專利名稱：一種α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的合成方法
技術領域：
一種a-垸氧基-p-氨基酯衍生物的合成方法，涉及一種合成抗癌藥物中間體 的工藝,屬于藥物化工技術領域。
背景技術：
a-垸氧基-P-氨基酯衍生物是一類構(gòu)建天然產(chǎn)物的重要骨架結(jié)構(gòu)，在肽酶抑 制劑amastatin (阿嗎他定)和bestatin (烏苯美司)結(jié)構(gòu)中均有此類似的骨架結(jié) 構(gòu)，另外在抗癌藥物紫杉醇中也有類似的結(jié)構(gòu)骨架。紫杉醇是從紅豆杉屬植物中 提取的一種具有高效抗腫瘤活性的物質(zhì)，對乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌等均 有良好的療效，是目前治療該類型疾病的主要藥物之一。生產(chǎn)紫杉醇的方法有天 然提取、植物細胞培養(yǎng)和化學合成等。其中，從紅豆杉屬植物的針葉中提取紫杉 醇的母環(huán)部分——巴卡亭III和10-去乙?；涂ㄍII (IO-DAB)，再與化學合 成的C-13側(cè)鏈鏈接的半合成方法是當前廣泛采用的生產(chǎn)紫杉醇的方法。在半合 成工藝中，合成光學活性的C-13側(cè)鏈——(2R,3S) —N-苯甲酰基-3-苯基異絲氨 酸是至關重要的一步。而a-烷氧基-(3-氨基酯衍生物可通過脫烷氧基，水解等步 驟轉(zhuǎn)換成具有類似骨架的物質(zhì)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)一些紫杉醇類似物具有更好的 抗癌活性。因此合成一系列C-13側(cè)鏈的類似物與10-DAB對接，通過組合化學 的手段有可能篩選出更有效，有針對性的抗癌藥物。
現(xiàn)有技術a-烷氧基-P-氨基酯衍生物的化學合成方法是多步驟合成法，余文 鰲等人以苯甲醛和氯乙酸乙酯為原料，經(jīng)Derzen縮合，疊氮化，催化氫化多步 來實現(xiàn)其非對映異構(gòu)體的合成(廈門大學學報(自然科學版)1999.38.20)該方 法缺點在于歩驟多，產(chǎn)率低，操作繁瑣。
由于多組分反應具有高靈活性，高選擇性，高原子經(jīng)濟性，高探索能量和易 操作性等特點，近年來隨著原子經(jīng)濟性概念的日益發(fā)展，多組分反應越來越成為 研究的熱點。將多組分反應應用于藥物合成領域具有很廣闊的前景。徐新芳等 (C力e瓜6b腳朋.2008, 6564-6566)報道了用重氮化合物、醇、醛和胺在手性質(zhì)子酸和Rh2(OAc)4共同催化的四組分反應， 一步法制備出一系列的高對映選擇性的 a-羥基-p-氨基酸衍生物。其不足之處在于首先胺、醛以及手性質(zhì)子酸要在硫酸鎂 以及4A分子篩等脫水劑的條件下攪拌12小時，以使得醛與胺反應生成亞胺， 這說明手性質(zhì)子酸的活化能力還不夠強，其次反應要在-2(TC的低溫條件下反應， 第三，所使用的底物中的醛均為芳香醛。
本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡單，反應條件溫和，原料來源廣的a-垸氧 基-P-氨基酯衍生物合成方法。具體是用重氮化合物、烷氧基鈦、鄰氨基酚和醛 在醋酸銠催化下的四組分反應， 一步法制備出一系列具有兩個手性中心的a-垸氧 基-P-氨基酯衍生物。
為了達到上述目的，我們使用烷氧基鈦作為醇的替代物。由于烷氧基鈦可以 作為一種路易斯酸對該反應體系起到活化的作用，反應過程中加入少量硫酸鎂以 及4A分子篩作為脫水劑，僅在室溫下攪拌2 3個小時即可形成原位亞胺。另外 胺不是使用普通的芳香胺，而是采用鄰位上羥基活化過的芳香胺，其目的仍然是 增強反應底物的活性，并且可以經(jīng)過衍生脫去芳基獲得自由的胺基。在醋酸銠催 化下重氮分解為金屬卡賓，與烷氧基鈦首先生成氧葉立德中間體，醛與鄰氨基酚 原位生成的亞胺進而捕捉該活性中間體得到反應產(chǎn)物，在反應過程中，烷氧基鈦 同時作為路易斯酸對反應體系進行活化。反應機理中參與氧葉立德捕捉的是醛與 鄰氨基酚原位生成的亞胺。反應僅需要在室溫下即可進行，條件更為溫和，并且 醛的范圍可以擴展到脂肪醛。
