專利名稱：一種光學(xué)純的扁桃酸工業(yè)化連續(xù)制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于手性拆分技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說是用化學(xué)拆分的方法，通過加入一種手性試 劑與待拆分的消旋體或一定光學(xué)純度扁桃酸形成非對(duì)映體鹽，利用非對(duì)映體鹽在溶劑中的溶 解度不同而得到單一對(duì)映體的扁桃酸。
背景技術(shù)：
扁桃酸是一種有著廣泛用途的化學(xué)中間體。它可以合成血管擴(kuò)張劑——環(huán)扁桃酯、尿路 消毒劑——扁桃酸烏洛托品等藥物。光學(xué)活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是目前最受 矚目的酸性光學(xué)拆分劑。它可使多數(shù)外消旋體胺類和氨基酸類經(jīng)非對(duì)映體異構(gòu)鹽形成法進(jìn)行 光學(xué)拆分；而且它本身又可用于一些藥品中間體，如D-扁桃酸還是一種很重要的合成青霉素 和頭孢菌素的藥物中間休。L-扁桃酸是合成L-奧昔布寧的前體原料，L-奧昔布寧臨床用于治 療尿急、尿頻和尿失禁，相比較消旋的奧昔布寧，L-奧昔布寧有更有效的藥理作用。單一對(duì) 映體的扁桃酸不僅藥效提高一倍，更關(guān)鍵的是副作用下降，所以單一對(duì)映體的扁桃酸需求每 年都以超過10%的速度增長。
據(jù)了解，現(xiàn)在單一對(duì)映體的扁桃酸主要通過不對(duì)稱合成和拆分外消旋體來獲得。由不對(duì) 稱合成方法來制備單一對(duì)映體的扁桃酸已有很多的報(bào)導(dǎo)，如Endo等(EndoT.Process for producing R(-)-mandelic acid derivative thereof:EP,0527553Al[P] ) 、 Cesar 等 (Synthesis of enantiomerically pure(S)-mandelic acid using an oxynitrilase' iitrilase bienzymatic cascade:A nitrilase surprisingly shows nitrile hydratase activity[J].Tetrahedron:Asymmetry，2006,17:320-323)、Tanabe等(Process for producting D-mandelic acid from benzoylformic acid:US,5441888[P].1995-08-15.)、李忠琴等(R-(-)-扁桃酸及其衍生物的手性合 成[J].中國新醫(yī)藥,2004，3(2):84-85)，這些使用生物催化合成的方法存在底物濃度低、分離純化難 度大、成本高昂等特點(diǎn)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。由拆分外消旋體來制備單一對(duì)映體的扁桃酸的 報(bào)導(dǎo)也很多，如Ingersoll等(Ingersoll A W， Babcock S H， Burns Frank B. Solubility Relationships amongOptically Isomeric Salts.III.The Mandelates and Alpha-Bromocamphor-Pi-Sulfonates of Alpha-Phenyle勿lamine and Alpha-Para-Tolylethylamine[J]. J.Am. Chem. Soc. ， 1933， 55(1》411)、 Roger等(Roger R. The Resolution of r-Mandelic Acid with (-)-Ephedrine[J]. J. Chem. Soc. , 1935， 1544)、 文W彥翔(劉修翔右旋偽麻黃堿拆分扁桃酸的研究[D]新疆醫(yī)科大學(xué)碩士論文，2008.4)，采用a-甲基 芐胺、麻黃素、偽麻黃堿作拆分劑拆分外消旋扁桃酸，受限于以上拆分劑的價(jià)格，而且麻黃 素、偽麻黃堿受藥品管制不能大量使用致使其難以工業(yè)化生產(chǎn)。WongChi-Huey (WongChH. The Resolution ofRS-Mandelic Acid [J]丄Chin. Chem. Soc. (Taipei), 1979,26(2): 75-78) 、 Ryoichi等 (Ryoichi H, Hiroaki O， Yasuhisa T.Optically Active Mandelic Acid[P]. JP: 61115052， 1986-05-02)、Wolfgang D等(Wolfgang D ， Horst S . Chemical Separation of Racemic Mandelic Acid[P]. DE: 2733425， 1979-01-25) 、 JohnK (JohnK， SYuCh. Resolving DL-Mandelic Acid[P]. US: 4259521， 1981-03-31) 分別采用L-苯丙氨酸甲酯、L-苯丙氨酸、D-(-)-2-氨基-l-丁醇作為拆分劑拆分扁桃酸，得到扁 桃酸的光學(xué)純度都不夠高，其中美國專利(US 4259521)在專利DE 2733425的基礎(chǔ)上進(jìn)行 了改進(jìn)，對(duì)拆分的副產(chǎn)物進(jìn)行了消旋，提高了拆分劑的利用率，但是旋光性2-氨基-l-丁醇價(jià) 格昂貴，因此也不適合商業(yè)應(yīng)用。Kesslin G等(Kesslin G, Kenneth W K. Resolution of Racemic Mandelic Acid [P]. US: 4322548， 1982-03-30)采用左旋或右旋的苯甘氨酸的烷烴酯(如D-(-)匿或 L-(+)-苯甘氨酸酯或它的鹽酸鹽作為拆分劑與DL-扁桃酸反應(yīng))，最后得到的扁桃酸光學(xué)純 度也不高，但是拆分劑低毒、易得、價(jià)格便宜。國內(nèi)臧健等(臧健，王志軍，吳怡祖.D-(-)-苯甘 氨酸衍生物拆分DL扁桃酸的研究[J].化學(xué)工業(yè)與工程技術(shù)，2005-02,26 (1) : 5-8)根據(jù)美國專利 US4322548的方法，采用D-(-)-苯甘氨酸丁酯及其鹽酸鹽拆分扁桃酸，其中R-(-)扁桃酸有 98.9%的收率但光學(xué)純度只有32%的，S-(-)扁桃酸有90.1%的收率但光學(xué)純度只有66.73%。
由于上述拆分方法都沒有進(jìn)行重結(jié)晶操作，光學(xué)純度普遍不高，而本發(fā)明采用D-(-)-苯 甘氨酸丁酯和L-(-)-苯甘氨酸丁酯拆分外消旋扁桃酸，通過重結(jié)晶操作，使得R-扁桃酸和S-扁桃酸的光學(xué)純度都在99%以上，通過拆分劑的回收使用和體系內(nèi)扁桃酸循環(huán)使用使得拆分 成本大大降低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種將外消旋的扁桃酸拆分成單一對(duì)映體的扁桃酸的方法，該方 法不僅工藝簡單、原輔材料易得、生產(chǎn)能耗小、便于實(shí)施，而且中間產(chǎn)物都回收使用，綠色 環(huán)保，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明是采用光學(xué)純的D-苯甘氨酸正丁酯(拆分劑)與外消旋扁桃酸反應(yīng)以生成兩種非 對(duì)映異構(gòu)體的鹽，然后利用兩對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體鹽在拆分溶劑和重結(jié)晶溶劑中的溶解度差異將 它們分離，再通過重結(jié)晶操作將非對(duì)映體鹽提純，通過酸化、萃取、蒸發(fā)得到R-扁桃酸，將
拆分后的過濾液蒸干后用水溶解，通過酸化、萃取、蒸發(fā)得到S'-扁桃酸；再將重結(jié)晶液濃縮，
再加入一定量的外消旋扁桃酸于濃縮液中進(jìn)行拆分，水相中的拆分劑通過加入堿液回收，實(shí)
現(xiàn)了拆分劑的回收利用。再將光學(xué)純度在60% 70%的S'-扁桃酸通過L-苯甘氨酸正丁酯進(jìn) 行拆分，并依照類似的方法實(shí)現(xiàn)S'-扁桃酸的拆分和拆分劑的回收利用，最后獲得的R-扁桃 和S-扁桃酸的光學(xué)純度都在99%以上。
具體實(shí)施例方式
采用化學(xué)拆分方法對(duì)外消旋扁桃酸進(jìn)行拆分的方法包括拆分劑(D-苯甘氨酸正丁酯和L-苯甘氨酸正丁酯)的合成過程和拆分丁藝過程下面給出實(shí)施例以對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。有必要在此指出的是以下實(shí)施例不能理解為對(duì)本 發(fā)明保護(hù)范圍的限制，如果該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非 本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明保護(hù)范圍。
拆分劑D-苯甘氨酸正丁酯的合成過程
在高壓反應(yīng)釜中加入一定量的D-苯甘氨酸和相當(dāng)于D-苯甘氨酸物質(zhì)的量10倍的正丁醇， 并通入氮?dú)庵脫Q三次，用鹽水冷卻至8"C以下，攪拌下形成懸浮物。緩慢加入與D-苯甘氨酸 等物質(zhì)的量的氯化亞砜，完畢后，混合物繼續(xù)攪拌0.5h，成糊狀。用蒸汽加熱至126 'C 128"C， 保持溫度2h，反應(yīng)完畢后，蒸出溶劑正丁醇，向剩下的固體加入OH—物質(zhì)的量相當(dāng)于D-苯甘 氨酸物質(zhì)的量1 1.2倍的氫氧化鈉溶液，分離出上層油層即D-苯甘氨酸正丁酯。
拆分劑L-苯甘氨酸正丁酯的合成過程
在高壓反應(yīng)釜中加入一定量的L-苯甘氨酸和相當(dāng)于L-苯甘氨酸物質(zhì)的量IO倍的正丁醇， 并通入氮?dú)庵脫Q三次，用鹽水冷卻至8i:以下，攪拌下形成懸浮物。緩慢加入與L-苯甘氨酸 等物質(zhì)的量的氯化亞砜，完畢后，混合物繼續(xù)攪拌0.5h，成糊狀。用蒸汽加熱至126 'C 128'C， 保持溫度90min，反應(yīng)完畢后，蒸出溶劑正丁醇，向剩下的固體加入OIT物質(zhì)的量相當(dāng)于L-苯甘氨酸物質(zhì)的量1 1.2倍的氫氧化鈉溶液。分離出上層油層即L-苯甘氨酸正丁酯。
實(shí)施例l
