專利名稱：含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)及其中間體,制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂 質(zhì)及其中間體的制備方法，以及其在作為光控釋放材料控制脂質(zhì)體內(nèi)藥物釋放中的用途。
背景技術(shù)：
自20世紀(jì)70年代以來，脂質(zhì)體由于具有制備簡單，無毒性，無免疫原性反應(yīng)，在體 內(nèi)的可降解性，并且易于實(shí)現(xiàn)靶向性，因此被廣泛地應(yīng)用于藥物載體，它能提高和延長藥物 療效，緩和毒性，避免耐藥性和改變給藥途徑。但脂質(zhì)體的實(shí)際應(yīng)用受到其穩(wěn)定性的限制。 具體表現(xiàn)在脂質(zhì)體在儲存過程中，由于藥物滲漏、粒子的聚集以及磷脂易于氧化水解等原 因而被破壞；進(jìn)入體內(nèi)后，由于血液中的白蛋白、調(diào)理素、抗體等各種物質(zhì)的作用，脂質(zhì)體可 能發(fā)生破裂，致使包封藥物快速滲漏，很快被被一些酶類物質(zhì)降解和巨噬細(xì)胞吞噬，不能到 達(dá)靶向組織而有效地發(fā)揮藥物作用。因此，研制出穩(wěn)定的脂質(zhì)體是其作為藥物載體走向?qū)?用的前提，具有十分重要的意義。此外，近年來各種功能化脂質(zhì)體逐漸被開發(fā)出來，如對溫度敏感的脂質(zhì)體，對PH 值敏感的脂質(zhì)體，對光敏感的脂質(zhì)體等，從而使定點(diǎn)，定時(shí)，定量的釋放藥物成為可能。其 中對光敏感的脂質(zhì)體具有其獨(dú)特的優(yōu)勢，將該類材料的脂質(zhì)體包埋藥物，導(dǎo)入身體特定位 置后，通過外來光源的照射就可簡單的使其中的光敏基團(tuán)發(fā)生結(jié)構(gòu)上的變化，從而實(shí)現(xiàn)對 內(nèi)包藥物的可控釋放。目前報(bào)道較多的光控材料主要是偶氮苯的衍生物。例如利用含偶 氮苯基團(tuán)的表面活性劑作為光控材料，但易引起脂質(zhì)體的相分離和熔合(Chem. Lett. 1981， 1001-1004)；或者用含有偶氮苯基團(tuán)的磷脂作為光控釋放材料，但該類材料的引入會使脂 質(zhì)體的穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致藥物突然間釋放，難以實(shí)際應(yīng)用(Wiotochem. Photobiol. 1995,62, 24-29)?；谝陨蟽蓚€方面的考慮，我們開發(fā)出了一種新型復(fù)合脂質(zhì)，其有兩個方面的特 點(diǎn)，一方面是該類物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)中含有-Si (OEt) 3或-Si (OCH3) 3基團(tuán)，通過水解縮合可形成 穩(wěn)定的Si-O-Si網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，共價(jià)鍵連覆蓋于脂質(zhì)體的表面，從而極大地增強(qiáng)其穩(wěn)定性；另一 方面是該類物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)中含有偶氮苯基團(tuán)，通過光控方法可以簡便的改變脂質(zhì)雙層的滲 透性，從而實(shí)現(xiàn)對藥物的可控釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)。本發(fā)明的另一目的是提供上述含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)及其中間體的制備方法。本發(fā)明的目的還在于提供一種上述含偶氮苯基團(tuán)復(fù)合脂質(zhì)的用途，該類物質(zhì)可用 于作為包埋藥物的光控釋放材料。本發(fā)明所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一類含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)式為
2.一種如權(quán)利要求1所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)，其特征在于X可以是H、CH3, CH3O, F、Cl、Br、NO2 ；Y 可以是 H、CH3> CH3O, F、Cl、Br,且在氨基鄰位時(shí)為 H、CH3> CH3O,在氨基 間位時(shí)為H、F、Cl、Br。
3.—種如權(quán)利要求1和2所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)，其特征在于結(jié)構(gòu)式中的取 代基X和Y可以是它們所代表基團(tuán)之間的任意組合。
4.一種如權(quán)利要求1和2所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)，其特征在于R1為正己基、 正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷 基。
5.一種如權(quán)利要求1和2所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)，其特征在于R2為正己基、 正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。
