專利名稱：一種Nα-芴甲氧羰?；?Nγ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁基-L-2,4-二 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N a -芴甲氧羰?；?N y -1-(4，4_ 二甲基_2，6_ 二氧代環(huán)亞己 基)_3_甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制備方法。
背景技術(shù)：
L-2，4_ 二氨基丁酸是人體代謝中必不可少的中間代謝產(chǎn)物，是一種非蛋白質(zhì)氨基 酸，不僅以自由氨基酸的形式存在，還作為許多具有抗菌活性的肽的重要組成部分廣泛存 在于自然界中，例如多粘菌素等。L-2，4-二氨基丁酸還是合成四氫嘧啶的關(guān)鍵中間體，四氫 嘧啶能夠穩(wěn)定天然蛋白質(zhì)的水合層、保護(hù)酶、DNA等生物大分子和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，幫組細(xì)胞抵 抗冷凍、干旱、高溫、高鹽、輻射等各種逆境。四氫嘧啶也可用于防止皮膚衰老、用作酶的穩(wěn) 定劑、微生物的保護(hù)劑、治療癌癥的化療保護(hù)劑等。由于L-2，4_ 二氨基丁酸的多功能保健作用，這使其愈來(lái)愈廣泛的應(yīng)用到多肽化 學(xué)領(lǐng)域中。多肽合成中的L-2，4-二氨基丁酸必須進(jìn)行正交保護(hù)才能滿足合成的要求， N a -芴甲氧羰?；?N y -1-(4，4- 二甲基-2，6- 二氧代環(huán)亞己基)_3_甲基丁基_L_2，4_ 二 氨基丁酸[FmOC-Dab(iVDde)-0H]在三氟乙酸(TFA)和哌啶-二甲基甲酰胺環(huán)境中非常穩(wěn) 定，同時(shí)在二甲基甲酰胺中又極易被2%的胼溶液脫除，所以在接枝、環(huán)化肽的液相合成中 有極大的應(yīng)用價(jià)值。研究表明，以1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3_甲基丁醇 作為保護(hù)基的氨基酸在蜘蛛毒素[J. Am. Chem. Soc.，1994，116 :7415_7416 ；Tetra. Lett.， 1996,37 =2625-2628]和錐蟲(chóng)桿毒素的合成中有很好的應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種N a -芴甲 氧羰?；?N y -1-(4，4- 二甲基-2，6- 二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁基-L-2，4- 二氨基丁酸 的合成技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種快速、高產(chǎn)的N a -芴甲氧羰?；?N y (4，4_ 二甲 基-2，6- 二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁基-L-2，4- 二氨基丁酸的制備方法。本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問(wèn)題，可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種N a -莉甲氧羰?；?N y (4，4_ 二甲基_2，6_ 二氧代環(huán)亞己基)_3_甲基 丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將N a -芴甲氧羰?；?L-2，4- 二氨基丁酸溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，并與 1- (4，4- 二甲基-2，6- 二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁醇在適當(dāng)?shù)臈l件下反應(yīng)；(2)反應(yīng)結(jié)束后，加入適當(dāng)?shù)乃嵴{(diào)節(jié)pH值；(3)隨后按常規(guī)方法分離所期望的產(chǎn)物并純化所述常規(guī)分離純化步驟包括a、加入有機(jī)溶劑萃??；b、在萃取所得的有機(jī)相中，依次加入10%檸檬酸水溶液、氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后加入干燥劑干燥，濃縮制得產(chǎn)物；c、對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶。所述N a -芴甲氧羰?；?L-2，4- 二氨基丁酸與1_ (4，4_ 二甲基_2，6_ 二氧代環(huán) 亞己基)-3_甲基丁醇的摩爾比為1 1-1 3，優(yōu)選為1 1-1 1.3。本發(fā)明所述制備方法步驟(1)中所述適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑包括有乙醇、甲醇、乙酸乙 酯、四氫呋喃及它們的類似物中的一種或它們的混合，所述適當(dāng)?shù)臈l件為在10°c -40°c下 攪拌反應(yīng)。本發(fā)明所述制備方法步驟⑵中所述的適當(dāng)?shù)乃岚o(wú)機(jī)酸、檸檬酸、三氟乙酸、 乙酸及它們的類似物中的一種或它們的混合；所述的PH值范圍為1-6，優(yōu)選為1-3。本發(fā)明所述制備方法步驟a中所述的有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯或二氯甲烷等。本發(fā)明所述制備方法步驟b中所述的干燥劑包括無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水
