專利名稱：含3,4-二氫嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的含3,4-二氫嘧啶酮/^酮的豆腐果苷衍生物，及其制備方法。該發(fā)明是對具有鎮(zhèn)靜、 安眠活性的植物活性單體豆腐果苷進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到了一系列生物活性更好的豆腐果苷衍生物。
豆腐果苷即4"甲酰苯基-(3-D-吡喃阿洛糖苷(4-fomylphenl-p-D-Allosupranoside)是陳維新等在 (Liebigs.Ann.Chem， 1981， 10)中首次報(bào)道從我國云南山龍眼科植物蘿卜樹(Helicia Nilagirica Beed，異名 Helicia Erratica Hook)的果實(shí)中提取出的有效成分，其結(jié)構(gòu)如(A)所示
目前，將豆腐果苷做為制劑的報(bào)道較多，且以申請專利。在公開號為CN1535690中，報(bào)道了豆腐果苷 軟膠囊及其制備方法；公開號為CN1535691中提供一種豆腐果苷粉針劑及其制備方法；公開號為 CN1586494中公開了一種適用于緩解神經(jīng)官能癥的頭痛、頭昏及睡眠障礙，輔助治療原發(fā)性頭痛的豆腐果 苷口腔崩解片；公開號為CN1596903中提供一種豆腐果苷軟膠囊；公開號為CN640410中公開了一種豆 腐果苷膠囊；公開號為CN1478482中提供了一種采用緩、控釋技術(shù)制得豆腐果素的緩、控釋制劑；公開號 為CN1454600中提供了一種神衰果素速釋片劑及其制備方法。
已有很多關(guān)于豆腐果苷藥理作用的報(bào)道。如陳肇熙等"豆腐果苷鎮(zhèn)痛作用的初步探討"(<<第一軍醫(yī) 大學(xué)學(xué)報(bào)》, 1985， 5[3]);沙靜姝等"新藥評價(jià)豆腐果苷(昆明神衰果素)"(<<藥學(xué)通報(bào)>>，1987， 22[1]); 鐘裕國等""(<<四川醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)>>，1984，15[1])劉蘋等"豆腐果苷對大鼠仔代的早期神經(jīng)行為毒性"(《 中成藥>>，2002， 24[4]);湯甫琴等"神衰果素片治療神經(jīng)衰弱癥候群的臨床觀察"(《中國中西醫(yī)結(jié)合雜 志>>,1998， 18[3]);李健等"豆腐果苷的神經(jīng)行為致畸效應(yīng)"(<<衛(wèi)生毒理學(xué)雜志>>，2001， 15[2]);韓 喻美等"中藥對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的影響"(<<江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)>>，1996， 36[1])。
本發(fā)明的目的之一在于提供一類新的具有藥用價(jià)值的豆腐果苷衍生物。
本發(fā)明的目的之二是提供含有3， 4-二氫嘧啶酮和3, 4-二氫嘧啶硫酮的豆腐果苷衍生物的制備方法。 本發(fā)明的目的之三是新的豆腐果苷衍生物在制備鎮(zhèn)靜催眠藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的之四是提供以這些化合物作為有效的藥用活性成分而用于鎮(zhèn)靜安眠藥物，使醫(yī)生或病員 在對疾病的防治時(shí)能增加對可供使用藥物的選擇。
本發(fā)明基于下述原理豆腐果苷的甲?；顫姡苋菀自诩柞；弦胍恍┚邆溆幸嫔锘钚缘碾s環(huán)， 以增強(qiáng)豆腐果苷藥理活性，如3,4-二氫嘧啶酮/5Si酮是具有諸多有益的藥用活性的六元雜環(huán)，研究表明將其 引入可以改變母體化合物的絕對藥效，原因可能是將其引入后可以通過較特殊的子結(jié)構(gòu)影響母體化合物的 生物活性，包括其改善原導(dǎo)物脂水分布系數(shù)等作用，以增強(qiáng)母體化合物豆腐果苷的藥理活性和提高它的生 物利用度。為此本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成了含有3，4-二氫嘧啶酮和3,4-二氫嘧啶硫酮的豆腐果苷衍生物，該衍生 物具有鎮(zhèn)靜催眠等多種有價(jià)值的藥用活性。
本發(fā)明以豆腐果苷為先導(dǎo)化合物，對其結(jié)構(gòu)修飾合成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
(I)
