專利名稱：制備(3r,5s)-3,5-o-亞異丙基-3,5,6-三羥基己酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備(3R，5S)-3，5-0-亞異丙基-3，5，6-三羥基己酸衍生物的方法。
背景技術(shù)：
(3R，5S)-3，5-0-亞異丙基-3,5，6-三羥基己酸衍生物是一種用于制備作為高膽固醇血癥 和高脂血癥的抑制劑例如瑞舒伐他汀(Rosuvastatin),匹伐他汀(Pitavastatin)的關(guān)鍵中間 體。結(jié)構(gòu)式如式(1)所示
(1)
其中R代表氫，飽和-d-Cs-垸基，不飽和-C2-Cs-垸基或芐基等。 在眾多制備所述衍生物(1)的方法中，延長碳鏈?zhǔn)顷P(guān)鍵步驟，目前碳鏈延長的方 法有US 5,278,313中所述的使用乙酸叔丁基鋰，該試劑必須現(xiàn)用現(xiàn)制備，且需要使用丁基 鋰在無水、低溫條件下操作；US 4,983,759中所使用的是價格昂貴的溴代乙酸叔丁酯， 且需要無水操作；US 5,214,197中所使用的丙二酸單叔丁酯鎂鹽，該試劑需要多步操作 現(xiàn)用現(xiàn)制備，且制備過程需要無水操作以及價格較高的氯化鎂。基于上述原因，以上三 種碳鏈延長試劑均不適用于大規(guī)模的生產(chǎn)，因此，如何找到一種價格便宜、反應(yīng)條件溫和 的碳鏈延長試劑用于關(guān)鍵中間體(1)的生產(chǎn)具有重要意義.。
專利US 5,214,197報道以蘋果酸為起始原料，以丙二酸單叔丁酯鎂鹽為碳鏈延長試 劑的方法制得化合物(1) (Schemel)。其反應(yīng)路線如下在關(guān)鍵步驟化合物(2)延長碳鏈制備化合物(4)的過程中主要有兩個問題1) 化合物(2)與羰酰二咪唑(CDI)反應(yīng)后未經(jīng)純化，致使雜質(zhì)影響后面的反應(yīng)，2)丙 二酸單叔丁酯鎂鹽需要多步操作現(xiàn)用現(xiàn)制備，且制備過程需要無水操作以及價格較高的 氯化鎂?；谏鲜鲈?，原路線不適合放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開一種制備(3R，5S)-3,5-0-亞異丙基-3，5，6-三羥基己酸衍生物的方 法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。 本發(fā)明的方法，包括如下步驟
1、將L-蘋果酸保護羥基的化合物(2)與CDI在溶劑中反應(yīng)制得(8)-2，2-二甲基-5-氧代-l，3-二氧雜-4-乙?；溥颍瑸榛衔?3);
所述的L-蘋果酸保護羥基的化合物(2)可以采用Tetrahedron Letters,Vol.28，No. 15，pp 1685-1688文獻報道的方法進行制備。 所述溶劑選自氯代溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑或腈類溶劑；
所述氯代溶劑優(yōu)選二氯甲烷或氯仿等，所述醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃、.二氧六環(huán)、乙 醚、丙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚，所述酯類溶劑優(yōu)選乙酸乙酯或乙酸丁酯等，所述腈 類溶劑優(yōu)選乙腈或丙腈；
5在該步反應(yīng)中，CDI的摩爾用量為化合物(2)的l-3倍，優(yōu)選1.5倍； 反應(yīng)溫度為10 70°C,優(yōu)選20 40。C; 反應(yīng)時間為1 5小時；
2、 將化合物(3)與米氏酸在溶劑中、催化量的堿性催化劑存在下反應(yīng)，制得(S)-2-(4'-氧代-3，，4，-0-亞異丙基-3，，4，-二羥基-l，-羥基-烯)-丙二酸環(huán)亞異丙酯，為化合物(4);
所述溶劑選自氯代溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑或腈類溶劑；
所述氯代溶劑優(yōu)選二氯甲烷或氯仿等，所述醚類溶劑優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙 醚、丙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚，所述酯類溶劑優(yōu)選乙酸乙酯或乙酸丁酯等，所述腈 類溶劑優(yōu)選乙腈或者丙腈；
所述堿性催化劑選自仲胺或叔胺等，優(yōu)選咪唑、吡啶、三乙胺或二異丙基乙基胺；
堿性催化劑的摩爾用量是化合物(3)的l-3倍，優(yōu)選l倍；