氯化鈣等。本發(fā)明所述制備方法步驟c中所述的重結(jié)晶方法是采用乙酸乙酯和石油醚的混 合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。所述乙酸乙酯和石油醚的混合體積比例為1 1-1 6，優(yōu)選為1 2-1 4。
本發(fā)明提供了一種制備N(xiāo) a -芴甲氧羰?；?N y -1-(4，4_ 二甲基_2，6_ 二氧代環(huán) 亞己基)-3_甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的快速、高產(chǎn)的新方法。通過(guò)采用容易得到的起 始材料實(shí)施本發(fā)明的方法。而且，該方法制備得到的N a -芴甲氧羰酰基-N y -1-(4，4- 二 甲基-2，6- 二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁基-L-2，4- 二氨基丁酸產(chǎn)量高、分離和純化簡(jiǎn)單， 且使用對(duì)環(huán)境友好的溶劑。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具 體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1在反應(yīng)瓶中加入Na-芴甲氧羰?；?L_2，4-二氨基丁酸5g(13mmol)的乙醇溶液 (50ml)，攪拌下加入1-(4，4- 二甲基-2,6- 二氧代環(huán)亞己基)_3_甲基丁醇2. 97g(13mmol)， 10°C下反應(yīng)(TLC檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束，用檸檬酸調(diào)pH為1，然后加入乙酸乙酯(3X100ml)萃 取。合并有機(jī)相，依次用10%檸檬酸水溶液(50ml)和氯化鈉的飽和水溶液(50ml)洗滌，無(wú) 水硫酸鈉(10g)干燥。旋蒸濃縮后得到淡黃色油狀物，加入混合溶劑[V(乙酸乙酯)/V(石 油醚)=1 1]重結(jié)晶，烘干后得產(chǎn)物6. 4g，產(chǎn)率88%。實(shí)施例2在反應(yīng)瓶中加入Na-芴甲氧羰?；?L_2，4-二氨基丁酸10g(26.5mmol)的 甲醇溶液(120ml)，攪拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3_甲基丁醇 7. 14g(31.8mm0l)，2(rC下反應(yīng)(TLC檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束，用鹽酸調(diào)pH為2，然后加入乙酸乙酯 (3X 150ml)萃取。合并有機(jī)相，依次用10%檸檬酸水溶液(80ml)和氯化鈉的飽和水溶液 (50ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂(10g)干燥；旋蒸濃縮后得到淡黃色油狀物，加入混合溶劑[V(乙 酸乙酯)/V(石油醚)=1 3]重結(jié)晶，烘干后得產(chǎn)物13. 2g，產(chǎn)率91%。實(shí)施例3
在反應(yīng)瓶中加入Na-芴甲氧羰?；?L_2，4-二氨基丁酸20g(53mmol)的乙 醇溶液(200ml)，攪拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3_甲基丁醇 15.5g(69mm0l)，4(TC下反應(yīng)(TLC檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束，用三氟乙酸調(diào)pH為3，然后加入乙酸 乙酯(3X200ml)萃取。合并有機(jī)相，依次用10%檸檬酸水溶液(100ml)和氯化鈉的飽和 水溶液(80ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉(20g)干燥；旋蒸濃縮后得到淡黃色油狀物，加入混合溶劑 [V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1 3]重結(jié)晶，烘干后得產(chǎn)物27. 6g，產(chǎn)率95%。實(shí)施例4在反應(yīng)瓶中加入Na-芴甲氧羰?；?L_2，4-二氨基丁酸20g(53mmol)的乙 醇溶液(200ml)，攪拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3_甲基丁醇 17.9g(79.5mmol)，35°C下反應(yīng)(TLC檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束，用稀硫酸調(diào)pH為3，然后加入二氯 甲烷(3X250ml)萃取。合并有機(jī)相，依次用10%檸檬酸水溶液(100ml)和氯化鈉的飽和 水溶液(80ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂(20g)干燥；旋蒸濃縮后得到淡黃色油狀物，加入混合溶劑 [V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1 4]重結(jié)晶，烘干后得產(chǎn)物26. lg，產(chǎn)率90%。實(shí)施例5在反應(yīng)瓶中加入Na-芴甲氧羰?