專利名稱：一種二羥丙茶堿的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的合成方法，具體地說是二羥丙茶堿的合成方法。
背景技術(shù)：
二羥丙茶堿(DiproPhyllinum)為黃嘌呤類平喘藥，又名喘定、丙羥茶堿、 甘油茶堿，其學(xué)名為1,3-二甲基-7-(2，3二羥丙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮。
二羥丙茶堿為茶堿的衍生物，作用與氨茶堿相似。其止喘作用較同劑量氨茶堿 稍弱，但其副作用少，肌注疼痛反應(yīng)小，口服對胃腸道幾無刺激。常用于支氣 管哮喘、喘息性支氣管炎及慢性肺氣腫等，也可用于心絞痛及心臟性水腫等。
目前，二羥丙茶堿的合成方法一般為將茶堿和氯丙醇在強(qiáng)堿性條件下進(jìn)行 縮合反應(yīng)，以一元醇為溶劑生成粗品，再經(jīng)兩次活性碳脫色重結(jié)晶得成品二羥 丙茶堿。反應(yīng)時通常是先向反應(yīng)釜中加入堿度為20%左右的離子膜堿(粒狀氫 氧化鈉)，然后將茶堿和氯丙醇以1 : 1.5的反應(yīng)比投入反應(yīng)釜中攪拌升溫，回 流反應(yīng)一小時后，蒸去生成的水分，再加入適量乙醇和活性炭回流脫色即可。 該方法存在的不足之處是反應(yīng)體系為強(qiáng)堿性環(huán)境，產(chǎn)品純度及收率低(收率 僅為65-70%)，且生產(chǎn)過程中可產(chǎn)生大量的廢水，環(huán)保性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種新的二羥丙茶堿的合成方法，其不僅可有效 提高產(chǎn)品的純度及收率，且有利于環(huán)境保護(hù)。 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的
本發(fā)明所提供的二羥丙茶堿的合成方法是將茶堿和氯丙醇或溴丙醇按照h 0. 6 3的摩爾比，在N，N—二甲基甲酰胺溶劑中，以碳酸堿為縮合劑，在8(M3(TC 條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)時間0.5 3小時。
本發(fā)明所述的碳酸堿可選擇碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀、碳酸氫鉀。
為了進(jìn)一步提高本發(fā)明方法的有益效果，
本發(fā)明所說的碳酸堿優(yōu)選無水碳酸鉀或無水碳酸鈉；
反應(yīng)物茶堿和N， N—二甲基甲酰胺溶劑的重量比優(yōu)選1 : 4~8;茶堿和氯丙醇或溴丙醇在進(jìn)行縮合反應(yīng)時，氯丙醇或溴丙醇以滴加方式加
入到反應(yīng)液中；其滴加的時間最好控制在20-60分鐘。
本發(fā)明方法與原工藝相比具有以下有益效果。
(1) 原工藝反應(yīng)體系為水相，產(chǎn)生大量有機(jī)廢水，給環(huán)保帶來了巨大壓力。 本發(fā)明方法采用有機(jī)相反應(yīng)，反應(yīng)溶劑可以回收再利用，從而有效減少了廢水 排放，符合綠色環(huán)保理念。
(2) 經(jīng)檢測表明，采用原工藝方法所得產(chǎn)品中氯丙醇?xì)埩魹?100 200ppm;采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)品的氯丙醇?xì)埩袅吭?.25 ppm以下。
(3) 原工藝生產(chǎn)的二羥丙茶堿其雜質(zhì)有5種，主峰面積在80%左右；本 發(fā)明方法生產(chǎn)的二羥丙茶堿其雜質(zhì)減為4種，且含量變小，主峰面積增大到 88~90%。
(4) 本發(fā)明方法將產(chǎn)品收率提高到85%以上，從而提高了原料的利用率。 綜上所述，本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便，收率高，所制備的產(chǎn)品
質(zhì)量高，且易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。它提供了一條新的二羥丙茶堿合成途徑。
具體實施例方式
實施例1:
將茶堿18克(lOOmmol)、無水碳酸鉀14.6克(101 mmol)及N，N—二甲 基甲酰胺85克依次加入250ml四口燒瓶中，攪拌升溫至9(TC，并在此溫度下緩 慢滴加氯丙醇12.16克(llOmmol)，滴加時間20分鐘，然后保溫反應(yīng)30分鐘。 熱濾出去固體不溶物，將濾液進(jìn)行減壓蒸餾。此時加入乙醇100ml (95%)及4 克活性炭，回流保溫l小時，熱濾除炭，冷卻結(jié)晶即得成品二羥丙茶堿2L5克， 收率85%。
實施例2:
將茶堿27克(150mmo1)、無水碳酸鉀21.9克(152 mmol)及N,N—二甲 基甲酰胺135克依次加入500ml四口燒瓶中，攪拌升溫至105°C，并在此溫度下 緩慢滴加氯丙醇30克(271.5mmo1)，滴加時間30分鐘，然后保溫反應(yīng)50小時。 熱濾出去固體不溶物，將濾液進(jìn)行減壓蒸餾。此時加入乙醇150ml (95%)及6
4克活性炭，回流保溫1小時，熱濾除炭，冷卻結(jié)晶即得成品二羥丙茶堿34.29克， 收率90%。
實施例3:
將茶堿30.6克、無水碳酸鈉24.8克，及N,N—二甲基甲酰胺153克依次加 入500ml四口燒瓶中，攪拌升溫至120°C，并在此溫度下緩滴加溴丙醇35克， 滴加時間25分鐘，然后保溫反應(yīng)30分鐘。熱濾出去固體不溶物，將濾液進(jìn)行 減壓蒸餾。此時加入乙醇200ml (95%)及6.8克活性炭，回流保溫1小時，熱 濾除炭，冷卻結(jié)晶即得成品二羥丙茶堿38.0克，收率88%。
上述實施例所獲得的產(chǎn)物熔點(diǎn)162 163'C，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用元素分析和UV、 IR 等分析證實為二羥丙茶堿。
權(quán)利要求
1、一種二羥丙茶堿的合成方法，其特征在于該方法將茶堿和氯丙醇或溴丙醇按照1∶0.6～3的摩爾比，在N，N—二甲基甲酰胺溶劑中，以碳酸堿為縮合劑，在80～130℃條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)時間0.5～3小時。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碳酸堿為無水碳酸 鉀或無水碳酸鈉。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所說的茶堿和N， N— 二甲基甲酰胺溶劑的重量比為1 : 4~8。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所說的茶堿和氯丙醇 或溴丙醇在進(jìn)行縮合反應(yīng)時，氯丙醇或溴丙醇以滴加方式加入到反應(yīng)液中。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于所說的滴加其滴加時間控 制在20~60分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的二羥丙茶堿的合成方法，它是將茶堿和氯丙醇或溴丙醇按照1∶0.6～3的摩爾比，在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，以碳酸堿為縮合劑，在80～130℃條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)時間0.5～3小時。本發(fā)明方法不僅可有效提高產(chǎn)品的純度及收率，且有利于環(huán)境保護(hù)。
文檔編號C07D473/08GK101463033SQ20091007364
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月13日
發(fā)明者暉 劉, 底輝鋒, 杜亞東, 王懷玉, 趙會娟 申請人:石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司