本發(fā)明設計合成的(x-烷氧基-P-氨基酯衍生物的通式是

發(fā)明內(nèi)容
MeOOC R，O
其中An為苯基，或各類取代苯基
AT2為鄰羥基苯基
Ri為垸氧基
R2為苯基，或各類取代苯基。本發(fā)明合成的a-烷氧基-P-氨基酯衍生物的反應方程式: <formula>formula see original document page 5</formula>
其中An為苯基，或各類取代苯基 Ar2為鄰羥基氨基 R,為垸氧基
R2為苯基，或各類取代苯基。 本發(fā)明的a-垸氧基-P-氨基酯衍生物的合成方法如下
先量取醋酸銠鄰氨基酚醛烷氧基鈦重氮化合物=0.01: 1.0: 1.0: 1.1: 2.0摩爾比，然后將醛、鄰氨基酚、烷氧基鈦、醋酸銠和脫水劑溶于有機溶劑中，
室溫下攪拌2 3小時制得反應體系，用進樣泵將重氮化合物溶于有機溶劑組成 的溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制1 3小時，進樣完畢后，繼續(xù)反應 2 3小時，然后滴加飽和NaHC03水溶液用以淬滅反應，減壓旋蒸除去溶劑制 得具有兩個手性中心的a-烷氧基-P-氨基酯衍生物粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯: 石油醚=1:50 1:20進行柱層析，得到純產(chǎn)品；
上述重氮化合物是苯基重氮乙酸酯，或取代苯基重氮乙酸酯；
上述烷氧基鈦是四乙氧基鈦，或四異丙氧鈦；
上述醛是苯甲醛、鄰氯苯甲醛、間氯苯甲醛、對氯苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、 對氰基苯甲醛、對硝基苯甲醛、胡椒醛、l-萘甲醛或糠醛；
上述脫水劑是4A分子篩，加入量為1 mmol鄰氨基酚加500 mg 4A分子篩； 上述有機溶劑是二氯甲垸、三氯甲垸、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙
腈或二甲苯。
本發(fā)明有益的效果是能夠通過一步反應構(gòu)建a-烷氧基-P-氨基酯衍生物， 操作簡便安全，反應時間短，效率高；室溫下反應條件溫和；原料來源廣。
具體實施例方式
實施例1
將醋酸銠(0.005rnmo1)，鄰氨基酚(0.5mrno1)，苯甲醛(0.5mmol)，四異 丙氧鈦(0.55mrno1)與4A分子篩(250mg)溶于6ml CH2C12中，室溫下攪拌2 3小時制成反應體系，將苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2C12中組成 溶液，用進樣泵將該溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制1 3小時，進樣 完畢后，繼續(xù)反應2 3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液用以淬 滅反應，減壓旋蒸除去溶劑得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油 醚=1:50 1:20)得到純產(chǎn)品。產(chǎn)率為75%， dr值為79:21。 Yellow oil; 'HNMR(500 MHz, CDC13)5 (ppm) 7,25-7.35 (m， 5H), 7.10-7.13 (m, 3H)， 6.97-6.99 (m， 2H), 6.51-6.71 (m, 4H)， 5.80 (br, 1H), 5.10 (s， 1H), 4.67 (br， 1H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, /=6.1Hz), 0.97 (d， 3H, /=6.1Hz); 13C NMR (125MHz, CDC13) S (ppm) 172.6, 145.8, 138.1， 136.5, 134.5， 129.2， 129.0, 128.2， 127.4, 127.3, 127.1, 120.9, 119.5， 116.6， 114.7, 86.9, 68.8, 64.5, 51.9， 23.8, 23.2.