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在240ml乙酸乙酯中，攪拌降溫至l(TC，緩緩加 入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌 半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用120ml熱水溶解，分 液分出少量不溶物，向水溶液中加入3g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸4.5g(化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度66.7%)。 濾餅分別用100ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65'C，結(jié)晶溫度10'C)，過濾后，向?yàn)V餅 中加入20mllmo1/1的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次，合并三次萃 取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸4.4g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度96.2%)。減壓濃縮 回收的重結(jié)晶過濾液至192ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.9g的外消旋扁桃酸，攪 拌至全溶，攪拌降溫至10°<3。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加1.080-苯甘氨酸丁酯,加入4.8g 氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的 S'-扁桃酸4.0g (化學(xué)純度:99.3%,光學(xué)純度65.2%) ; R-扁桃酸4.1g (化學(xué)純度99.2%， 光學(xué)純度99.1%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在170ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體80ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸2.3g (化學(xué)純 度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用100ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65t:， 結(jié)晶溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到S-扁桃酸6.2 (化學(xué)純度99.4%， 光學(xué)純度99.0%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至180ml并用其溶解分出的少量不溶物。 補(bǔ)加8.5g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5。C。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯,加入4.8g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面 拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué)純度51.2%) ; S-扁桃酸 5.3g (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例2
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在300ml 二氯甲垸中，攪拌降溫至l(TC，緩緩加 入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌 半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用150ml熱水溶解，分 液分出少量不溶物，向水溶液中加入1.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙酸乙酯萃取 三次，合并三次萃取的乙酸乙酯，蒸干乙酸乙酯后得到S'-扁桃酸4.2g (化學(xué)純度99.5%, 光學(xué)純度66.7%)。濾餅分別用110ml 二氯甲烷重結(jié)晶兩次(溶解溫度65'C，結(jié)晶溫度l(TC)， 過濾后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙酸乙酯萃 取三次，合并三次萃取的乙酸乙酯，蒸干乙酸乙酯得到R-扁桃酸3.5g (化學(xué)純度99.6%， 光學(xué)純度96.2%)。向重結(jié)晶過濾液加入二氯甲烷至240ml并用其溶解分出的少量不溶物。 補(bǔ)加7.7g的外消旋扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至1(TC。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加 l.OgD-苯甘氨酸丁酯,加入2.8g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操 作與前面拆分操作相同，得到的S'-扁桃酸4.1g (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.4%); R-扁桃酸3.2g (化學(xué)純度:99.3%，光學(xué)純度99.1%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%,光學(xué)純度65.0%)完全溶解在200ml 二 氯甲烷中，攪拌降溫至5'C,緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體80ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙酸乙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸乙酯，蒸干乙酸乙酯得到R'-扁桃酸 2.5g (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml二氯甲烷重結(jié)晶兩次(溶 解溫度65'C，結(jié)晶溫度10°C)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmo1/1的硫酸溶液進(jìn)行酸化， 加入與酸液兩倍體積的乙酸乙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸乙酯，蒸干乙酸乙酯得到S-扁桃酸6.5 (化學(xué)純度99.4%，光爭純度99.0%)。減壓濃縮重結(jié)晶過濾液至180ml并用 其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.0g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分 回收的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯，加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.3g (化學(xué)純度99.0%， 光學(xué)純度51.2%) ; S-扁桃酸6.3g (化學(xué)純度:99.3%,光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例3
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在460ml 二氯甲烷中，攪拌降溫至10°C，緩緩加 入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌 半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用180ml熱水溶解，分 液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.0g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙酸異丙酯萃 取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯后得到S'-扁桃酸4.9g (化學(xué)純度 99.5%，光學(xué)純度66.7%)。濾餅分別用110ml二氯甲烷重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C，結(jié)晶 溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入10mllmo1/1的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積 的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到R-扁桃酸3.0g(化 學(xué)純度99.6%,光學(xué)純度96.2%)。向重結(jié)晶過濾液加入二氯甲垸至360ml并用其溶解分 出的少量不溶物。補(bǔ)加8.9g的外消旋扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至1(TC。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgD-苯甘氨酸丁酯,加入3.2經(jīng)氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的S'-扁桃酸4.8g (化學(xué)純度99.3%，光學(xué) 純度65.2%) ; R-扁桃酸2.9g (化^純度:99.2%，光學(xué)純度99.1%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在320ml 二 氯甲垸中，攪拌降溫至5i:，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體80ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到R'-扁桃酸2.4g (化學(xué)純度99.2%,光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml二氯甲垸重結(jié)晶 兩次(溶解溫度65'C，結(jié)晶溫度10。