專利名稱：一種扎托布洛芬的新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及本發(fā)明涉及一條操作簡單，綠色環(huán) 保，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的有機(jī)合成方法，具體的說是涉及一種扎托布洛芬的新的制備方法。
背景技術(shù)：
扎托布洛芬的化學(xué)名10，11-二氫-α-甲基-10-氧二苯并[b，f]噻菔_2_乙酸， 主要作用機(jī)制為在花生四烯酸代謝中通過阻礙環(huán)氧合酶而抑制前列腺素合成，其他為抑制 白細(xì)胞游走及抑制溶酶體酶的游離而起到膜穩(wěn)定作用。前列腺素合成抑制作用，選擇性地 強(qiáng)烈抑制細(xì)胞的前列腺素生成(活體外)，抑制胃組織的前列腺素合成作用較消炎痛弱，輕 度抑制尿中前列腺素的排泄。(1)鎮(zhèn)痛作用對(duì)多種疼痛模型有鎮(zhèn)痛作用。特別是對(duì)于緩 激肽所致的疼痛反應(yīng)，顯示了較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，約為消炎痛、普拉洛芬、二氯苯胺苯乙酸鈉、 酮洛芬、甲滅酸、氯索洛芬鈉的3 28倍。(2)抗炎作用對(duì)急性、亞急性及慢性的各種炎 癥模型具有抗炎作用。另外對(duì)慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理模型-佐劑關(guān)節(jié)炎模型(大鼠)也有 治療效果。用于下列疾病及癥狀的消炎鎮(zhèn)痛1.慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變形性關(guān)節(jié)炎，腰痛，肩關(guān)節(jié)周圍炎，頸肩腕綜合癥2.手術(shù)后，外傷及拔牙后的消炎、鎮(zhèn)痛。用法用量通常，成人1次80mg(扎托布洛芬)，1日3次口服。臨時(shí)使用時(shí)，1次 80 160mg (扎托布洛芬)。結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 3</formula>分子式=C17H14O3S分子量298.36據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)扎托布洛芬的合成主要有以下8條路線1、以鄰氯苯乙酮為起始原料經(jīng)縮合、重排、水解、環(huán)合、酰化、酯化、水解等8部反
應(yīng)制備扎托布洛芬。<formula>formula see original document page 4</formula>2、以路線1中合成的10，11-二氫二苯并[b，f]]硫雜卓-10-酮和2-溴丙酰氯為 原料，在Lweis酸催化下經(jīng)付克反應(yīng)制得2-(2_溴丙酮)-10，11-二氫二苯并[b，f]]硫雜 卓- ο-酮，再經(jīng)縮酮化、羥化、磺酰化、重排、水解而得扎托布洛芬。
CH3
2) φο CpCyr-3、以路線1中合成的10，11-二氫二苯并[b，f]]硫雜卓-10-酮和2-溴丙酰氯為 原料，在Lweis酸催化下經(jīng)付克反應(yīng)制得2-(2_溴丙酮)-10，11-二氫二苯并[b，f]]硫雜 卓- ο-酮，在經(jīng)縮酮、重排、水解而得扎托布洛芬。
<formula>formula see original document page 4</formula>4、以鄰氯苯乙酸甲酯與乙酰氯為起始原料經(jīng)?；?、縮合、酯化、還原、溴代、氰化、 環(huán)合、水解等反應(yīng)制得扎托布洛芬。5、以鄰氯苯乙酸甲酯與乙酰氯為起始原料經(jīng)酰化、縮酮化、酯化、還原、溴代、氰
化、水解、環(huán)合等反應(yīng)制得扎托布洛芬。<formula>formula see original document page 5</formula>6、以鄰氯苯乙酸甲酯與丙酰氯為起始原料經(jīng)酰化、碘代、縮酮化、重排、水解、環(huán)合 等反應(yīng)制得扎托布洛芬。7、以鄰氯苯乙酸甲酯與丙酰氯為起始原料經(jīng)酰化、酯化、溴代、縮酮化、重排、水 解、環(huán)合等反應(yīng)制得扎托布洛芬。8、以鄰氯苯乙酸甲酯與丙酰氯為起始原料經(jīng)?；?、酯化、溴代、縮酮化、羥化、磺酰 化、重排、水解、環(huán)合等反應(yīng)制得扎托布洛芬。<formula>formula see original document page 5</formula>
