專利名稱：鈷鹽催化的芳鹵與鹵代烷直接交叉偶聯(lián)合成烷基取代苯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種垸基取代苯的合成方法，特別涉及一種將芳基鹵化物與鹵代垸烴在 鎂和鈷鹽存在下通過直接交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成烷基取代苯的新方法。
背景技術(shù)：
過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在材料科學(xué)和醫(yī)藥工業(yè)方面具有重要作用，作為一種 不可替代的C-C鍵的形成工具，在實(shí)驗(yàn)室或者工業(yè)上被廣泛地使用[①Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide, (Ed. N. Miyaura), Topics in Current Chemistry, Series 219， Springer-Verlag, New York, 2002，②Eur. J. Org. Chem. 2004, 2081]。通過過渡金屬催化
格氏試劑與鹵代烷烴的偶聯(lián)，可以完成通常由SN2取代反應(yīng)不能實(shí)現(xiàn)的芳基-垸基的偶聯(lián)，
從而為一些烷基取代苯的合成提供便利，并在一些醫(yī)藥中間體及生物活性物質(zhì)的合成中
得到廣泛應(yīng)用。如專利申請(qǐng)?zhí)枮?00410079508的專利，公開了芳基格氏試劑與溴鹵代垸 偶聯(lián)合成輔酶Q'。的方法。而大多數(shù)實(shí)例中都采用鈀和鎳等金屬做催化劑，前者價(jià)格昂貴， 后者毒性較大。近幾年來，更為綠色、價(jià)廉的鐵鹽和鈷鹽催化的格氏試劑的交叉偶聯(lián)反 應(yīng)取得了較大突破。例如FUrstner A.等人報(bào)道了鐵催化的垸基格氏試劑與含多種官能 團(tuán)的芳基鹵代烴以及芳基格氏試劑與溴/碘代烷烴的偶聯(lián)(Angew. Chem. Int. Ed. 2002， 41, 609; Angew. Chem. Int. Ed. 2004， 43， 3955)，其產(chǎn)率大都在80%以上。Oshima
^等人報(bào)道了0>(:12催化的芳基格氏試劑與溴代烷烴的偶聯(lián)，并用于具有降低眼內(nèi)壓作
用的前列腺素AH13205的合成(J. Am. Chem. Soc.， 2006， 128, 1886 )。然而，在所有 關(guān)于格氏試劑偶聯(lián)的報(bào)道中，都需要事先將其中的一個(gè)組分做成格氏試劑。由于引發(fā)溫 度較高，加上格氏試劑形成時(shí)伴隨大量熱放出，在格氏試劑的引發(fā)階段具有較大的危險(xiǎn) 性，尤其是對(duì)于大批量的工業(yè)制備。而且，許多官能團(tuán)在格氏試劑的制備過程中容易遭 到破環(huán)(J. Org. Chem. 2003， 68, 3695， Org. Process Res. Dev. 2006， 10, 1258， Org. Process Res. Dev. 2007， 11， 1135)。雖然，最近有一實(shí)例報(bào)道了在鎂存在下，鐵催化的鹵代芳 烴與鹵代垸烴的直接交叉偶聯(lián)，避免了格氏試劑的預(yù)先制備。但是，絕大部分例子都只 能獲得中等產(chǎn)率。該反應(yīng)體系還需要加入過量的昂貴的含氮配體，對(duì)資源產(chǎn)生浪費(fèi)，增 加了生產(chǎn)成本；而且官能團(tuán)容忍度不高，含有腈基時(shí)反應(yīng)不能進(jìn)行；這些缺陷都限制了該方法在工業(yè)上的實(shí)際應(yīng)用(Angew. Chem. Int. Ed. 2009， 48, 607)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的正是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中所存在的問題，提供一種在室溫或低于室溫 的條件下，將鈷鹽、鎂、芳基溴和溴代垸烴一起直接加入反應(yīng)容器中， 一鍋法合成烷基 取代苯的方法。