C)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmo1/1的硫酸溶液進(jìn) 行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙 酸異丙酯得到S-扁桃酸6.2g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度99.0%)。向重結(jié)晶過濾液加入 二氯甲垸至270ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.0g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪 拌降溫至5'C。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯，加入4.0g氫氧化鈉， 分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸 2.3g (化學(xué)純度:99.0%，光學(xué)純度51.2%) ; S-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度:99.3%，光學(xué)純度 99.1%)。
實(shí)施例4
l.稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在460ml二氯甲垸中，攪拌降溫至l(TC，緩緩加 入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌 半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用150ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.0g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的甲基叔丁基醚 萃取三次，合并三次萃取的甲基叔丁基醚，蒸干甲基叔丁基醚后得到S'-扁桃酸5.1g(化學(xué)純 度99.5%，光學(xué)純度66.7°/。)。濾餅分別用140ml二氯甲烷重結(jié)晶兩次(溶解溫度65"C， 結(jié)晶溫度10'C)，過濾后，向?yàn)V餅中加入10mllmo1/1的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到R-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度96.2%)。向重結(jié)晶過濾液加入二氯甲烷至360ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.1g的外消旋扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至1(TC。將兩部分 回收的水相合并，補(bǔ)加2.080-苯甘氨酸丁酯,加入3.2g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴 加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的S'-扁桃酸5.2g (化學(xué)純度99.3%， 光學(xué)純度65.2%) ; R-扁桃酸2.7g (化學(xué)純度99.2%,光學(xué)純度99.1%)。
2.取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在320ml 二 氯甲烷中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體70ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到R'-扁桃酸2.3g (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml二氯甲垸重結(jié)晶 兩次(溶解溫度65'C，結(jié)晶溫度10°C)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmo1/1的硫酸溶液進(jìn) 行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙 酸異丙酯得到S-扁桃酸6.4 (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度99.1%)。向重結(jié)晶過濾液加入 二氯甲烷至270ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.7g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪 拌降溫至5°C。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加2.0gL-苯甘氨酸丁酯,加入4.0g氫氧化鈉， 分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸 2.5g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué)純度51.2%) ; S-扁桃酸6.0g (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度 99.2%)。
實(shí)施例5
l.稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至l(TC，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C,結(jié)晶溫度10'C)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入10mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.8g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)品過濾液至220ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.6g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至IO'C。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加l.OgD-苯甘氨酸丁酯,加入3.2g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸5.4g (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度65.2%) ; R-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.1%)。
2.取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在160ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸2.7g (化學(xué)純 度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C， 結(jié)晶溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度99.0%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至130ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.2§的8'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯，加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度51.2%) ; S-扁桃酸6.2g (化學(xué)純度:99.3%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例6
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至l(TC，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用150ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65"C，結(jié)晶溫度10'C)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入10mllmo1/1的硫麼'溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至220ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.3g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至l(TC。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加l.OgD-苯甘氨酸丁酯, 加入3.2g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸5.7g (化學(xué)純度99.3%,光學(xué)純度65.2%) ; R-扁桃酸2.2g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.1%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%,光學(xué)純度65.0%)完全溶解在160ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸2.7g (化學(xué)純