米氏酸的重量用量是化合物(3)的1-3倍，優(yōu)選1倍；
反應(yīng)的溫度為0 80'C，優(yōu)選0 5(TC，反應(yīng)時間l 48h,優(yōu)選3 15h;
3、 將化合物(4)和過量的ROH在回流狀態(tài)下反應(yīng)制得(S)-3，6-二氧代-5,6-亞異丙 基-5,6-二羥基己酸叔丁酯，為化合物(5);
所述ROH充當(dāng)反應(yīng)物和溶劑，其中，R為飽和-d-C5-烷基或芐基，優(yōu)選的ROH為 甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或苯甲醇，最優(yōu)選叔丁醇，反應(yīng)時間2 20h，優(yōu)選5h;
4、 然后以化合物(5)為原料，制備目標(biāo)化合物(1)，該過程為現(xiàn)有技術(shù)，可參照 美國專利US 5,214,197所公開的方法，本發(fā)明不再贅述。
反應(yīng)通式如下其中R代表飽和-d-C5-烷基或芐基；
本發(fā)明使用米氏酸作為碳鏈延長試劑進行Claisen縮合，米氏酸價廉易得，穩(wěn)定易 保存，反應(yīng)可以在室溫附近或更高的溫度下進行，反應(yīng)條件溫和，通過堿性催化劑的作 用，各種試劑、米氏酸和化合物(3)的使用量最少，產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)率高，便于工業(yè) 化實施。
具體實施例方式
實施例1
1、 (S)-2,2-二甲基-5-氧代-l，3-二氧雜-4-乙?；溥?3)的制備 將19.58化合物(2)溶于1501111二氯甲垸中，加入18.28羰酰二咪唑(CDI)， 25。C反
應(yīng)2h后，濃縮得到25g黃色固體；然后重結(jié)晶，得到21.3g白色片狀固體(S)-2,2-二甲
基一5-氧代-1 ，3-二氧雜-4-乙?；溥?3) 。
mp: 126.9 128.3 °C 。
MS:225(M+1)
iH-畫R(CDCl3): 8.18(s，lH)， 7.48(s,lH)， 7.13(s，lH)， 4.91(m，lH)， 3.28-3.54(dd，2H), 1.57-1.65(d，6H)
2、 (S)-2-(4，-氧代-3，,4，-0-亞異丙基-3，，4，-二羥基-l，-羥基-烯)-丙二酸環(huán)亞異丙酯(4) 的制備
將21.3g化合物(3)、 13.6g米氏酸和6.5g咪唑溶于250ml二氯甲烷中，25°C攪拌反應(yīng)15h，濃縮得到24.2g黃色油狀物粗品。
取部分粗品柱層析得到淡黃色油狀物(S)-2-(4，-氧代-3，，4，-0-亞異丙基-3，，4，-二羥基 -1'-羥基-烯)-丙二酸環(huán)亞異丙酯(4)純品。 MS:300(M)
'H-NMR(CDCl3): 15.66(s，lH)， 4.97(m,lH)， 3.77-3.82(m，lH)，
3.60-3.66(m,lH)， 1.75(d,6H)， 1.62(s，3H), L57(s，3H)
3、(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5,6-二羥基己酸叔丁酯(5)的制備
向22.2g化合物(4)粗品中加入200mL叔丁醇使之溶解，回流^^5h，濃縮得到黃 色油狀物17.1g。取部分粗品柱層析得到淡黃色油狀物(8)-3，6-二氧代-5,6-亞異丙基-5,6-二羥基己酸叔丁酯(5)純品。 MS:290(M+NH4+)
iH-畫R(DMS0-d6): 4.79-4.82(m，lH)， 3.52(s,2H), 3.15陽3.23(m，lH)， 2.98-3.06(m，lH)， 1.52(s，6H)， 1.41(s,9H)
然后以化合物(5)為原料，參照美國專利US 5，214，197所公開的方法制備目標(biāo)化 合物(1)。
實施例2
1、 (S)-2,2-二甲基-5-氧代-l,3-二氧雜-4-乙?；溥?3)的制備 將20g化合物(2)溶于200ml乙腈中，加入18.6g羰酰二咪唑(CDI)， 70。C反應(yīng)lh
后，濃縮得到25g黃色固體；然后重結(jié)晶，得到15.4g白色片狀固體(S)-2，2-二甲基5-
氧代-1,3-二氧雜-4-乙?；溥?3)。 mp:127 128.3。C。
MS:225(M+1)
^-NMR(CDCl3): 8.18(s，lH)， 7.48(s，lH)， 7.13(s，lH), 4.91(m，lH), 3.28-3.54(dd，2H), 1.57-1.65(d，6H)
2、 (S)-2-(4，-氧代-3，，4，-0-亞異丙基-3，，4，-二羥基-l，-羥基-烯)-丙二酸環(huán)亞異丙酯(4)的制備