；?L_2，4-二氨基丁酸20g(53mmol)的乙 醇溶液(250ml)，攪拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3_甲基丁醇 35.7g(159mm0l)，4(TC下反應(yīng)(TLC檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束，用乙酸調(diào)pH為4，然后加入二氯甲烷 (3X300ml)萃取。合并有機(jī)相，依次用10%檸檬酸水溶液(100ml)和氯化鈉的飽和水溶液 (80ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂(25g)干燥；旋蒸濃縮后得到淡黃色油狀物，加入混合溶劑[V(乙 酸乙酯)/V(石油醚)=1 6]重結(jié)晶，烘干后得產(chǎn)物25. 0g，產(chǎn)率86%。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變 化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及其 等同物界定。
權(quán)利要求
一種Nα-芴甲氧羰?；?Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將Nα-芴甲氧羰?；?L-2，4-二氨基丁酸溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，并與1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁醇在適當(dāng)?shù)臈l件下反應(yīng)；(2)反應(yīng)結(jié)束后，加入適當(dāng)?shù)乃嵴{(diào)節(jié)pH值；(3)隨后按常規(guī)方法分離所期望的產(chǎn)物并純化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述Na -芴甲氧羰?；?L-2，4- 二 氨基丁酸與1-(4，4_二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3_甲基丁醇的摩爾比為1 1-1 3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述Na-芴甲氧羰?；?L-2， 4_ 二氨基丁酸與1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3_甲基丁醇的摩爾比為 1:1-1: 1.3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑包 括有乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃及它們的類似物中的一種或它們的混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述適當(dāng)?shù)臈l件為在 10°C -40°C下攪拌反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的適當(dāng)?shù)乃岚o(wú)機(jī) 酸、檸檬酸、三氟乙酸、乙酸及它們的類似物中的一種或它們的混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的pH值范圍為1-6。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的pH值范圍為1-3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述產(chǎn)物的純化方法包括重結(jié)晶，所 述重結(jié)晶方法是采用混合體積比例為1 1-1 6的乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑進(jìn)行重 結(jié)晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述乙酸乙酯和石油醚的混合體積 比例為1:2-1: 4。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制備方法，包括以下步驟(1)將Nα-芴甲氧羰酰基-L-2，4-二氨基丁酸溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，并與1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁醇在適當(dāng)?shù)臈l件下反應(yīng)；(2)反應(yīng)結(jié)束后，加入適當(dāng)?shù)乃嵴{(diào)節(jié)pH值；(3)隨后按常規(guī)方法分離所期望的產(chǎn)物并純化。本發(fā)明具有快速、高產(chǎn)、分離和純化簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，且使用的溶劑為對(duì)環(huán)境友好的溶劑。
文檔編號(hào)C07C269/06GK101875620SQ20091005015
公開(kāi)日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2009年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日
發(fā)明者徐紅巖, 李文曲, 王衛(wèi)國(guó) 申請(qǐng)人:上海吉爾多肽有限公司