6.一種如權(quán)利要求1所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征是通過下述 方法制備(1)在極性有機(jī)溶劑中，化合物1與化合物2在25-70°C反應(yīng)M-48小時(shí)，然后酸洗， 再水洗，重結(jié)晶可得化合物3?；衔?與化合物2的摩爾比例1 1.5-4;(2)在極性有機(jī)溶劑中，化合物3，二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶 (DMAP)和化合物4在50-80°C反應(yīng)12-36小時(shí)可得化合物5?；衔?，二環(huán)己基碳二酰亞 胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶(DMAP)，化合物4的摩爾比是1 1-3 0.8-1.2 3-6 ；(3)在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，化合物5，DMAP，縛酸劑和化合物2在25-70°C反應(yīng)M-48 小時(shí)，然后酸洗，再水洗，柱層析可得化合物6?；衔?，DMAP，縛酸劑和化合物2的摩爾比 例是 1 0.4-1 1-6 2-5 ；(4)在四氫呋喃與甲醇或者乙醇的混合溶劑中，化合物6，氫氣與催化劑在25-80°C 反應(yīng)12-48小時(shí)可得化合物7。化合物6與催化劑的質(zhì)量比是1 0.4-0. 6，氫氣壓力為 1. 0-1. 2MPa，所述的四氫呋喃與甲醇或者乙醇的混合溶劑體積比是3-4 1，催化劑是鈀/ 碳或者氫氧化鈀/碳；(5)在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，化合物7，DCC和化合物8在25-45°C反應(yīng)M-60小時(shí)，可 得化合物9?；衔?，DCC和化合物8的摩爾比例1 1. 2-1. 5 1. 1-2 ；(6)在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，化合物9，化合物10和二月桂酸二丁基錫在40-70°C 反應(yīng)48-72小時(shí)，可得化合物11?；衔?，化合物10和二月桂酸二丁基錫的摩爾比例1:2-4: 0. 2-0. 8 ；(7)在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，化合物9，DMAP，縛酸劑和化合物2在25-70°C反應(yīng)M-48 小時(shí)，然后酸洗，再水洗，柱層析可得化合物12?；衔?，DMAP，縛酸劑和化合物2的摩爾 比例是 1 0. 8-2 3-8 4-8 ；(8)在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，化合物12，DCC和化合物13在25-40°C反應(yīng)M-36小時(shí)， 可得化合物14?；衔?2，DCC和化合物13的摩爾比例1:1-2: 1. 5-2. 0 ；以上所述化合物1-14的結(jié)構(gòu)式如下
7.—種如權(quán)利要求6所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征在于所述的 化合物1與化合物2的摩爾比是1 2-2.5。
8.—種如權(quán)利要求6所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征在于所述的 極性有機(jī)溶劑可以是四氫呋喃，丙酮，二甲基甲酰胺或乙睛。
9.一種如權(quán)利要求6所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征在于所述的 非質(zhì)子性有機(jī)溶劑可以是苯，甲苯，二氯甲烷或氯仿。
10.一種如權(quán)利要求6所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征在于當(dāng)R4 =Ph 時(shí)，R5 = H ；當(dāng) R4 = CH3 時(shí)，R5 = CH3。
11.一種如權(quán)利要求6所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征在于所述 的縛酸劑可以是三乙胺或者吡啶。
12.—種如權(quán)利要求6所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征在于所述 的化合物3，二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶(DMAP)，化合物4的摩爾比是 1 1. 5-2 0.9-1. 1 4-5。
13.—種如權(quán)利要求6所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征在于所述 的化合物5，DMAP，縛酸劑和化合物2的摩爾比是1 0.4-0.6 3-5 3-4。
14.一種如權(quán)利要求6所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征在于所述 的化合物11?；衔?，化合物10和二月桂酸二丁基錫的摩爾比是1 2 -2. 5 0. 3-0. 5。
15.一種如權(quán)利要求6所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的制備方法，其特征在于所述 的化合物9，DMAP，縛酸劑和化合物2的摩爾比是1 1-1.5 5-6 6_7。
16.一種如權(quán)利要求1所述的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)的用途，其特征是作為控制脂 質(zhì)體內(nèi)藥物釋放的光控釋放材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的含偶氮苯基團(tuán)的復(fù)合脂質(zhì)及其中間體，涉及這些化合物的合成方法，以及其在作為光控釋放材料控制脂質(zhì)體中藥物釋放的用途。本發(fā)明所述復(fù)合脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)式為本發(fā)明所述的復(fù)合脂質(zhì)所制備成的脂質(zhì)體表面具有硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而使其穩(wěn)定性大大提高，同時(shí)在所形成的脂質(zhì)體雙層膜結(jié)構(gòu)中共價(jià)鍵連偶氮苯基團(tuán)，通過光控方法可以簡便地改變脂質(zhì)雙層的滲透性，從而實(shí)現(xiàn)對藥物的可控釋放。
文檔編號C07F7/18GK102093403SQ20091007342
公開日2011年6月15日 申請日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者岳秀麗, 戴志飛, 梁曉龍 申請人:哈爾濱工業(yè)大學(xué)