10度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65'C， 結(jié)晶溫度10。C)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度99.2%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至130ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9,2g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯,加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度51.2%) ; S-扁桃酸6.2g (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例7
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至10°C，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C，結(jié)晶溫度1(TC)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入10mllmo1/1的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.0g (化學(xué)純度99.6%,光學(xué)純度99.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至220ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.3g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至10°C。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加l.OgD-苯甘氨酸丁酯, 加入3.2g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸5.6g (化學(xué)純度99.3%,光學(xué)純度65.2%) ; R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.1%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在160ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸2.7g (化學(xué)純 度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C， 結(jié)品溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.8g
(化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度99.0%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至130ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9,2g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5-C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯,加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度51.2%) ; S-扁桃酸6.2g (化學(xué)純度99.3%,光學(xué)純度99.1%)。實(shí)施例8
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至10°C，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分;ll少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度 66.5%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65'C，結(jié)晶溫度10'C)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.5%,光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至220ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加7.9g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至l(TC。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加l.OgD-苯甘氨酸丁酯, 加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸5.6g (化學(xué)純度99.3°/。，光學(xué)純度65.8%) ; R-扁桃酸2.0g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.0%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在160ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5。C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸2.7g (化學(xué)純 度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65"C， 結(jié)晶溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.8g
(化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度99.0%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至130ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9,2g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯，加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.0%,光學(xué) 純度51.2%) ; S-扁桃酸6,2g (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例9
l.稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至l(TC，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過鴉；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C，結(jié)晶溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度99.3%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至255ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.7g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至l(TC。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加l.OgD-苯甘氨酸丁酯， 加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸5.9g (化學(xué)純度W.3%，光學(xué)純度64.2%) ; R-扁桃酸2.3g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.2%)。
2.取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%,光學(xué)純度65.0%)完全溶解在160ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)撹拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸2.7g (化學(xué)純 度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C， 結(jié)晶溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.4%,光學(xué)純度99.0%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至130ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9,2g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯，加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度51.2%) ; 8-扁桃酸6.2§ (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例10