將15.4g化合物(3)、 19.8g米氏酸和ll.lml吡啶溶于200ml四氫呋喃中，0°C 攪拌反應(yīng)48h,濃縮得到10.3g黃色油狀物粗品。
取部分粗品柱層析得到淡黃色油狀物(S)-2-(4，-氧代-3，，4'-0-亞異丙基-3，,4'-二羥基 -1，-羥基-烯)-丙二酸環(huán)亞異丙酯(4)純品。 MS:300(M)
i關(guān)MR(CDCl3): 15.66(s，lH)， 4.97(m,lH)， 3.77-3.82(m，lH)，
3.60-3.66(m，lH)， 1.75(d,6H)， 1.62(s,3H)， 1.57(s，3H)
3、(S)-3,6-二氧代-5,6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯(5)的制備
向9.3g化合物(4)粗品中加入100mL叔丁醇使之溶解，回流2h，濃縮得到黃色油狀 物3.8g。取部分粗品柱層析得到淡黃色油狀物(S)-3,6-二氧代-5，6-亞異丙基-5,6-二羥基己 酸叔丁酯(5)純品。 MS:290(M+NH4+)
i關(guān)MR(DMSO陽d6): 4.79-4.82(m，lH), 3.52(s，2H), 3.15-3.23(m，lH), 2.98-3.06(m，lH), 1.52(s,6H)， 1.41(s，9H)
然后以化合物(5)為原料，參照美國專利US 5,214,197所公開的方法制備目標(biāo)化 合物(1)。
實施例3
1、(S)-2，2-二甲基-5-氧代-l，3-二氧雜-4-乙?；溥?3)的制備
將20g化合物(2)溶于200ml四氫呋喃，加入55.8g羰酰二咪唑(CDI)， l(TC反應(yīng) 5h后，濃縮得到28g黃色固體；然后重結(jié)晶，得到18g白色片狀固體(8)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧雜-4-乙酰基咪唑(3)。
mp: 126.5 128.4 。C。 MS:225(M+1)
'H-畫R(CDCl3): 8.18(s，lH)， 7.48(s，lH), 7.13(s,lH), 4.91(m,lH),3.28-3.54(dd，2H)， 1.57-1.65(d，6H)
2、 (S)-2-(4，-氧代-3，，4，-0-亞異丙基-3，，4，-二羥基-l，-羥基-烯)-丙二酸環(huán)亞異丙酯(4) 的制備
將18g化合物(3)、 34.7g米氏酸和24.3g三乙胺溶于250ml乙腈中，80°C 攪拌反應(yīng)lh，濃縮得到7.2g黃色油狀物粗品。
取部分粗品柱層析得到淡黃色油狀物(S)-2-(4'-氧代-3，,4，-0-亞異丙基-3，，4，-二羥基 -1'-羥基-烯)-丙二酸環(huán)亞異丙酯(4)純品。 MS:300(M)
iH-畫R(CDCl3): 15.66(s，lH)， 4.97(m，lH), 3.77-3.82(m,lH)， 3.60-3.66(m，lH)， 1.75(d,6H)， 1.62(s,3H)， 1.57(s，3H)
3、 (S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯(5)的制備
向6.2g化合物(4)粗品中加入lOOmL叔丁醇使之溶解，回流20h,濃縮得到黃色油 狀物3.4g。取部分粗品柱層析得到淡黃色油狀物(S)-3,6-二氧代-5，6-亞異丙基-5,6-二羥基 己酸叔丁酯(5)純品。 MS:290(M+NH4+)
'H-NMR(DMSO-d6): 4.79-4.82(m，lH), 3.52(s,2H)， 3.15-3.23(m，lH)， 2.98-3.06(m，lH)， 1.52(s,6H), 1.41(s，9H)
然后以化合物(5)為原料，參照美國專利US 5，214，197所公開的方法制備目標(biāo)化 合物(1)。
實施例4
(S)-3,6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸乙酯(5)的制備
按照實施例l制得化合物(4)。 向10g化合物(4)粗品中加入100mL乙醇使之溶解，回流^^5h，濃縮得到黃色油狀物 4.6g。取部分粗品柱層析得到淡黃色油狀物(S)-3,6-二氧代-5，6-亞異丙基-5,6-二羥基己酸乙酯(5)純品。
'H-NMR(DMSO-d6): 4.79-4.82(m，lH),4.22(q，2H), 3.52(s,2H)， 3.15-3.23(m,lH), 2.98-3.06(m，lH)， 1.52(s,6H)， 1.3(t，3H)
實施例5
(S)-3,6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸甲酯(5)的制備