該方法無需事先制備格氏試劑就能合成烷基取代苯，本發(fā)明的方法具有 簡(jiǎn)單易行、成本低廉、生產(chǎn)安全、且產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用以下措施構(gòu)成的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。 本發(fā)明鈷鹽催化的芳基溴和溴代垸烴的直接交叉偶聯(lián)制備垸基取代苯的方法，其特 征是采用將鈷鹽、鎂、芳基溴、溴代垸烴、配體和溶劑一起直接加入反應(yīng)容器，在溫度 為0-30'C條件下，并在惰性氣體保護(hù)下，攪拌反應(yīng)2-6h， 一鍋法合成烷基取代苯，其 反應(yīng)通式如下
ArX + RX Mg，Co我L—i純 solvent
上述反應(yīng)式中，ArX代表芳基鹵，包含鹵代苯和鹵代萘；其中鹵代苯具有如下i的 結(jié)構(gòu)，鹵代萘具有如下ii的結(jié)構(gòu)；
ii
X = Cl， Br， I X = Cl， Br, I
其中，R!為鄰位、間位、對(duì)位取代基，可以是含l-10個(gè)碳的垸基、苯基、酯基、
腈基、垸氧基；或不含活性氫的氨基，保護(hù)的縮醛；
鹵代萘可以是a鹵代萘，或者p鹵代萘，R2為萘環(huán)上的任意位置取代基，可以是含 l-6個(gè)碳的烷基、苯基、酯基、腈基、烷氧基；或不含活性氫的氨基，保護(hù)的縮醛；
RX代表非活化或者活化的鹵代垸烴，活化的鹵代烷烴是指鹵素處于具有吸電基團(tuán) 如酯基、腈基、或者不飽和基團(tuán)如烯基、炔、苯基的a位，鹵素包含氯、溴、碘；
所述鈷鹽用量為1-5%摩爾百分比；配體用量為鈷鹽的2倍；芳基鹵與鹵代垸烴的 摩爾比為0.8-1.2，濃度為0.1-0.2 mol/L。
上述技術(shù)方案中，所述鈷鹽選自CoCl2、或CoS04、或Co(N03)2、或Co(CH3COO)2、 或Co(AcAc)2、或Co(AcAc)3 ，其中(AcAc為乙酰丙酮)，或0)203。上述技術(shù)方案中，所述鈷鹽Co(AcAc)3為催化劑時(shí)產(chǎn)率更高。 上述技術(shù)方案中，所用配體為二元胺的烷基化產(chǎn)物，如TMEDA (四甲基乙二胺)， 或TMCHDA(四甲基1, 2-環(huán)己二胺)。
上述技術(shù)方案中，在芳基鹵與仲垸基鹵代垸反應(yīng)時(shí)，所述TMCHDA給出更高的產(chǎn)率。
上述技術(shù)方案中，芳基鹵與伯垸基鹵代烷偶聯(lián)時(shí)，所述TMEDA是更好的選擇。 上述技術(shù)方案中，所用溶劑為醚類溶劑，如乙醚，或四氫呋喃，或2-甲基四氫呋喃。 上述技術(shù)方案中，所述四氫呋喃是最佳選擇，使用前用鈉處理。 上述技術(shù)方案中，所述惰性氣體為氬氣，或氮?dú)狻?本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下特點(diǎn)及有益技術(shù)效果
1、 本發(fā)明采用一鍋法完成鹵代芳烴與鹵代烷烴的直接交叉偶聯(lián)，無需事先制備格氏 試劑，因此該方法具有工藝簡(jiǎn)單易行、成本低廉、且產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
2、 本發(fā)明的方法在整個(gè)反應(yīng)過程的溫度不超過溶劑沸點(diǎn)，增強(qiáng)了官能團(tuán)的容忍度， 并大大提高了反應(yīng)的安全性。
3、 本發(fā)明所用的催化劑及配體均為催化量，節(jié)約了資源和生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式
下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的祥細(xì)說明，但本發(fā)明的內(nèi)容不僅限于實(shí)施 例中所描述的內(nèi)容。
本發(fā)明所述一鍋法合成烷基取代苯的典型實(shí)例的配料及工藝條件如下于干燥的 500 mL燒瓶中加入0.05 mol卣代芳烴、0.05 mol卣代徑、2.5 mmol鈷鹽、0.06 mol鎂條、 5mmol配體、250mL新蒸四氫呋喃；在氬氣體保護(hù)下，溫度為0"-30'C條件下攪拌反 應(yīng)2-6h;再加入飽和氯化氨溶液，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鈉干燥， 蒸出乙酸乙酯后，再用減壓蒸餾或者柱分離得相應(yīng)的垸基取代苯。