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至l(TC，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C，結(jié)晶溫度10'C)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并二次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度99.4%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至280ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.7g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至10°C。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加l.OgD-苯甘氨酸丁酯， 加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.3%,光學(xué)純度64.5%) ; R-扁桃酸2.2g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.3%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在160ml乙
13酸乙酯中，攪拌降溫至5。C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸2.7g (化學(xué)純 度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C， 結(jié)晶溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度99.0%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至130ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.2§的8'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯,加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度51.2%) ; S-扁桃酸6.2g (化學(xué)純度:99.3%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例11
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至l(TC，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙fe旨重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C，結(jié)晶溫度10。C)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至280ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.5g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至IO'C。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加l.OgD-苯甘氨酸丁酯, 加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸6.2g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度64.3%) ; R-扁桃酸2.4g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.0%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在160ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5。C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸2.7g (化學(xué)純 度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C， 結(jié)晶溫度10'C)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.8g
(化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度99.0%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至130ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9^的8'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯,加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作咱同，得到的R'-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度51.2%) ; S-扁桃酸6.2g (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度99.1%)。
^施例12
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至IO'C，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65'C，結(jié)晶溫度l(TC),，過濾 后，向?yàn)V餅中加入20mllmo1/1的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6%,光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至280ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.5g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至l(TC。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加2.(^0-苯甘氨酸丁酯, 加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸6.3g (化學(xué)純度:99.4%，光學(xué)純度64.2%) ; R-扁桃酸2.4g (化學(xué)純度: 99.2%，光學(xué)純度99.0%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%,光學(xué)純度65.0%)完全溶解在160ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸2.7g (化學(xué)純 度99.2%，光學(xué)純度48.9%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C， 結(jié)晶溫度10'C)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.8g
(化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度99.0%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至130ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9，2g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯,加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度51.2%) : S-扁桃酸6.2g (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例13
l.稱取15.2g的外消旋扁桃酸完介溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至IO'C，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸下后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65t，結(jié)晶溫度10。C)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至280ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.5g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至l(TC。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加2.6§0-苯甘氨酸丁酯， 加入4.5g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸6.4g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度64.7°/。) ； R-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度 99.2%,光學(xué)純度99.2%)。
2.取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在160ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5。C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止撹拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸2.7g (化學(xué)純 度99.2%，光學(xué)純度48.9%) ; 。 fe:餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C， 結(jié)晶溫度10'C)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并二次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度99.0%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至130ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.2§的8'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯，加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度51.2%) ; 3-扁桃酸6.28 (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例14