第1，2，3條路線均是以鄰氯苯乙酮為起始原料經(jīng)縮合、重排、水解環(huán)合成母環(huán)10， 11-二氫二苯并[b，f]硫雜卓-10-酮，再引入異丙酸；4，5，6，7，8條路線則是以鄰氯苯乙酸 甲酯為起始原料先引入側(cè)鏈后再環(huán)合，上述8條路線多反應(yīng)時(shí)間長，后處理操作繁雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了尋找可替代現(xiàn)有路線的一條操作簡單、成本較低、綠色環(huán)保、 適合于工業(yè)花生產(chǎn)的合成路線。本發(fā)明通過如下路線實(shí)施選擇了以5-(1_丙?；?_2_苯硫基苯乙酸為起始原料，經(jīng)重排、水解、環(huán)合制備扎 托布洛芬。(a)、以5-(1_丙?；?_2_苯硫基苯乙酸為起始原料，將中間體I 5_(1_丙酰 基)-2_苯硫基苯乙酸、碘、原甲酸三乙酯、氧化亞銅加入到三口反應(yīng)瓶中于55°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)。降至室溫，加入25%硫代硫酸鈉水溶液，攪拌4小時(shí)，用乙酸乙酯提取，合并提取液， 水洗，干燥，減壓回收溶劑，殘余物中加入溶劑，堿溶液，回流反應(yīng)5小時(shí)，用鹽酸中和后，乙 酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，減壓濃縮，得到白色固體，即中間體II。(b)、將中間體II、多聚磷酸及二氯甲烷加入到三口反應(yīng)瓶中于33 53°C反應(yīng)1 小時(shí)，倒入冰水中，分出二氯甲烷層，依次用NaHC03水溶液、鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮溶劑 至1/4量，加入正己烷，析出結(jié)晶，過濾得淡黃色結(jié)晶性固體，得到扎托布洛芬粗品。(d)、將扎托布洛芬粗品加入有機(jī)溶劑，加熱回流溶解后，加入適量活性炭脫色，趁 熱過濾，濾液加入正己烷至有結(jié)晶析出，冷凍，過濾，干燥得類白色固體，得到扎托布洛芬， 即化合物I。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這 些實(shí)施例的范圍。實(shí)施例1(a)、以5-(1_丙?；?_2_苯硫基苯乙酸為起始原料，將中間體I 5_(1_丙酰 基)-2_苯硫基苯乙酸llOOg、碘1900g、原甲酸三乙酯9000ml、氧化亞銅41. 5g加入到三口 反應(yīng)瓶中于55°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)。降至室溫，加入25%硫代硫酸鈉水溶液，攪拌4小時(shí)，用 乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，減壓回收溶劑，殘余物中加入甲醇3000ml，5N氫氧 化鈉溶液2000ml，回流反應(yīng)5小時(shí)，用鹽酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，減壓 濃縮，得到白色固體921g(收率77.8% )，即中間體II。(b)、將中間體II921g、多聚磷酸3500g及二氯甲烷5900ml加入到三口反應(yīng)瓶中于 33 53°C反應(yīng)1小時(shí)，倒入冰水中，分出二氯甲烷層，依次用NaHC03水溶液9000ml、鹽 水2000ml洗滌，干燥，減壓濃縮溶劑至1/4量，加入正己烷2380ml，析出結(jié)晶，過濾得淡黃色 結(jié)晶性固體742. 8g，得到扎托布洛芬粗品。(d)、將742. 8g扎托布洛芬粗品加入甲醇15000ml，加熱回流溶解后，加入適量活 性炭脫色，趁熱過濾，濾液加入正己烷至有結(jié)晶析出，冷凍，過濾，干燥得類白色固體，得到 扎托布洛芬628g，即化合物I。實(shí)施例2(a)、以5-(1_丙?；?_2_苯硫基苯乙酸為起始原料，將中間體I 5_(1_丙酰 基)-2_苯硫基苯乙酸llOOg、碘1900g、原甲酸三乙酯9000ml、氧化亞銅41. 5g加入到三口 反應(yīng)瓶中于55°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)。降至室溫，加入25%硫代硫酸鈉水溶液，攪拌4小時(shí)，用
扎托洛芬
6乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，減壓回收溶劑，殘余物中加入乙醇3000ml，5N氫氧 化鉀溶液2000ml，回流反應(yīng)5小時(shí)，用鹽酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，減壓 濃縮，得到白色固體926g(收率78. 2% )，即中間體II。(b)、將中間體II926g、多聚磷酸3500g及二氯甲烷5900ml加入到三口反應(yīng)瓶中于 33 53°C反應(yīng)1小時(shí)，倒入冰水中，分出二氯甲烷層，依次用NaHC03水溶液9000ml、鹽 水2000ml洗滌，干燥，減壓濃縮溶劑至1/4量，加入正己烷2380ml，析出結(jié)晶，過濾得淡黃色 結(jié)晶性固體744. 7g，得到扎托布洛芬粗品。(d)、將744. 7g扎托布洛芬粗品加入乙醇15000ml，加熱回流溶解后，加入適量活 性炭脫色，趁熱過濾，濾液加入正己烷至有結(jié)晶析出，冷凍，過濾，干燥得類白色固體，得到 扎托布洛芬631g，即化合物I。
權(quán)利要求
一種結(jié)構(gòu)式如下的扎托布洛芬的新的制備方法，包括以下步驟(a)、以5-(1-丙?；?-2-苯硫基苯乙酸為起始原料，將中間體I 5-(1-丙?；?-2-苯硫基苯乙酸、碘、原甲酸三乙酯、氧化亞銅加入到三口反應(yīng)瓶中于55℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。降至室溫，加入25％硫代硫酸鈉水溶液，攪拌4小時(shí)，用乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，減壓回收溶劑，殘余物中加入溶劑，堿溶液，回流反應(yīng)5小時(shí)，用鹽酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，減壓濃縮，得到白色固體，即中間體II。(b)、將中間體II、多聚磷酸及二氯甲烷加入到三口反應(yīng)瓶中于33～53℃反應(yīng)1小時(shí)，倒入冰水中，分出二氯甲烷層，依次用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮溶劑至1/4量，加入正己烷，析出結(jié)晶，過濾得淡黃色結(jié)晶性固體，得到扎托布洛芬粗品。(d)、將扎托布洛芬粗品加入有機(jī)溶劑，加熱回流溶解后，加入適量活性炭脫色，趁熱過濾，濾液加入正己烷至有結(jié)晶析出，冷凍，過濾，干燥得類白色固體，得到扎托布洛芬，即化合物I。F2009100678860C0000011.tif,F2009100678860C0000012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中所用的溶劑為甲醇、乙醇，異丙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)所用的堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中反應(yīng)溫度為35 65°C，反應(yīng)時(shí) 間為4 24小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中氯化鈉的濃度為5 50%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中所用溶劑為無水甲醇，或乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種扎托布洛芬的新的制備方法，本路線操作簡單，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的有機(jī)合成方法，能夠?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。扎托布洛芬是一種具有消炎、陣痛、解熱作用的非甾體抗炎藥。
文檔編號(hào)C07D337/14GK101812049SQ20091006788
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2009年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月19日
發(fā)明者嚴(yán)潔, 黃欣 申請(qǐng)人:嚴(yán)潔