實(shí)施例l:
CoCl/TMEDA催化的對(duì)溴甲苯與正溴丁烷交叉偶聯(lián)合成4-甲基-正丁基苯 于干燥的500 mL燒瓶中加入對(duì)溴甲苯8.55 g( 0.05 mol)、正溴丁垸6.85 g( 0.05 mol)、 CoCl2 65 mg( 0.5腿ol)、鎂條1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA 116 mg (1腿ol)、 250 mL
新蒸四氫呋喃，在氬氣體保護(hù)下，在25X:攪拌反應(yīng)2h;加入飽和氯化氨溶液，乙酸乙 酯萃取，飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，再減壓蒸餾得無色液體 6g，產(chǎn)率81%。實(shí)施例2:
CoCl2/TMEDA催化的溴苯與溴代十二烷偶聯(lián)合成正十二烷基苯 于干燥100 mL燒瓶中加入溴苯1.73 g (0.011 mol)、溴代十二垸2.49 g (0.01 mol)、 CoCl264.9mg(0.5mmol)、鎂條0.29g (0.012 mol)、 TMEDA116mg (l腿ol)、 60 mL 新蒸四氫呋喃，在氬氣體保護(hù)下，2(TC度攪拌反應(yīng)5h;加入飽和氯化氨溶液，乙酸乙酯 萃取，飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，用石油醚做洗脫劑柱分離 得無色液體1.8 g，產(chǎn)率78%。 實(shí)施例3:
Co(AcAc)3/TMEDA催化的溴苯與溴代十二烷偶聯(lián)合成正十二垸基苯 于干燥lOOmL燒瓶中加入溴苯1.73 g (0.011 mol)、溴代十二垸2.49 g (0.01 mol)、 Co(AcAc)3180mg(0.5廳o1)、鎂條0.29g (0.012 mol)、 TMEDA116mg (l畫ol)、 60 mL新蒸四氫呋喃，在氬氣體保護(hù)下，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4.5h;加入飽和氯化氨溶液，乙 酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，用石油醚做洗脫劑 柱分離得無色液體1.95 g，產(chǎn)率84%。 實(shí)施例4:
Co(AcAc)/TMCHDA催化的溴苯與環(huán)己基溴偶聯(lián)合成環(huán)己基苯 于干燥100 mL燒瓶中加入溴苯1.57 g (0.01 mol)、環(huán)己基溴1.63 g (0.01 mol)、 Co(AcAc)3 180mg(0.5腿o1)、鎂條0.29 g (0.012 mol)、 TMCHDA170mg (l腿ol)、 50mL新蒸四氫呋喃，在氬氣體保護(hù)下，在O'C,攪拌反應(yīng)5h;加入飽和氯化氨溶液， 乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，用石油醚做洗脫 劑得無色液體l. 18 g，產(chǎn)率73.7%。 實(shí)施例5:
Co(AcAc)3/TMEDA催化的鄰溴苯甲腈與正溴丁烷偶聯(lián)合成鄰丁基苯甲腈 于干燥的500 mL燒瓶中加入溴苯9.1 g (0.05 mol)、正溴丁垸6.85 g (0.05 mol)、 Co(AcAc)3 0.9 g( 2.5 mmol)、鎂條1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA581 mg (5匿ol)、 250 mL
新蒸四氫呋喃，在氬氣體保護(hù)下，在0。C攪拌反應(yīng)6h;加入飽和氯化氨溶液，乙酸乙酯
萃取，飽和食鹽水洗滌;無水硫酸鈉干燥,蒸出乙酸乙酯后，再減壓蒸餾得無色液體4. 6g， 產(chǎn)率57.7%。 實(shí)施例6:
CoC12/TMEDA催化的溴苯與溴乙酸乙酯偶聯(lián)合成苯乙酸乙酯于干燥的500 mL燒瓶中加入溴苯9.1 g (0.05 mol)、溴乙酸乙酯8.35 g (0.05 mol)、 CoCl2 324.5 mg( 2.5 mmol)、鎂條1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA581 mg (5腿ol)、 250 mL
新蒸四氫呋喃，在氬氣體保護(hù)下，在0。C攪拌反應(yīng)5h;加入飽和氯化氨溶液，乙酸乙酯 萃取，飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，再減壓蒸餾得無色液體6g， 產(chǎn)率73.2%。
CoCVTMEDA催化的l-溴-6-甲氧基萘與2-溴丙酸乙酯偶聯(lián)合成2- (6-甲氧基萘-1-基)丙酸乙酯，結(jié)構(gòu)式
于干燥的500 mL燒瓶中加入l-溴-6-甲氧基萘11.85 g(0.05 mol)、 2-溴丙酸乙酯9 g (0.05 mol)、 CoCl2 324.5 mg( 2.5 mmol)、鎂條1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA 581 mg (5 mmol)、 250mL新蒸四氫呋喃，在氬氣體保護(hù)下，在O'C攪拌反應(yīng)5h;加入飽和氯化氨 溶液，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，用石油醚 -乙酸乙酯做洗脫劑柱分離得液體8.2 g,產(chǎn)率63.5%。
CoC12/TMEDA催化的l-溴-4甲氧基甲氧基苯與溴丙烯偶聯(lián)合成l-烯丙基-4-甲氧基 甲氧基苯，結(jié)構(gòu)式
于干燥的500 mL燒瓶中加入l-溴-4甲氧基甲氧基苯10.85 g (0.05 mol)、溴丙烯 6.05 g (0.05 mol)、 CoCl2 324.5 mg( 2.5 mmol)、鎂條1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA 581 mg (5mmoD、 250mL新蒸四氫呋喃，在氮?dú)怏w保護(hù)下，在0'C攪拌反應(yīng)5h;加入飽和氯 化氨溶液，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，用石 油醚-乙酸乙酯做洗脫劑柱分離得無色液體6.4 g,產(chǎn)率71.8%。
實(shí)施例9:
CoCl/TMEDA催化的對(duì)氯甲苯與正碘丁垸偶聯(lián)合成4-甲基-正丁基苯
于干燥的500 mL干燥的燒瓶中加入對(duì)氯甲苯7.6 g(0.06 mol)、正碘丁垸9.2 g (0.05
實(shí)施例7:
實(shí)施例8:mol)、 CoCl2 65 mg( 0.5 mmol)、鎂條1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA 116 mg (1 mmol)、 250
mL新蒸四氫呋喃，在氮?dú)怏w保護(hù)下，在30'C攪拌反應(yīng)6h;加入飽和氯化氨溶液，乙 酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，再減壓蒸餾得無色 液體3. lg，產(chǎn)率41.8%。 實(shí)施例10-
CoCl2/TMEDA催化的碘苯與正氯丁烷偶聯(lián)合成正丁基苯
于干燥的500 mL干燥的燒瓶中加入碘苯10.2 g(0.05 mol)、正氯丁烷5.78 g(0.0625 mol)、 CoCl2 65 mg( 0.5腿ol)、鎂條1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA 116 mg (1腿ol)、 500 mL新蒸四氫呋喃，在氮?dú)怏w保護(hù)下，在25'C攪拌反應(yīng)2h;加入飽和氯化氨溶液，乙 酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌；無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，再減壓蒸餾得無色 液體5.8g，產(chǎn)率..86.5%。
權(quán)利要求