實施例2
將醋酸銠(0.005mmol)，鄰氨基酚(0.5mmol)，對氯苯甲醛(0.5mmol), 四異丙氧鈦與(0.55mmol)與4A分子篩(250mg)溶于6ml CH2C12中，室溫下 攪拌2 3小時制成反應體系，苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2C12 中，用進樣泵將該溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制1 3小時，進樣完 畢后，繼續(xù)反應2 3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液用以淬滅 反應，減壓旋蒸除去溶劑，將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20) 得到純產(chǎn)品。產(chǎn)率為68%， dr值為74: 26。 Yellow oil; 'H NMR (300 MHz, CDC13) S (ppm) 7.25-7.34 (m, 4H), 7.08 (d, 2H ,聲8.5Hz), 6.91 (d， 2H, /=8.5Hz ), 6.48-6.71 (m, 4H )， 5.65 (br, 1H), 5.11 (br, 1H )， 4.59 (br， 1H ), 3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J=5.9Hz)， 0.97 (d, 3H, J=5.9Hz); 13C NMR (75MHz, CDC13) S (ppm) 172.4, 145.5, 136.6, 136.0， 134.2, 133.1, 130.5, 129.0， 128.4, 127.5， 127.3, 121.0， 119.5, 116.3， 114.7， 86.7, 68.9， 63.8, 52.1, 23.9， 23.1.
實施例3將醋酸銠(0.005mmol)，鄰氨基酚(0.5mrno1)，對甲氧基苯甲醛(0.5rnrno1) 與四乙氧基鈦(0.55mmol) 4A分子篩(250mg)溶于6ml CH2C12中，室溫下攪 拌2 3小時制成反應體系，苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2C12中 組成溶液，用進樣泵將該溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制1 3小時， 進樣完畢后，繼續(xù)反應2 3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液用 以淬滅反應，減壓旋蒸除去溶劑，將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20)得到純產(chǎn)品。產(chǎn)率為53%， dr值為67: 33。 Yellow oil; & NMR (300 MHz， CDC13)5 (ppm) 7.26-7.38 (m， 5H), 6.89-6.92 (d, 2H)， 6.51-6.69 (m, 6H), 5.95 (br, 1H), 5.06 (s, 1H)， 4.45 (br， 1H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 1.18 (d, 3H，風lHz)， 0.97(d, 3H， ^6.1Hz); 13C NMR (75MHz, CDC13) 5 (ppm) 172.7, 158.6, 145.7 136.5， 134.5, 130.2, 130.1, 129.0， 128.2, 127.4, 120.8, 119.4， 116.5, 114.6， 112.5, 86.9， 68.7， 63.8, 55.0, 52.0, 23.8， 23.1.