l.稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至IO"C，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%,光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C，結(jié)晶溫度1(TC)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6°/。，光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至280ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.5g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至1(TC。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加2.6gD-苯甘氨酸丁酯,
16加入5.4g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸6.4g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度64.7%) ; R-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.2%)。
2.取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在200ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入lg濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸3.0g (化學(xué)純 度99.2%，光學(xué)純度48.5%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C， 結(jié)晶溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三 乂萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.6g (化學(xué)純度99.3%，光學(xué)純度99.2%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至160ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.6g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯，加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸2.4g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度51.4%) ; S-扁桃酸5.7g (化學(xué)純度:99.2%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例15
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至l(TC，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%,光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C，結(jié)晶溫度1(TC)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至280ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.5g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至10°C。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加2.6gD-苯甘氨酸丁酯, 加入5.4g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸6.4g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度64.7%) ; R-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度 99.2%,光學(xué)純度99.2%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%,光學(xué)純度65.0%)完全溶解在250ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入 與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸3.5g (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度48.7%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C， 結(jié)晶溫度10。C)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三r、萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.2g (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度99.2%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至200ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.7g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯,加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸3.4g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度50.2%) ; S-扁桃酸5.0g (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例16
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至IO'C，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65t，結(jié)晶溫度10'C),過濾 后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至280ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.5g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至l(TC。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加2.6gD.苯甘氨酸丁酯， 加入5.4g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸6.4g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度64.7%) ; R-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.2%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在250ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加 入與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸3.6g (化學(xué) 純度99.2%，光學(xué)純度48.6%);。濾餅分別用120ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65'C， 結(jié)晶溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸5.2g
(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度99.2%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至200ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.8g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5。C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加l.OgL-苯甘氨酸丁酯，加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸3.4g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度50.2%) ; S-扁桃酸5.1g (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度99.1%)。實(shí)施例17