按照實施例4制得化合物(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5,6-二羥基己酸甲酯(5)。
權(quán)利要求
1.制備(3R，5S)-3，5-O-亞異丙基-3，5，6-三羥基己酸衍生物的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將L-蘋果酸保護羥基的化合物(2)與羰酰二咪唑(CDI)在溶劑中反應(yīng)制得(S)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧雜-4-乙?；溥?，為化合物(3)；(2)將化合物(3)與米氏酸在溶劑中、堿性催化劑存在下反應(yīng)，制得(S)-2-(4’-氧代-3’，4’-O-亞異丙基-3’，4’-二羥基-1，-羥基-烯)-丙二酸環(huán)亞異丙酯，為化合物(4)；(3)將化合物(4)和ROH反應(yīng)，制得(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯，為化合物(5)；(4)然后以化合物(5)為原料，制備目標(biāo)化合物(1)，反應(yīng)通式如下其中，R為飽和-C1-C5-烷基或芐基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述溶劑選自氯代溶 劑、醚類溶劑、酯類溶劑或腈類溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，CDI的摩爾用量為化 合物(2)的l-3倍，反應(yīng)溫度為10 70°C，反應(yīng)時間為1 5小時。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述溶劑選自氯代溶 劑、醚類溶劑、酯類溶劑或腈類溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述堿性催化劑選自 仲胺或叔胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，堿性催化劑的摩爾用 量是化合物(3)的l-3倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，米氏酸的摩爾用量是 化合物(3)的l-3倍，反應(yīng)的溫度為0 80。C，反應(yīng)時間l 48h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，將化合物(4)和過 量的ROH在回流狀態(tài)下反應(yīng)，反應(yīng)時間2 20h。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項所述的方法，其特征在于，ROH為甲醇、乙醇、異 丙醇、叔丁醇或苯甲醇。
10 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于ROH為叔丁醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備(3R，5S)-3，5-O-亞異丙基-3，5，6-三羥基己酸衍生物的方法，包括如下步驟(1)將L-蘋果酸保護羥基的化合物與羰酰二咪唑(CDI)在溶劑中反應(yīng)制得(S)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧雜-4-乙?；溥?；(2)然后與米氏酸(丙二酸環(huán)亞異丙酯)在溶劑中、堿性催化劑存在下反應(yīng)，制得(S)-2-(4’-氧代-3’，4’-O-亞異丙基-3’，4’-二羥基-1’-羥基-烯)-丙二酸環(huán)亞異丙酯；(3)再和醇反應(yīng)，制得(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯；(4)進一步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，原料用量少，產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)率高，便于工業(yè)化實施。
文檔編號C07D319/06GK101538261SQ20091005011
公開日2009年9月23日 申請日期2009年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日
發(fā)明者于媛媛, 原 平, 坤 李, 榮祖元, 陳宇瑛 申請人:中國醫(yī)藥集團總公司四川抗菌素工業(yè)研究所