實施例4
將醋酸銠(0.005mmol)，鄰氨基酚(0.5mmol)， 2-呋喃甲醛(0.5mmol) 與四異丙氧鈦(0.55mmol) 4A分子篩(250mg)溶于6ml CH2C12中，室溫下攪 拌2 3小時制成反應體系，苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2C12中 組成溶液，用進樣泵將該溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制1 3小時， 進樣完畢后，繼續(xù)反應2 3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液用 以淬滅反應，減壓旋蒸除去溶劑，將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20)得到純產(chǎn)品。產(chǎn)率為69%， dr值為76: 24。 Yellow oil;NMR (300 MHz, CDC13)S (ppm) 7.17-7.32 (m， 6H)， 6.83-6.84 (m, 2H), 6.57-6.63 (m， 2H), 6.19 (br, 1H), 5.58 (br， 1H), 4.93(br, 1H)， 4.04(m, 1H), 3.85 (s， 3H), 1.17 (d, 3H, /=5.9Hz), 1.10 (d, 3H， _/=5.9Hz); 13CNMR (75MHz, CDC13) S (ppm) 172.7, 151.5, 149.2， 141.1: 136.6， 133.5， 128.3, 128.2, 127.5, 123.3， 121.2, 120.0， 115.3， 110.1， 109.2, 86.3, 69.1， 61.5, 52.4, 23.7, 23.4.
實施例5
將醋酸銠(0.005mmoD，鄰氨基酚(0.5mmol)，苯甲醛(0.5mmol)與四異 丙氧鈦(0.55mmol) 4A分子篩(250mg)溶于6ml CH2C12中，室溫下攪拌2 3小時制成反應體系，對溴苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3mlCH2Cl2中組成 溶液，用進樣泵將該溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制1 3小時，進樣 完畢后，繼續(xù)反應2 3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液用以淬 滅反應，減壓旋蒸除去溶劑，將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20) 得到純產(chǎn)品。產(chǎn)率為67%, dr值為77: 23。 Yellow oil; & NMR (500 MHz, CDC13) S (ppm) 7.28-7.49 (m, 5H), 7.10-7.14 (m, 4H), 6.94-6.95 (m, 2H), 4.94 (s, IH), 3.75 (s, 3H), 3.54 (m， IH), 3.42 (q， 2H), 1.25 (t, 3H); 13C NMR (125MHz, CDC13) S (ppm) 171.8， 146.6， 137.9, 135.5, 134.3, 129.5， 129.0, 128.4, 128.2, 127.6， 127.4， 127.3, 127.2， 127.1,120.7,120.4， 117.8,114.7， 87.5, 65.6， 61.6, 52.2, 29.7, 15.3. 實施例6
將醋酸銠(0.005mmol)，鄰氨基酚(0.5mmol)，對硝基苯甲醛(0.5mmol) 與四異丙氧鈦(0.55mmol) 4A分子篩(250mg)溶于6ml CH2C12中，室溫下攪 拌2 3小時制成反應體系，對甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2Cl2中組成溶液，用進樣泵將該溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制1 3小時，進樣完畢后，繼續(xù)反應2 3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03 水溶液用以淬滅反應，減壓旋蒸除去溶劑，將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石 油醚=1:50 1:20)得到純產(chǎn)品。產(chǎn)率為55%， dr值為53: 47。 Yellow oil; NMR (300 MHz, CDC13)S (ppm) 7.96 (d， 2H, J:8.8Hz)， 7.26.-7.34 (m, 7H), 7.15 (d, 2H, ■/=8.8Hz), 6.60-6.69 (m, 3H), 6.47-6.50 (m， 2H), 5.43 (br, IH), 5.32 (d, IH, 盧10.7Hz)， 4.78 (d, IH, /=10.7Hz), 3.90 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 1.66 (br， IH), 1.22 (d, 3H，聲5.9Hz), 0.99 (d， 3H,聲5.9Hz); 13C NMR (75MHz, CDC13) S (ppm) 171.9, 147.2， 146.0, 144.9, 135.3, 133.845, 130.1, 128.8, 128.7, 127.7, 127.0, 122.2， 121.2, 119.5, 115.3, 114.7， 86.49, 69.112, 63.6, 52.3， 23.9,23.0.
