專利名稱：一種非布司他晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非布司他晶型及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
非布司他(Febuxostat)為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于治療痛風(fēng)(尿酸過(guò)高癥)。痛風(fēng)的治療通常采取的手段是促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當(dāng)措施改善相關(guān)癥狀。體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶(XOR)的作用下生成黃嘌呤，再進(jìn)一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效減少尿酸的生成。
非布司他為新型的非嘌呤類XOR酶抑制劑，其對(duì)XOR具有高度的選擇性，并對(duì)氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用。經(jīng)過(guò)臨床研究證明，非布司他用于治療痛風(fēng)具有顯著的效果，并且安全穩(wěn)定。2008年5月5日歐盟批準(zhǔn)Ipsen公司的非布司他在法國(guó)上市，2009年2月13日FDA批準(zhǔn)日本武田制藥公司研制的非布司他在美國(guó)上市。
非布司他的化學(xué)名稱為2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，結(jié)構(gòu)式為
專利EP513379報(bào)道了非布司他的合成方法，采用乙醇重結(jié)晶的方法得到非布司他，但是沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行晶型的研究。中國(guó)專利CN1275126公開了使用甲醇/水或者異丙醇/水作為溶劑進(jìn)行結(jié)晶，得到無(wú)定形的非布司他和A、B、C、D、G五種不同的晶型。中國(guó)專利CN1970547公開了使用乙腈或丙腈進(jìn)行結(jié)晶得到的三種晶型H、I、J。中國(guó)專利CN1970547公開了使用乙酸乙酯、乙醇進(jìn)行結(jié)晶得到的非布司他晶型I和II。中國(guó)專利CN101386605公開了非布司他的晶型K，結(jié)晶溶劑為1，4-二氧六環(huán)或1，4-二氧六環(huán)與正己烷、石油醚、環(huán)己烷中的一種溶劑的混合體系。中國(guó)專利CN101412700號(hào)則公開了使用乙酸乙酯結(jié)晶得到的一種非布司他晶型。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的非布司他晶型。
本發(fā)明還要提供這種非布司他晶型的制備方法。
本發(fā)明所述的非布司他晶型X-射線粉末衍射在反射角2θ為6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°處有特征峰，該晶型稱為Q晶型。
上述非布司他晶型，所述X-射線粉末衍射還在反射角2θ為10.06±0.2°，16.96±0.2°，18.92±0.2°，22.80±0.2°，23.70±0.2°處有特征峰。
上述非布司他晶型，所述Q晶型的熔點(diǎn)為199-203℃。
本發(fā)明所述的非布司他Q晶型，采用如下方法制備 將非布司他、丙酮置于圓底燒瓶中，水浴加熱，電磁攪拌使固體全部溶解，回流1-2小時(shí)，停止加熱，室溫下電磁攪拌至析出晶體，抽濾，常壓下65±5℃干燥3-5小時(shí)，得到晶體，即非布司他Q晶型。
上述制備非布司他Q晶型的方法，所述水浴加熱溫度為55-65℃。
上述制備非布司他Q晶型的方法，所述非布司他質(zhì)量與丙酮體積比為1∶8(g∶mL)。
本發(fā)明研究人員在合成非布司他的試驗(yàn)研究中，制備得到一個(gè)非布司他的新晶型，定名為Q晶型。并對(duì)該晶型進(jìn)行了相關(guān)考察，其中1、影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明非布司他晶型在高溫60℃、高濕90％±5％、光照4500lx±500lx條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化；高濕90％±5％條件下放置10天，吸濕增重為0.04％；2、加速試驗(yàn)結(jié)果表明供試品在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度為75％±5％條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著性變化；3、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明供試品在25℃±2℃、相對(duì)濕度為60％±10％的環(huán)境中放置9個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。因此，本發(fā)明所述非布司他晶型具有良好的穩(wěn)定性，適合于在制劑工藝應(yīng)用和長(zhǎng)期貯存。



圖1是非布司他Q晶型的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1 將60g非布司他、480ml丙酮置于圓底燒瓶中，水浴加熱，溫度55℃，電磁攪拌使固體全部溶解，回流1小時(shí)后停止加熱，室溫下電磁攪拌至析出晶體，抽濾，常壓下60℃干燥3小時(shí)，得到56g晶體，即非布司他Q晶型，收率為93.3％。
實(shí)施例2 將80g非布司他、640ml丙酮置于圓底燒瓶中，水浴加熱，溫度65℃，電磁攪拌使固體全部溶解，回流2小時(shí)后停止加熱，室溫下電磁攪拌至析出晶體，抽濾，常壓下70℃干燥5小時(shí)，得到74g晶體，即非布司他Q晶型，收率為92.5％。
實(shí)施例3 將70g非布司他、560ml丙酮置于圓底燒瓶中，水浴加熱，溫度60℃，電磁攪拌使固體全部溶解，回流1.5小時(shí)后停止加熱，室溫下電磁攪拌至析出晶體，抽濾，常壓下65℃干燥4小時(shí)，得到66g晶體，即非布司他Q晶型，收率為94.3％。
實(shí)施例4 將30g非布司他、240ml丙酮置于圓底燒瓶中，水浴加熱，溫度60℃，電磁攪拌使固體全部溶解，回流1.2小時(shí)后停止加熱，室溫下電磁攪拌至析出晶體，抽濾，常壓下65℃干燥3.5小時(shí)，得到28g晶體，即非布司他Q晶型，收率為93.3％。
實(shí)施例5 對(duì)本發(fā)明非布司他晶型進(jìn)行了X-射線粉末衍射試驗(yàn)，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)的數(shù)據(jù)如下 對(duì)本發(fā)明非布司他晶型進(jìn)行了熔點(diǎn)測(cè)定，該晶型熔點(diǎn)為199-203℃。