式(I)中R可以是甲基、甲氧基、乙氧基等基團(tuán)，X可以是氧和硫。在以式(A)結(jié)構(gòu)的豆腐果苷為原料合成本發(fā)明上述化合物(I)時(shí)
可采用以下方法制備:
R H2N^NH2 60 0C US
《 NH2S03H
本發(fā)明是將豆腐果苷與1,3-p-二酮化合物及其類似物和尿(或硫尿)在催化劑作用下，通過Bignelli 反應(yīng)一步縮合得到4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3， 4-二氫嘧啶-2(lH)-酮和4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3, 4-二氫嘧啶-2(lH)-硫酮。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是采用上述的合成方式制備本發(fā)明所說的豆腐果苷衍生物如式(I)時(shí)，原料成本低，原 子利用率高，合成路線簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物的收率較高，實(shí)現(xiàn)了藥物合成的綠色化。反應(yīng)物料配比， 催化劑用量、反應(yīng)溫度和時(shí)間的控制對此反應(yīng)的成敗起至關(guān)重要的作用。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的實(shí)施內(nèi)容再進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為 本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
5-乙酰基4-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(lH)-酮(la)的制備將豆腐果苷(A), 尿素，乙酰丙酮，溶于無水乙醇中，全部溶完后，在催化劑作用下，于超聲波輻射下反應(yīng)，并控制反應(yīng)溫 度。TLC跟蹤反應(yīng)至原料A反應(yīng)完全,反應(yīng)液冷卻后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用無水Na2S04 干燥,減壓濃縮，得橙黃色油狀物，用二氯甲烷甲醇=8:1 (V:V)柱層析分離純化，得白色固體la，產(chǎn)率 85%。
5-乙?；?4-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(lH)-酮的結(jié)構(gòu)簽定數(shù)據(jù)m.p.178 179 。C; IR (KBr pellet) v: 3306， 2923， 2344, 1688，508, 1451, 1081， 1037， 763, 720 cm"; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 2.09 (s， 3H， CH3)， 2.26 (s， 3H， CH3CO)， 3.42-3.93 (m， 6H), 4.48-5.20 (br, 4H, 40H), 5.05-5.09 (m, 2H， OCHO, CH), 6.95-7.16 (m， 4H， ArH), 7.77 (s， 1H， NH)， 9.15 (s, 1H， NH); HR MS(ESI) calcd for C19H24N2Na108 [M + Na] + 431.1425, found 43U412.
同法得化合物lb^f。
5-乙?；?4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(lH)-硫酮(lb)，白色固體，產(chǎn)率93%， m.p. 199-200 °C; IR (KBr pellet) v: 3288, 2925, 2847, 1692， 1574, 1508， 1463， 1085, 1033, 841, 769 cm"; NMR (400DMSO-ds) S (ppm): 2.09(s， 3H， CH3), 2.26 (s， H, CH3CO)， 3.42-3.93 (m， 6H)， 4.47-5.10 (br, 4H， 40H)， 5.05-5.09 (m, 2H, OCHO， CH), 6.96-7.15 (m， 4H, ArH), 9.70 (s， 1H, NH)， 10.24 (s, 1H, NH); HR MS(ESI) calcd for d^Na'OA [M + Na] + 447.1196， found 447.1175.
