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一種用于合成羅舒伐他汀鈣的中間體的制備方法

文檔序號:3592880閱讀:614來源:國知局
專利名稱:一種用于合成羅舒伐他汀鈣的中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
一種用于合成羅舒伐他汀鈣的中間體的制備方法,涉及一種用于合成羅舒伐 他汀鈣的中間體的工藝。該中間體是(11)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(^甲基-^ 甲磺?;被?嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯。屬 于藥物合成化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
羅舒伐他汀鈣(Rosuvastatin Calcium)是(E) -7-[4- (4-氟苯基)-6-異丙基 -2-[甲基(甲磺?;?氨基]嘧啶-5-基]-(3R, 5S) -3, 5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的 通用名稱,其結(jié)構(gòu)是為<formula>formula see original document page 3</formula>
羅舒伐他汀鈣是一種新型的HMG-CoA還原酶的抑制劑,是一種能夠高效地 降低血脂的藥物。由于它具有高效低毒副作用的優(yōu)點,是目前他汀類藥物中療效 最好的,倍受人們的青睞,因此該藥物有廣闊的前景。
專利WO2006017357報道了 一種羅舒伐他汀鈣的中間體(R)-7-[4-(4-氟苯 基)-6-異丙基-2-(^甲基-忭甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯的制備方法,該方法在后處理的過程中采用柱色譜層析分 離法純化產(chǎn)物。因此該方法操作復雜,不適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
專利WO2007041666也報道了一種羅舒伐他汀鈣的中間體(R)-7-[4-(4-氟苯 基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯的制備方法,該方法在反應過程中采用過量的(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己酸甲酯(1.5當量),目的在于使 N-[4-(4-氟苯基)-5-甲?;?6-異丙基嘧啶-2-萄-N-甲基甲磺酰胺能反應完全。同時 在后處理的過程中加入無水氯化鎂吸附未反應完的(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧 基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己酸甲酯。因此該方法需要增加反應原料的消耗, 增加了生產(chǎn)的成本,同時后處理過程中使用的無水氯化鎂為進口試劑,價格比較 昂貴。綜合考慮該方法生產(chǎn)成本較高,同樣也不適宜于大規(guī)模的生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開一種成本低廉、后處理純化工藝簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn) 的制備用于合成羅舒伐他汀鈣的中間體(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基 ->4-甲磺?;被?嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6問-庚烯酸甲酉旨 的方法。通過如下合成路線,可以將本發(fā)明制備得到的中間體通過脫保護、選擇 性還原、水解等多步反應合成羅舒伐他汀鈣。
<formula>formula see original document page 4</formula>為了達到上述目的,本發(fā)明以^[4-(4-氟苯基)-5-甲?;?6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺、(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己 酸甲酯為原料,通過Wittig反應,制備(11)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(^甲基-^ 甲磺?;被?嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯,具 體反應如下
本發(fā)明的羅舒伐他汀鈣的中間體(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基 -N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯 的制備特征在于先量取N-[4-(4-氟苯基)-5-甲?;?6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基 甲磺酰胺(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己酸甲酯乙 腈或甲苯=1:1-1.2:50摩爾比,然后,在N2氛圍下,將N-[4-(4-氟苯基)-5-甲?;?-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己酸甲酯加入乙腈或甲苯中, 攪拌下升溫至90-110°C,回流反 應20-24小時,然后降溫至室溫,減壓旋蒸除去溶劑乙腈或甲苯,得到粗產(chǎn)物, 粗產(chǎn)物溶解于甲基叔丁基醚和TH己烷混合溶劑中,加入乙醇和水的混合溶劑,分 液,甲基叔丁基醚和iH己垸相中再加入乙醇和水的混合溶劑,再分液,并重復上 述過程l-2次,減壓旋蒸除去溶劑,得到的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中,攪拌下加入 硅膠,攪拌15-30分鐘,抽濾,減壓旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)物合成羅舒伐他汀鈣用 的中間體;上述甲基叔丁基醚和IH己垸混合溶劑的體積比為1:3,乙醇和水的混 合溶劑的體積比為1:1。
制備該中間體(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?;被?嘧啶 -5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(£)-庚烯酸甲酯方法具有以下優(yōu)點
1.反應原料N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺 和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己酸甲酯的投料比為1:1-1.1,即(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己酸甲酯稍微 過量,反應效率較高,節(jié)省原料的消耗,使生產(chǎn)的成本降低。
2. 在該反應的后處理過程中,采用甲基叔丁基醚/正己烷/水/乙醇體系進行 相分離,能有效除去該反應產(chǎn)生的副產(chǎn)物三苯基氧磷,避免了使用無水氯化鎂等 價格較昂貴試劑,使生產(chǎn)的成本降低。
3. 在該反應的后處理過程中,通過硅膠的吸附除去少量未反應完全的 (3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己酸甲酯,避免了柱層析 分離純化的過程,簡化了操作的步驟,同時能夠適用于工業(yè)化的生產(chǎn)。
