái)控制，其 對(duì)除去雜質(zhì)沒(méi)有影響。c、將得到的濾餅取樣檢測(cè)，不符合要求可以使之溶解于堿性溶液重復(fù)a、b操作； 符合可以使之溶解于水溶液，水溶液的加量為濕濾餅重量的9倍(V/W)，加濾餅重量10 %的 活性碳，升溫到50°C，攪拌2小時(shí)，攪拌均勻過(guò)濾，以除去部分不溶性雜質(zhì)；取樣檢測(cè)的合格標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)更昔洛韋可參照USP28更昔洛韋有關(guān)物質(zhì)的控制標(biāo)準(zhǔn) 或企業(yè)自訂控制標(biāo)準(zhǔn)，一般成鹽一次可以把更昔洛韋中所有雜質(zhì)降低80%以上，兩次成鹽 結(jié)晶可以使更昔洛韋中所有雜質(zhì)降到0. 1以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國(guó)藥典USP28更昔洛韋單個(gè)有 關(guān)物質(zhì)小于0.5%的要求。
d、向?yàn)V液中緩慢加入質(zhì)量濃度為20%鹽酸，調(diào)溶液pH為5，有大量固體出現(xiàn)，加熱 升溫到95°C以上，溶解澄清后，緩慢降溫到30°C，過(guò)濾；由于滴加鹽酸過(guò)程中有大量固體形成，而這樣得到的晶體會(huì)夾帶母液中的雜質(zhì)， 晶型也不好，所以加熱溶解后緩慢降溫析晶也很關(guān)鍵。e、將濾餅用去離子水洗滌兩次，濾干，干燥可得高純度的更昔洛韋；去離子水加量為濾餅的1-3倍(V/W)，攪拌洗滌兩次；去離子水洗滌可以除去濾餅 中的無(wú)機(jī)鹽，主要是氯化鈉等。實(shí)施例6步驟a中用0. 氫氧化鈣水溶液調(diào)節(jié)更昔洛韋粗品的pH值到14. 0，其余同實(shí)施 例5。本發(fā)明方法對(duì)更昔洛韋精制其所得產(chǎn)品純度高；可提高收率30%，對(duì)于更昔洛韋 這樣高附加值的產(chǎn)品具有非?？捎^的經(jīng)濟(jì)效益。雖然本發(fā)明已通過(guò)討論本發(fā)明的實(shí)施方案及其非限制性實(shí)施例進(jìn)行了描述，但是 本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)后可預(yù)見(jiàn)其他也落入本發(fā)明的預(yù)期范圍內(nèi) 的實(shí)施方案和變體，因此本發(fā)明的范圍應(yīng)當(dāng)僅由所附的權(quán)利要求書(shū)的范圍來(lái)解釋和定義。
權(quán)利要求
一種更昔洛韋的精制工藝，其特征在于，該精制工藝具體包括以下步驟(1)將更昔洛韋粗品用堿性溶液調(diào)pH到10.0-14.0，保溫20-60℃攪拌10-60分鐘，再加更昔洛韋粗品重量10％-35％的活性炭，攪拌1-3小時(shí)，過(guò)濾；(2)將濾液加熱到40-90℃，滴加2-10倍濾液體積的有機(jī)溶劑，產(chǎn)生白色結(jié)晶，加完后緩慢降溫到0-30℃，攪拌10分鐘過(guò)濾；(3)將得到的濾餅取樣檢測(cè)是否合格，不合格的使之溶解于堿性溶液重復(fù)步驟(1)和(2)的操作；合格的使之溶解于水溶液，加濾餅重量2％-15％的活性碳，升溫到30-80℃，攪拌1-3小時(shí)，過(guò)濾；(4)向?yàn)V液中緩慢加入鹽酸，調(diào)溶液pH值為3-6，有大量固體出現(xiàn)，加熱升溫到90-100℃以上，溶解澄清后，緩慢降溫到0-30℃，過(guò)濾；(5)將濾餅用去離子水洗滌兩次，濾干，干燥即得高純度的更昔洛韋。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種更昔洛韋的精制工藝，其特征在于，所述的堿性溶液包 括堿金屬或堿土金屬氫氧化物水溶液或其他堿性物質(zhì)，其濃度為0. 1-20% ；所述的用堿性 溶液調(diào)PH到12. 5-13. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種更昔洛韋的精制工藝，其特征在于，所述的堿金屬包括 鈉或鉀，所述的堿土金屬包括鎂或鈣，所述的其他堿性物質(zhì)包括氨水或三乙胺溶液；所述的 堿性溶液的濃度為0. 5-10% ；所述的pH值為13。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種更昔洛韋的精制工藝，其特征在于，所述的堿性溶液氫 氧化鈉溶液，其濃度為6%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種更昔洛韋的精制工藝，其特征在于，所述的步驟(2)中的 有機(jī)溶劑為低元醇或低元酮中的一種或兩種的混合物，其加入量為濾液總體積的5-8倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種更昔洛韋的精制工藝，其特征在于，所述的低元醇包括 乙醇、甲醇或異丙醇；所述的低元酮包括丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種更昔洛韋的精制工藝，其特征在于，所述的步驟(3)中的 堿性溶液或水溶液的加量為濕濾餅重量的2-9倍(W/V)的體積。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種更昔洛韋的精制工藝，其特征在于，所述的步驟(4)中的 鹽酸濃度為0. 1_20%，所述的pH值為5-6。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種更昔洛韋的精制工藝，其特征在于，所述的鹽酸濃度為 . 2 % ο
全文摘要
本發(fā)明涉及一種更昔洛韋的精制工藝，該精制工藝具體包括以下步驟將更昔洛韋粗品溶于堿性溶液中，調(diào)pH，加活性炭攪拌過(guò)濾；濾液加有機(jī)溶劑，將所得沉淀過(guò)濾；濾餅溶解于去離子水中，加鹽酸中和，將所得沉淀加熱溶解后緩慢降溫，再將生產(chǎn)的晶體過(guò)濾干燥，可得高純度的更昔洛韋。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)單，收率高，節(jié)約成本，減少了生產(chǎn)中的浪費(fèi)和環(huán)境污染等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D473/18GK101851240SQ20091004886
公開(kāi)日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者周曹芹, 王景立, 秦永忠 申請(qǐng)人:上海益威實(shí)業(yè)有限公司