5-甲氧羰基-4-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(lH)-酮(lc)，白色固體，產(chǎn)率89%, m.p. 200-202 °C; IR (KBr pellet) v: 3348， 2903,2877, 1671, 1433, 1273， 1086， 937 810， 759 cm"; 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) S (ppm): 2.24 (s, 3H, CH3), 3.53 (s, 3H, OCH3)， 3.32-3.92 (m， 6H)， 4.45-5.09 (br, 4H, 40H)， 5.04-5.09 (m, 2H, OCHO, CH), 6.94-7.15 (m， 4H, ArH), 7.69 (s, 1H， NH), 9.18 (s, 1H, NH);服MS(ESI) calcd for Ci^NsNaA [M + Na] + 447.1374， found 447.1361.
5-甲氧羰基-4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(lH)-硫酮(ld)，白色固體，產(chǎn)率92%, m.p. 174-176 。C; IR (KBr pellet) v: 3390, 2927, 2340， 1696, 1434, 1320, 1230, 1180, 1103, 1078, 1036, 847, 605 cm"; 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) S (ppm): 2.29 (s, 3H, CH3), 3.45 (s, 3H， OCH3), 3.33-4.03 (m, 6H), 4.51-5.13 (br, 4H, 40H), 5.05-5.09 (m， 2H, OCHO, CH)， 6.96-7.13(m， 4H, ArH)， 9.61 (s, 1H，麗)，10.29 (s， IH, NH); HR MS(ESI) calcd for C19H24 NzNaAS! [M + Na] + 463.1146, found 463.1136.
實(shí)例1
實(shí)例2
實(shí)例3
實(shí)例4
4實(shí)例5
5-乙氧羰基-4-(4-(3-0-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3,4-—?dú)溧奏?2(lH)-酮(le)，白色固體，產(chǎn)率91%, m.p. 180-182 。C; IR(KBr pellet) v: 3361， 2978, 2931， 1694， 1508， 1226,089， 1038,844,759 cm-1; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H， OCH2CH3), 2.24 (s， 3H， CH3)， 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H, OCH2CH3), 3.33-3.91 (m， 6H), 4.62-5.10 (br， 4H, 40H)， 5.04-5.09 (m, 2H, OCHO, CH), 6.94-7.15 (m, 4H, ArH), 7.67 (s， 1H, NH)， 9.14 (s,lH, NH);
HR MS(ESI) calcd for CjoHMNjNa,09 [M + Na] + 461.1531 ， found 461.1508. 實(shí)例6
5-甲氧羰基-4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(lH)-硫酮(lf)，白色固體，產(chǎn)率93%, m.p. 182-184 °C; IR(KBrpellet) v: 3307,2971, 2925, 1692， 1608， 1508, 1086, 1035， 841, 768 cm"; ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1.10 (t， J = 7.2 Hz, 3H, OCH2CH3)， 2.29 (s， 3H， CH3)， 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H， OCH2CH3), 3.42-3.91 (m, 6H), 4.45-5.10 (br, 4H, 40H), 5.04-5.12 (m, 2H, OCHO， CH), 6.94-7.13 (m, 4H, ArH), 9.61 (s， 1H， NH)， 10.29 (s, 1H， NH); HR MS(ESI) calcd for CmHmI^N^OsS, [M + Na] + 477.1302, found 477.1288.