4. 本發(fā)明得到的產(chǎn)物(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?;?基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯經(jīng)過后續(xù)反應, 能夠得到終產(chǎn)物羅舒伐他汀鈣,因此本發(fā)明的羅舒伐他汀鈣重要中間體的合成方 法具有經(jīng)濟和社會效益。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一歩敘述。 實施例1
在配備有溫度計、球形冷凝管的500mL三頸瓶中,加入20.0g (57.01mmo1) N-[4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺和30.6g (57.10mmol, l.Oeq) (3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己 酸甲酯,N2保護下加入300mL乙腈,升溫至90度。攪拌下回流反應24hr后, 降溫至室溫,減壓將乙腈旋干,得粗產(chǎn)品。
粗產(chǎn)品中加入80mL甲基叔丁基醚、240mL正己垸、160mL乙醇、160mL 水,充分攪拌5分鐘,分液(上層為有機相,下層為水相)。有機相中再加入160mL 乙醇、160mL水,充分攪拌5分鐘,分液(上層為有機相,下層為水相),并重 復上述操作,至HPLC檢測有機相中三苯基氧磷的含量小于1%。
將上述操作后得到的有機相減壓旋干,加入320mL二氯甲烷溶解,加入40g 硅膠(200-300目),攪拌10min,抽濾,硅膠用少量二氯甲烷洗,濾液減壓將二 氯甲垸旋干得32.4g產(chǎn)物(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨 萄嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯,為黃色油狀物。
6該步反應的產(chǎn)率可以達到93. 5%。 實施例2
在配備有溫度計、球形冷凝管的500mL三頸瓶中,加入20.0g (57.01mmo1) N-[4-(4-氟苯基)-5-甲?;?6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺和33.7g (62.8mmol, l.leq) (3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己 酸甲酯,N2保護下加入300mL乙腈,升溫至90度。攪拌下回流反應24hr后, 降溫至室溫,減壓將乙腈旋干,得粗產(chǎn)品。
粗產(chǎn)品中加入80mL甲基叔丁基醚、240mL正己垸、160mL乙醇、160mL 水,充分攪拌5分鐘,分液(上層為有機相,下層為水相)。有機相中再加入160mL 乙醇、160mL水,充分攪拌5分鐘,分液(上層為有機相,下層為水相),并重 復上述操作,至HPLC檢測有機相中三苯基氧磷的含量小于1%。
將上述操作后得到的有機相減壓旋干,加入320mL二氯甲垸溶解,加入40g 硅膠(200-300目),攪拌10min,抽濾,硅膠用少量二氯甲垸洗,濾液減壓將二 氯甲垸旋干得33.6g產(chǎn)物(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?;?基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯,為黃色油狀物。
該歩反應的產(chǎn)率可以達到96. 9%。
使用本發(fā)明的方法制備的(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰 基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯,通過專利 WO2006017357和WO2007041666報道的方法得到最終產(chǎn)物羅舒伐他汀鈣的純 度達到99.5%。
由此說明本發(fā)明的一種用于合成羅舒伐他汀鈣用的中間體(R)-7-[4-(4-氟苯 基)-6-異丙基-2-(]^-甲基-N-甲磺?;被?嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯的制備方法具有實際應用的價值。
本發(fā)明所用的原料和試劑均為市售試劑級。
權(quán)利要求
1.一種用于合成羅舒伐他汀鈣的中間體的制備方法,該中間體是(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?;被?嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯,其特征在于先量取N-[4-(4-氟苯基)-5-甲?;?6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺∶(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己酸甲酯∶乙腈或甲苯=1∶1-1.2∶50摩爾比,然后,在N2氛圍下,將N-[4-(4-氟苯基)-5-甲?;?6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己酸甲酯加入乙腈或甲苯中,攪拌下升溫至90-110℃,回流反應20-24小時,然后降溫至室溫,減壓旋蒸除去溶劑乙腈或甲苯,得到粗產(chǎn)物,粗產(chǎn)物溶解于甲基叔丁基醚和正己烷混合溶劑中,加入乙醇和水的混合溶劑,分液,甲基叔丁基醚和正己烷相中再加入乙醇和水的混合溶劑,再分液,并重復上述過程1-2次,減壓旋蒸除去溶劑,得到的產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中,攪拌下加入硅膠,攪拌15-30分鐘,抽濾,減壓旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)物,即用于合成羅舒伐他汀鈣的中間體;上述甲基叔丁基醚和正己烷混合溶劑的體積比為1∶3,乙醇和水的混合溶劑的體積比為1∶1。
全文摘要
一種用于合成羅舒伐他汀鈣的中間體的制備方法,涉及一種用于合成羅舒伐他汀鈣的中間體的工藝。該中間體是(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?;被?嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯。先以N-[4-(4-氟苯基)-5-甲?;?6-異丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺和(3R)-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6-三苯基膦葉立德己酸甲酯為原料,通過Wittig反應,制得粗產(chǎn)物,然后,以相分離、吸附等后處理方法分離純化粗產(chǎn)物,得到用于合成羅舒伐他汀鈣用的中間體(R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3-(叔丁基二甲基硅)氧基-5-羰基-6(E)-庚烯酸甲酯。本發(fā)明成本低廉,操作簡便、經(jīng)濟效益好,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。用本發(fā)明方法得到的中間體可用于制備羅舒伐他汀鈣。
文檔編號C07F7/00GK101585851SQ20091005304
公開日2009年11月25日 申請日期2009年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月15日
發(fā)明者銘 厲, 楊琍蘋, 胡文浩, 雄 陳 申請人:華東師范大學
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