實(shí)施例6 非布司他晶型穩(wěn)定性考察試驗(yàn) 1.影響因素試驗(yàn) 根據(jù)(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIX C)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行本品的影響因素試驗(yàn)。
(1)高溫試驗(yàn)取供試品適量開口置調(diào)溫調(diào)濕箱中，于40℃、60℃溫度下放置10天，分別于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。
(2)高濕度試驗(yàn)取供試品適量開口置調(diào)溫調(diào)濕箱中，在25℃于相對(duì)濕度(90％±5％)條件下放置10天，分別于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的質(zhì)量，以考察供試品的吸濕潮解性能。
(3)強(qiáng)光照射試驗(yàn)取供試品適量開口放在光照箱中，于照度為(4500lx±500lx)的條件下放置10天，分別于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別注意供試品的外觀變化。影響因素試驗(yàn)結(jié)果見表1～4。
表1非布司他影響因素(高溫60℃)試驗(yàn)結(jié)果
表2非布司他影響因素(高溫40℃)試驗(yàn)結(jié)果
表3非布司他影響因素(高濕90％±5％)試驗(yàn)結(jié)果
表4非布司他影響因素(光照4500lx±500lx)試驗(yàn)結(jié)果
影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明本品在高溫(60℃)、高溫(40℃)、相對(duì)濕度(90％±5％)、光照(4500lx±500lx)條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，與0天比較無(wú)明顯變化。
2.加速試驗(yàn) 根據(jù)(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIX C)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行本品的加速試驗(yàn)。
取三批中試樣品適量，模擬上市包裝，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度為75％±5％條件下放置6個(gè)月，分別于第1、2、3、6個(gè)月末取樣，比較外觀后測(cè)試其它考察指標(biāo)。結(jié)果與0月數(shù)據(jù)比較。加速試驗(yàn)結(jié)果見表5。
表5非布司他加速試驗(yàn)結(jié)果

加速試驗(yàn)結(jié)果表明在模擬上市包裝條件下，本品三批供試品在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度為75％±5％條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均無(wú)顯著性變化，符合規(guī)定。
3.長(zhǎng)期試驗(yàn) 根據(jù)(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIX C)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行本品的長(zhǎng)期試驗(yàn)。
取各批中試樣品適量，模擬上市包裝，在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度為60％±10％條件下放置，于第3、6、9月各取樣一次，比較外觀后測(cè)試其它考察指標(biāo)，結(jié)果與0月數(shù)據(jù)比較。長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果見表6。
表6非布司他長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明本品各批樣品在模擬上市包裝條件下，在25℃±2℃、相對(duì)濕度為60％±10％的環(huán)境中放置了9個(gè)月，各月的檢測(cè)數(shù)據(jù)與0月數(shù)據(jù)比較，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著性變化。試驗(yàn)結(jié)果表明本品在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下比較穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種非布司他晶型，其特征在于，該晶型X-射線粉末衍射在反射角2θ為6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°處有特征峰，該晶型稱為Q晶型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布司他晶型，其特征在于，所述Q晶型X-射線粉末衍射在反射角2θ為10.06±0.2°，16.96±0.2°，18.92±0.2°，22.80±0.2°，23.70±0.2°處有特征峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布司他晶型，其特征在于，所述Q晶型的熔點(diǎn)為199-203℃。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述非布司他晶型的方法，其特征在于，將非布司他、丙酮置于圓底燒瓶中，水浴加熱，電磁攪拌使固體全部溶解，回流1-2小時(shí)，停止加熱，室溫下電磁攪拌至析出晶體，抽濾，常壓下65±5℃干燥3-5小時(shí)，得到晶體，即非布司他Q晶型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備非布司他晶型的方法，其特征在于，所述水浴加熱溫度為55-65℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備非布司他晶型的方法，其特征在于，所述非布司他質(zhì)量與丙酮體積比為1∶8。
全文摘要
一種非布司他晶型，該晶型x-ray射線粉末衍射在反射角2θ為6.80±0.2°，11.04±0.2°，13.56±0.2°，15.74±0.2°，17.64±0.2°，20.36±0.2°，22.10±0.2°，24.72±0.2°，25.38±0.2°，28.80±0.2°，29.10±0.2°處有特征峰。本發(fā)明還提供了這種非布司他晶型的制備方法。本發(fā)明所得晶型具有良好的穩(wěn)定性，適合制劑工藝應(yīng)用和長(zhǎng)期貯存。
文檔編號(hào)C07D277/00GK101648926SQ20091007484
公開日2010年2月17日 申請(qǐng)日期2009年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月9日
發(fā)明者張典鵬, 顏文革, 李瑞建, 鵬 董, 胡艷茹 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司, 北京博時(shí)安泰科技發(fā)展有限公司