專利名稱：一種卡培他濱及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其是涉及一種卡培他濱及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
卡培他濱(商品名希羅達(dá))是由瑞士羅氏公司研制的一種新型5-氟脲嘧啶 (5-FU)的前體藥物，是一種對腫瘤細(xì)胞具有選擇性作用的口服細(xì)胞毒性制劑，其本身無細(xì) 胞毒性，但可轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸腺磷酸化 酶在腫瘤所在部位發(fā)生轉(zhuǎn)化，從而極大地降低了 5-氟尿嘧啶對正常人體細(xì)胞的損害，對輔 助治療以及轉(zhuǎn)移性腫瘤治療具有較好的療效和較強(qiáng)的安全性?？ㄅ嗨麨I還適用于對紫杉醇 和具有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療。由于卡培他濱的藥物用途及其較好的療效，卡培他濱的合成工藝研究近年來成為 了研究熱點(diǎn)。其中研究最廣泛的是以5’-脫氧-5-氟胞苷衍生物為原料合成卡培他濱，如朱 仁發(fā)等[合成化學(xué)，2008，第16卷，第1期，120-122]，總收率53% (以5-氟胞嘧啶為準(zhǔn))陳越磊等[中國藥物化學(xué)雜志，2004，277-279]以上現(xiàn)有技術(shù)工藝涉及到有毒的氣體和原料，而且申請人在考察5’ _脫氧-5-氟 胞苷與氯甲酸戊酯進(jìn)行反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)利用現(xiàn)有技術(shù)中普遍采用的吡啶做堿，不但收率低，而 且副產(chǎn)物很多，后處理困難，這也造成了卡培他濱制備的高成本?，F(xiàn)有技術(shù)W02008/09245A中制備5，-脫氧_5_氟胞苷衍生物的重要原料5，-脫
權(quán)利要求
一種以式III化合物與氯甲酸戊酯為原料制備式I化合物的方法，其特征在于將式III化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入碳酸氫鹽后加熱回流，滴加含有氯甲酸正戊酯的有機(jī)溶劑溶液，反應(yīng)完全后加水將有機(jī)層洗至中性，水層用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)層，旋干。其中R為甲基或苯基F2009100603826C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的碳酸氫鹽為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為1，2_ 二氯乙烷、丁 酮、四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為1，2_ 二氯乙焼。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的式III化合物是由5-氟胞嘧啶 和式II化合物反應(yīng)制得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的式II化合物的制備方法為將式 VI肌苷依次進(jìn)行商素取代和羥基保護(hù)轉(zhuǎn)化成式V化合物，然后經(jīng)還原、脫糖苷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于式V化合物的合成工藝為將式VI肌 苷、三苯基膦加入吡啶中，冰浴下緩慢加入碘或NBS，反應(yīng)完全后旋蒸除去部分溶劑，冰浴下 滴加乙酸酐，室溫反應(yīng)完全后加入乙酸乙酯，析出固體后過濾，濾液用飽和硫代硫酸鈉的氯 化鈉溶液洗滌后干燥，旋蒸除去溶劑后將所得物質(zhì)用乙酸乙酯溶解，冷卻析晶。
8. 一種卡培他濱的制備方法，其特征在于包含以下反應(yīng)步驟1)式VI肌苷溶于吡啶，加入三苯基膦，冰浴下加入碘或NBS，反應(yīng)完全后旋蒸除去部分 溶劑，冰浴下滴加乙酸酐，室溫反應(yīng)完全后加入乙酸乙酯，析出固體后過濾，濾液除去未反 應(yīng)的碘后干燥，旋蒸除去溶劑、乙酸乙酯重結(jié)晶得V化合物；式V化合物經(jīng)還原、脫糖苷基得5-脫氧-2，3，4-三-0-乙?；?D-核糖；2)將5-氟胞嘧啶、六甲基胺烷(HMDS)加入到甲苯中，回流至溶清，反應(yīng)完全后，加入 5-脫氧-2，3，4-三-0-乙酰基-D-核糖、二氯乙烷，冰浴下滴加含有無水SnCl4的二氯乙烷 溶液，反應(yīng)完全后用NaHCO3調(diào)pH值到8，加入硅藻土攪拌后過濾，水層用二氯乙烷萃取，合 并有機(jī)相，旋掉部分溶劑后得式III化合物；3)將式III化合物溶于有機(jī)溶劑中，加熱回流后加入碳酸氫鹽，滴加含有氯甲酸正戊 酯的有機(jī)溶劑溶液，反應(yīng)完全后加水將有機(jī)層洗至中性，水層用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī) 層，旋干得式I化合物，式I化合物經(jīng)脫羧反應(yīng)后得卡培他濱。
全文摘要
本發(fā)明涉及卡培他濱及其中間體的制備方法，通過改變5’-脫氧-5-氟胞苷衍生物與氯甲酸正戊酯合成式I化合物的反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)其在碳酸氫鹽做堿條件下，原料轉(zhuǎn)化率高、副反應(yīng)少；同時申請人研究發(fā)現(xiàn)，采用了碘取代和羥基保護(hù)后的肌苷反應(yīng)從而制得5-脫氧-三-O-乙酰基-D-核糖，簡化了后處理過程，提高了收率。5-脫氧-三-O-乙?；?D-核糖是合成式I化合物的原料，而式I化合物又是卡培他濱的重要中間體，本發(fā)明中整個卡培他濱合成工藝收率高、成本低。
文檔編號C07H19/06GK101993463SQ20091006038
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月19日
發(fā)明者李會康, 李凌, 秦欣榮, 蔡付波, 陽海 申請人:成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司