1. 一種鈷鹽催化的芳鹵與鹵代烷直接交叉偶聯(lián)合成烷基取代苯的方法，其特征在于采用將鈷鹽、鎂、芳基鹵、鹵代烷烴、配體和溶劑一起直接加入反應(yīng)容器，在溫度為0-30℃條件下，并在惰性氣體保護(hù)下，攪拌反應(yīng)2-6h，一鍋法合成烷基取代苯，其反應(yīng)通式如下上述反應(yīng)式中，ArX代表芳基鹵，包含鹵代苯和鹵代萘；其中鹵代苯具有如下i的結(jié)構(gòu)，鹵代萘具有如下ii的結(jié)構(gòu)；X＝Cl，Br，IX＝Cl，Br，I其中，R1為鄰位、間位、對(duì)位取代基，可以是含1-10個(gè)碳的烷基、苯基、酯基、腈基、烷氧基；或不含活性氫的氨基，保護(hù)的縮醛；鹵代萘是α鹵代萘，或者β鹵代萘，R2為萘環(huán)上的取代基，可以是含1-6個(gè)碳的烷基、苯基、酯基、腈基、烷氧基；或不含活性氫的氨基，保護(hù)的縮醛；RX代表非活化或者活化的鹵代烷烴，活化的鹵代烷烴是指鹵素處于具有吸電基團(tuán)如酯基、腈基、或者不飽和基團(tuán)如烯基、炔、苯基的α位，鹵素包含氯、溴、碘；所述鈷鹽用量為1-5％摩爾百分比；配體用量為鈷鹽的2倍；芳基鹵與鹵代烷烴的摩爾比為0.8-1.2，濃度為0.1-0.2mol/L。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的交叉偶聯(lián)合成烷基取代苯的方法，其特征在于鈷鹽催化劑選自CoCl2,或CoS04，或Co(N03)2，或Co(CH3COO)2，或Co(AcAc)2，或Co(AcAc)3，或0)203。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的交叉偶聯(lián)合成垸基取代苯的方法，其特征在于所述鈷鹽Co(AcAc)3為催化劑的產(chǎn)率高。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的交叉偶聯(lián)合成烷基取代苯的方法，其特征在于所述配體為二元胺的烷基化產(chǎn)物，如TMEDA (四甲基乙二胺)，或TMCHDA(四甲基1， 2-環(huán)己二胺)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的交叉偶聯(lián)合成烷基取代苯的方法，其特征在于在芳基鹵與仲烷基鹵代烷反應(yīng)時(shí)，所述TMCHDA給出產(chǎn)率高。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的交叉偶聯(lián)合成烷基取代苯的方法，其特征在于芳基鹵與伯垸基鹵代烷偶聯(lián)時(shí)，選擇TMEDA。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的交叉偶聯(lián)合成垸基取代苯的方法，其特征在于所述溶劑為醚類溶劑，如乙醚，或四氫呋喃，或2-甲基四氫呋喃。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的交叉偶聯(lián)合成垸基取代苯的方法，其特征在于所述溶劑為四氫呋喃，使用前用鈉處理。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的交叉偶聯(lián)合成烷基取代苯的方法，其特征在于所述惰性氣體為氬氣，或氮?dú)狻?br> 全文摘要
本發(fā)明公開了一種在鎂存在下，鈷鹽催化的芳鹵與鹵代烷直接交叉偶聯(lián)合成烷基取代苯的新方法。該方法采用在室溫或低于室溫的條件下，并在惰性氣體保護(hù)下，將鈷鹽、鎂、芳基鹵和鹵代烷烴、溶劑和配體一起直接加入反應(yīng)容器，一鍋法合成烷基取代苯。本發(fā)明的方法不僅避免了格氏試劑的預(yù)先制備工藝過程，具有工藝簡(jiǎn)單易行、成本低廉、生產(chǎn)安全等優(yōu)點(diǎn)；而且反應(yīng)體系所用反應(yīng)物料價(jià)廉易得；合成的烷基取代苯產(chǎn)率高。
文檔編號(hào)C07C69/00GK101508625SQ20091005877
公開日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者余孝其, 陳善勇 申請(qǐng)人:四川大學(xué)