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，本發(fā)明上述的化合物(I)可以具有加強(qiáng)豆腐果苷的鎮(zhèn)靜安眠活性作用，增強(qiáng)藥效。 按照《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則》要求，選定了光電管法測定小鼠給藥前后自發(fā)活動(dòng)次數(shù)實(shí)驗(yàn)作為鎮(zhèn) 靜活性篩選指標(biāo)，對本發(fā)明上述的若干化合物(l)和式(A)所示母體化合物豆腐果苷進(jìn)行了對比實(shí)驗(yàn)。藥 理實(shí)驗(yàn)方法根據(jù)《中藥藥理研究方法學(xué)》《中藥新藥研制開發(fā)技術(shù)與方法》以及《新藥臨床前研究指導(dǎo)原 則》的標(biāo)準(zhǔn)制定。
光電管法測定小鼠給藥前后自發(fā)活動(dòng)次數(shù)實(shí)驗(yàn)取健康昆明種小鼠54只，按性別、體重隨機(jī)分為9 組，每組6只，雌雄各半。給藥前將各組小鼠分別放置于自發(fā)活動(dòng)記錄裝置的盒內(nèi)，使其適應(yīng)環(huán)境5min， 然后開始記錄時(shí)間，觀察并記錄5min數(shù)碼管上顯示的數(shù)字，作為給藥前小鼠自發(fā)活動(dòng)次數(shù)的對照值。全 部小鼠測定完成后，分組給藥。給藥后測定各組小鼠5min的自發(fā)活動(dòng)次數(shù)，所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，并 比較組間的顯著差異。將含有3, 4-二氫嘧啶酮和3, 4-二氫嘧啶硫酮的豆腐果苷衍生物la~lf，和豆腐果苷 (A)用0.5WCMC (羧甲基纖維素鈉)液配制成1%、 0.5%濃度的混懸液，以0.5^CMC液和0.05X安 定溶液作為對照組，采用光電管法來測定化合物對小鼠自發(fā)活動(dòng)作用的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表一
表1目標(biāo)化合物對小鼠自發(fā)活動(dòng)測定結(jié)果
組別劑量 (mg/kg—1)給藥前 (次，紐s)給藥后(次，；±s)
30'60'卯'
參照組_204.33±35.76168.50 ±50.75153.33±57.67157.83±57.96
安定組20200.17±24.44o彥o.oo雄14.00±31.45M0綠0.00嵐
A200192.33±38.53159.17±20.80171.00±24.2217±33±29.23
la200197.67±9.07.'32.83±52.34M58.67±74.1918.50 ±27.52嵐
lb200197.50±22.卯108.50±63.98跳17±73.55131.17±73.96
lc200192.67土26.1692.00±73.6585.50±84.8091.83 ±69.01
Id200200.33±24.94136.67±49.82123.00±54.6085.83 ±31.38
le200198.17±44.48130.17±87.17110.50±67.15132.50 ±58.63
If.200200.67±40.48145.67±82.15163.17±51.97164.33 ±46.41
各時(shí)間點(diǎn)與參照組比較AP<0.05, ^尸<0.01, ma尸0.00 1 上述對比實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的豆腐果苷衍生物(la)與其母體化合物豆腐果苷(A)比較，在鎮(zhèn)靜安眠 活性方面有更好的效果。
按照上述內(nèi)容，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段, 對其內(nèi)容還可以有多種形式的修改、替換或變更。
權(quán)利要求
1下述結(jié)構(gòu)式(I)是含有3，4-二氫嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物其中，式(I)中R可以是甲基、甲氧基、乙氧基等基團(tuán)，X可以是氧原子、硫原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，以化學(xué)式(I)的化合物的制備方法，其特征是豆腐果苷與1,3-(3-二酮類化合物 及其類似物和尿(或硫尿)，在催化劑作用下，通過Bignelli反應(yīng)一步縮合得到4-(4-p-D-吡喃阿洛 糖苷-苯基)-6-甲基-3, 4-二氫嘧啶-2(lH)-酮和4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3， 4-二氫嘧啶 -2(lH)-硫酮，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)純化得到一系列新的豆腐果苷衍生物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1含有3, 4-二氫嘧啶酮/^酮的豆腐果苷衍生物在制備鎮(zhèn)靜催眠藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的含有3，4-二氫嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物，以及該類衍生物的制備方法。該類衍生物新約具有如右化學(xué)式(I)。本發(fā)明所提供的該類豆腐果苷衍生物是以具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥活性的植物活性單體豆腐果苷為母體化合物，根據(jù)藥物構(gòu)效分子學(xué)的原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并制備了具有高效鎮(zhèn)靜催眠活性的含有3，4-二氫嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物。
文檔編號C07H15/26GK101475616SQ200910058158
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月16日
發(fā)明者尹述凡, 穎 李, 偉 楊, 羅華玲 申請人:四川大學(xué)