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至1(TC，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小吋，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%,光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙^重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C,結(jié)晶溫度1(TC)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6%,光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至280ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.5g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至l(TC。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加2.6gD-苯甘氨酸丁酯, 加入5.4g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸6.4g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度64.7%) ; R-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.2%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在250ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加 入與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸3.5g (化學(xué) 純度99.2%，光學(xué)純度48.7%);。濾餅分別用160ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65°C ， 結(jié)晶溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸4.8g
(化學(xué)純度99.2%,光學(xué)純度99.3%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至200ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8.1g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加2.0§1^苯甘氨酸丁酯,加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸3.6g (化學(xué)純度99.0%，光學(xué) 純度50.2%) ; S-扁桃酸4.7g (化學(xué)純度:99.2%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例18
l.稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至10°C，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，'向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65。C，結(jié)晶溫度1(TC)，過濾
19后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至280ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.5g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至IO'C。將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加2.6gD-苯甘氨酸丁酯, 加入5.4g氫氧化鈉，分液，將t:層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸6.4g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度64.7%) ; R-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.2%)。
2.取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在250ml乙 酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加 入與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸-T乙醚得到R'-扁桃酸3.5g (化學(xué) 純度99.2%，光學(xué)純度48.7%);。濾餅分別用200ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65°C， 結(jié)晶溫度10'C)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次,合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到8-扁桃酸4.2§ (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度99.4%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至200ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加8,5g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收 的水相合并，補(bǔ)加2.0gL-苯甘氨酸丁酯，加入4.0g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入 濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸3.6g (化學(xué)純度99.3%,光學(xué) 純度50.2%) ; S-扁桃酸4.0g (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度99.1%)。
實(shí)施例19
1. 稱取15.2g的外消旋扁桃酸完全溶解在280ml有乙酸乙酯中，攪拌降溫至l(TC，緩緩 加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪 拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用100ml熱水溶解， 分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的乙醚萃取三 次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚后得到S'-扁桃酸5.8g (化學(xué)純度99.5%，光學(xué)純度 66.7%)。濾餅分別用220ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65'C，結(jié)晶溫度1(TC)，過濾 后，向?yàn)V餅中加入20mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的乙醚萃取三次， 合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R-扁桃酸2.1g (化學(xué)純度99.6%，光學(xué)純度96.2%)。 減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至280ml并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加9.5g的外消旋扁 桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至l(TC將兩部分回收的水相合并，補(bǔ)加2.6gD-苯甘氨酸丁酯, 加入5.4g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同， 得到的S'-扁桃酸6.4g (化學(xué)純度99.4%，光學(xué)純度64.7%) ; R-扁桃酸2.5g (化學(xué)純度 99.2%，光學(xué)純度99.2%)。
2. 取15.2g的S'-扁桃酸(化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度65.0%)完全溶解在250ml乙酸乙酯中，攪拌降溫至5'C，緩緩加入與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完 畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干 后的固體60ml熱水溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入2.5g濃硫酸進(jìn)行酸化，加 入與水等體積的乙醚萃取三次，合并三次萃取的乙醚，蒸干乙醚得到R'-扁桃酸3.5g (化學(xué) 純度99.2%，光學(xué)純度48.7%) ; 。 iJ餅分別用200ml乙酸乙酯重結(jié)晶兩次(溶解溫度65°C， 結(jié)晶溫度1(TC)，過濾后，向?yàn)V餅中加入25mllmol/l的硫酸溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍 體積的乙酸異丙酯萃取三次，合并三次萃取的乙酸異丙酯，蒸干乙酸異丙酯得到S-扁桃酸4.2g (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度99.4%)。減壓濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至200ml并用其溶 解分出的少量不溶物。補(bǔ)加10.4g的S'-扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回 收的水相合并，補(bǔ)加2.0gL-苯甘氨酸丁酯,加入4.5g氫氧化鈉，分液，將上層液體緩慢滴加 入濃縮液中，其它操作與前面拆分操作相同，得到的R'-扁桃酸3.8g (化學(xué)純度99.3%,光 學(xué)純度50.2%) ; S-扁桃酸4,2g (化學(xué)純度99.2%，光學(xué)純度99.3%)。