實施例7
將醋酸銠(0.005mmol)，鄰氨基酚(0.5mmol)，對氯苯甲醛(0.5mmol)與 四異丙氧鈦(0.55mmol) 4A分子篩(250mg)溶于6ml CH2C12中，室溫下攪拌 2 3小時制成反應體系，對溴苯基重氮乙酸甲酯(l.Ommol)溶于3ml CH2C12 中組成溶液，用進樣泵將該溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制1 3小時，進樣完畢后，繼續(xù)反應2 3小時，然后向反應體系滴加飽和NaHC03水溶液用 以淬滅反應，減壓旋蒸除去溶劑，將粗產(chǎn)物進行柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20)得到純產(chǎn)品。產(chǎn)率為65%， dr值為74: 26。 Yellow oil;NMR (300 MHz， CDC13) S (ppm) 7.39 (d， 2H, J:7.9Hz), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.21 (d, 2H, J:8.0Hz)， 6.53-6.70 ( m, 6H), 5.85 (br， 1H), 5.09 (br， 1H ), 4.50 (br， 1H), 3.83 (m， 1H), 3.73 (s, 3H), 1.16 (d， 3H, ^6.1Hz)， 0.97 (d， 3H, ^6.1Hz); I3C NMR (75MHz, CDC13) 5 (ppm) 172.2， 158.8， 145.3, 135.4， 134.4, 130.9， 130.4, 130.1， 129.6, 122.5, 121.0， 119,3， 116.1, 114.5,112.6, 86.5, 68.9, 63.6, 55.0， 52.1, 23.8, 23.0 。
權利要求
1. 一種α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的合成方法，其特征在于先量取醋酸銠鄰氨基酚醛烷氧基鈦重氮化合物＝0.01∶1.0∶1.0∶1.1∶2.0摩爾比，然后將醛、鄰氨基酚、烷氧基鈦、醋酸銠和脫水劑溶于有機溶劑中，室溫下攪拌2～3小時制得反應體系，用進樣泵將重氮化合物溶于有機溶劑組成的溶液緩緩注入上述反應體系中，時間控制1～3小時，進樣完畢后，繼續(xù)反應2～3小時，然后滴加飽和NaHCO3水溶液用以淬滅反應，減壓旋蒸除去溶劑制得具有兩個手性中心的α-烷氧基-β-氨基酯衍生物粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20進行柱層析，得到純產(chǎn)品；上述重氮化合物是苯基重氮乙酸酯，或取代苯基重氮乙酸酯；上述烷氧基鈦是四乙氧基鈦，或四異丙氧鈦；上述醛是苯甲醛、鄰氯苯甲醛、間氯苯甲醛、對氯苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、對氰基苯甲醛、對硝基苯甲醛、胡椒醛、1-萘甲醛或糠醛；上述脫水劑是分子篩，加入量為1mmol鄰氨基酚加500mg 分子篩；上述有機溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷或二甲苯。
全文摘要
一種α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的合成方法，涉及一種合成抗癌藥物中間體的工藝。先量取醋酸銠∶鄰氨基酚∶醛∶烷氧基鈦∶重氮化合物＝0.01∶1.0∶1.0∶1.1∶2.0摩爾比，再將醛、鄰氨基酚、烷氧基鈦、醋酸銠和脫水劑溶于有機溶劑中，室溫下攪拌2～3小時制得反應體系，用進樣泵將重氮化合物溶于有機溶劑組成的溶液注入上述反應體系中，反應2～3小時后滴加飽和NaHCO₃水溶液用以淬滅反應，減壓旋蒸除去溶劑制得具有兩個手性中心的α-烷氧基-β-氨基酯衍生物粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20進行柱層析，得到純產(chǎn)品。本發(fā)明操作簡便安全，反應時間短，效率高；室溫下反應條件溫和；原料來源廣；產(chǎn)品可廣泛用于合成抗癌藥物中間體。
文檔編號C07C229/00GK101531606SQ200910049179
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月13日 優(yōu)先權日2009年4月13日
發(fā)明者娜 張, 旭 張, 楊琍蘋, 胡文浩 申請人:華東師范大學