拆分劑(D-苯甘氨酸正丁酯鹽酸鹽、L-苯甘氨酸正丁酯鹽酸鹽)的檢測條件
色譜柱Symmetry Shield RP18 5(im， 3.9X150mm (美國Waters公司)AlIChrom Plus工作 站，美國MultiLink公司；Jasco 2090 Plus高效液相在線旋光儀，日本Jasco公司；流動(dòng)相 甲醇水=9: l(v:v)，鹽酸調(diào)節(jié)Derivatives至4;進(jìn)樣量5^1;紫外波長254nrn;流速lml/min;
柱溫25°C。
扁桃酸化學(xué)純度的檢測方法
色譜柱Symmetry Shield RP185|im， 3.9X150mm (美國Waters公司)AllChrom Plus工作
站，美國MultiLink公司；流動(dòng)相甲醇水冰乙酸-100: 20: l(V:V)，進(jìn)樣量5^1;紫外
波長220nm;流速0.8ml/min;柱溫25°C。
扁桃酸光學(xué)純度的檢測方法 樣品衍生化處理
稱取0.2g扁桃酸于60tnL二氯甲垸中，添加0.12mL苯胺作衍生化試劑，再添加0.65gEEDQ 作催化劑，然后放入搖床中振蕩反應(yīng)5h,溫度3(TC。將反應(yīng)得到的粗品，用2mol/L的鹽酸 洗滌后用無水硫酸鈉干燥，待溶液澄清后濾除干燥劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸干有機(jī)溶劑得到 產(chǎn)物。
檢測條件
色譜柱DNB-Leucine規(guī)格為250纖x4.6mm(i,d.)(美國Regis Technologies公司)LC-20AT型 高效液相色譜儀、SPD-M20A檢測器及Ckss-VP色譜工作站(日本島津公司)；流動(dòng)相正己 烷乙醇=85: 15(v:v);進(jìn)樣量10^1;紫外檢測波長254nm;流動(dòng)相的流速1.5ml/min; 柱溫20。C。
2權(quán)利要求
1.取一定量的外消旋扁桃酸完全溶解在與其成一定比例的溶劑I中，攪拌降溫至10℃，緩緩加入與外消旋扁桃酸等物質(zhì)的量的D-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，停止攪拌，靜置1h后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用一定量的熱水(50℃)溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入一定量的強(qiáng)酸(1)進(jìn)行酸化，加入與水等體積的有機(jī)溶劑II萃取三次，蒸干溶劑II得到S*-扁桃酸。濾餅用一定比例的溶劑I重結(jié)晶兩次，過濾后向?yàn)V餅加入一定量的強(qiáng)酸(2)溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液體積兩倍的有機(jī)溶劑II萃取三次，蒸干溶劑II得到R-扁桃酸。濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至一定體積并用其溶解分出的少量不溶物。補(bǔ)加一定量的外消旋扁桃酸，攪拌至全溶，攪拌降溫至10℃。將兩部分回收的水相合并，向其按照一定比例補(bǔ)加D-苯甘氨酸丁酯鹽酸鹽，加入一定量的強(qiáng)堿液，分液，將上層緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面操作類似。
2. 取一定量的S'-扁桃酸完全溶解在與其成一定比例的溶劑I中，攪拌降溫至5x:，緩緩加入 與S'-扁桃酸等物質(zhì)的量的L-苯甘氨酸正丁酯，加入完畢后有白色沉淀產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小 時(shí)，停止攪拌，靜置lh后過濾；所得的濾液蒸干，蒸干后的固體用一定量的熱水(50°C)溶解，分液分出少量不溶物，向水溶液中加入一定量(l)的強(qiáng)酸進(jìn)行酸化，加入與水等體積的有 機(jī)溶劑n萃取三次，蒸干溶劑n得到r'-扁桃酸。濾餅用一定比例的溶劑i重結(jié)晶兩次，過 濾后向?yàn)V餅加入一定量的強(qiáng)酸(2)溶液進(jìn)行酸化，加入與酸液兩倍體積的有機(jī)溶劑n萃取三次， 蒸干溶劑n得到s-扁桃酸。濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至一定體積并用其溶解分出的少量不溶 物。補(bǔ)加一定量的s'-扁桃酸，攪拌』全溶，攪拌降溫至5'C。將兩部分回收的水相合并，向其按照一定比例補(bǔ)加L-苯甘氨酸丁酯鹽酸鹽，加入一定量的強(qiáng)堿液，分液，將上層緩慢滴加入濃縮液中，其它操作與前面操作類似。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于溶劑I可以是乙酸乙酯或二氯甲垸；
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于外消旋扁桃酸有機(jī)溶劑I =1: 25 65 (摩爾比)；
5. 根據(jù)權(quán)利要求l、權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于一定量的熱水是指熱水有機(jī)溶劑 1=1: 2 3 (體積比)
6. 根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于溶劑II可以是乙酸乙酯、乙酸異丙酉旨、乙醚或甲基叔丁基醚；
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于加入一定量的強(qiáng)酸(l)是指酸中H+:外消旋扁桃酸=0. 3 0. 5: 1 (摩爾比)；
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其一定比例的溶劑I進(jìn)行重結(jié)晶是指重結(jié)晶溶劑I :外消旋扁桃酸=12 45: 1 (摩爾比)
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于加入一定量的強(qiáng)酸(2)是指酸液中H+:外消旋扁桃酸=0.2 0.6: 1 (摩爾比)；
10. 根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于濃縮回收的重結(jié)晶過濾液至一定體積是指濃縮后的溶液體積初始加入的溶劑1=0.8~1: 1 (摩爾比)；
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于補(bǔ)加一定量的外消旋扁桃酸是指補(bǔ)加外消旋扁 桃酸R-扁桃酸與S'-扁桃酸之和=1 1.2: 1 (摩爾比)；
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于按照一定比例補(bǔ)加的D-苯甘氨酸丁酯初始加 入的0-苯甘氨酸丁酯=0.05 0. 1: 1 (摩爾比);
13. 根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求2所述的方法加入一定量的強(qiáng)堿液是指加入堿液中0H—的量 兩次酸化加入的H、1.2 1.5: 1 (摩爾比)；
14. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于S'-扁桃酸有機(jī)溶劑1=1: 16 25(摩爾比)；
15. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于加入一定量的強(qiáng)酸(l)是指酸液中H+: S'-扁桃酸 =0,2 0.5: 1 (摩爾比)；
16. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于其一定比例的溶劑I進(jìn)行重結(jié)晶是指重結(jié)晶溶劑I : S'-扁桃酸-12 20: 1 (摩爾比)
17. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于加入一定量的強(qiáng)酸(2)是指酸液中H+外消旋扁桃酸=0. 5 0. 6: 1 (摩爾比)；
18. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于補(bǔ)加一定量的S'-扁桃酸是指補(bǔ)加的S'-扁桃酸R'-扁桃酸與S-扁桃酸之和4 1.2: 1 (摩爾比)；
19. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于按照一定比例補(bǔ)加的L-苯甘氨酸丁酯初始加 入的L-苯甘氨酸丁酯=0.05 0. 1: 1 (摩爾比)。
全文摘要
本發(fā)明是采用光學(xué)純的D-苯甘氨酸正丁酯(拆分劑)與外消旋扁桃酸反應(yīng)以生成兩種非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，然后利用兩對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體鹽在拆分溶劑和重結(jié)晶溶劑中的溶解度差異將它們分離，再通過重結(jié)晶操作將非對(duì)映體鹽提純，通過酸化、萃取、蒸發(fā)得到R-扁桃酸，將拆分后的過濾液蒸干后用水溶解，通過酸化、萃取、蒸發(fā)得到S^*-扁桃酸；再將重結(jié)晶液濃縮，再加入一定量的外消旋扁桃酸于濃縮液中進(jìn)行拆分，水相中的拆分劑通過加入堿液回收，實(shí)現(xiàn)了拆分劑的回收利用。再將光學(xué)純度在60％～70％的S^*-扁桃酸通過L-苯甘氨酸正丁酯進(jìn)行拆分，并依照類似的方法實(shí)現(xiàn)S^*-扁桃酸的拆分和拆分劑的回收利用，最后獲得的R-扁桃和S-扁桃酸的光學(xué)純度都在99％以上。
文檔編號(hào)C07C59/00GK101585761SQ20091005971
公開日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2009年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月23日
發(fā)明者航 宋, 張家華, 杜開峰, 羅安林, 強(qiáng) 雷 申請(qǐng)人:四川航嘉生物醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司