專利名稱：α-酮亮氨酸鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體，具體涉及a-酮亮氨酸釣的制備方法。a-酮 亮氨酸是人體必需氨基酸一一亮氨酸生物合成的前體，是復(fù)方a-酮酸片中的重 要原料。在功能性飲料中，a-酮亮氨酸及其鹽也是其重要成分。
背景技術(shù)：
cx-酮亮氨酸4丐是復(fù)方a-酮酸制劑中的重要原料。a-酮酸作為人體的正常 代謝物種類之一，還可以直接用于某些尿毒癥的治療，目前，復(fù)方a-酮酸制劑 聯(lián)合低蛋白飲食治療在減輕尿毒癥患者的癥狀，減慢腎功能惡化方面已經(jīng)發(fā)揮 了良好的作用。復(fù)方a-酮酸片由德國(guó)費(fèi)森尤斯卡比公司開(kāi)發(fā)上市。復(fù)方a-酮 酸片能改善患者腎功能、血脂紊亂和營(yíng)養(yǎng)狀況，并為早期診斷慢性腎功能不全 提供臨床理論依據(jù)。
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，a-酮亮氨酸鉤的合成主要有以下三種方法路線l以異丁 醛和海因(乙內(nèi)酰脲)為原料，在有機(jī)堿作用下，反應(yīng)生成5-亞異丁基海因， 然后在堿性條件下，水解、酸化生成ot-酮亮氨酸，再與氯化鈣生成鈣鹽，得到 a-酮亮氨酸釣；路線2以4_甲基-2-戊酮為原料，經(jīng)氧化和成鹽反應(yīng)生成a-酮亮氨酸鉤；路線3以3-曱基丁酸為原料，與氰代磷酸二乙酯反應(yīng)，再經(jīng)水解、 氧化和成鹽反應(yīng)得到a-酮亮氡酸鈣.比較這三種方法發(fā)現(xiàn)合成路線1設(shè)備利 用率低，需兩步反應(yīng)，占用設(shè)備多，費(fèi)工時(shí)，收率低，比一鍋法收率低10個(gè)百 分點(diǎn)。合成路線2和3,原料不易得到，操作復(fù)雜，反應(yīng)條件苛刻，成本高， 對(duì)環(huán)境污染也大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種新的cx-酮亮氨酸鈣的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，這種a-酮亮氨酸鈣的制備方法其特征在于它包括以下 步驟
a. 將100~ 150重量4分的海因、15 ~ 30重量4分的石威與500 900重量j分的 水混合后，攪*伴加熱至50~ 9(TC,然后在0. 5小時(shí)內(nèi)滴加100~ 150重量^f分的 異丁醛，回流反應(yīng)5-9小時(shí)后冷卻到10 30。C時(shí)析出白色固體亞異丁基海因；
b. 10 3(TC溫度下向上述反應(yīng)液滴加880 1160重量份的40%的強(qiáng)堿水溶 液，攪拌加熱至99 ~ 10rC時(shí)回流反應(yīng)，反應(yīng)4 ~ 5小時(shí)后冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH 《2時(shí)用溶劑萃取，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到紫紅色液體a-酮亮氨酸粗品；
c. 將650 ~ 1200重量份的3 ~ 8%的氯化鈣醇溶液和30 ~ 80重量份的有機(jī) 堿混合后，在O. 5小時(shí)內(nèi)向其中滴加b步驟得到的oc-酮亮氨酸粗品，然后保持 室溫反應(yīng)1 ~ 3小時(shí)后過(guò)濾制得oc-酮亮氨酸4丐。
所述a步驟中的堿采用碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸氬鉀、三乙胺或乙醇胺。
所述強(qiáng)堿水溶液為氬氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液或兩者混合。
所述b步驟中采用的溶劑為醚類或酯類溶劑，最好采用乙醚、異丙醚、曱
基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
所述c步驟中氯化4丐的醇溶液采用氯化鈣的乙醇溶液、氯化鈣的甲醇溶液
或氯化鈣的異丙醇溶液。
所述c步驟中的有機(jī)石威采用二乙醇胺、三乙胺、乙醇胺或吡，定。
本發(fā)明反應(yīng)機(jī)理是海因在中等堿性的堿催化下與異丁醛縮合反應(yīng)生成亞異 丁基海因，再在強(qiáng)堿作用下水解反應(yīng)生成a-酮亮氨酸，成鹽得a-酮亮氨酸鉤。
其化學(xué)反應(yīng)方程式為本發(fā)明取得的技術(shù)進(jìn)步本發(fā)明是在現(xiàn)有技術(shù)路線1的基礎(chǔ)上所做的改進(jìn), 即縮合反應(yīng)結(jié)束后不分離亞異丁基海因直接水解，大大提高了設(shè)備利用率，與 路線1比較，由于采用了一鍋法，可提高設(shè)備利用率30%,且反應(yīng)條件溫和， 操作更筒便，用水做溶劑，成本低，廢水少，對(duì)環(huán)境污染小，是一條理想的工 業(yè)化路線。與現(xiàn)有合成路線2和3比較，本發(fā)明合成工藝原料易得，操作方便。 本發(fā)明合成工藝路線生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，反應(yīng)收率較高，比路線1的收率高 出10%左右，本發(fā)明反應(yīng)工藝對(duì)設(shè)備無(wú)特殊要求，是適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路 線。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。 實(shí)施例1:
a. 將100kg的海因、15kg的三乙胺和560kg的水混合后，攪拌加熱至80°C， 然后在0. 5小時(shí)內(nèi)滴加110kg的異丁醛，然后回流反應(yīng)7小時(shí)后用冰水浴冷卻 到10 3(TC,攪拌，析出白色固體亞異丁基海因；
b. 25。C下向上述反應(yīng)液滴加960kg重量百分比濃度為40%的氫氧化鈉(或 氫氧化鉀)水溶液，攪拌加熱至99 10rC回流反應(yīng)5小時(shí)，然后用水水冷卻至室溫，用重量百分比濃度為30 50y。的鹽酸或碌u酸調(diào)節(jié)pH《2時(shí)用500kg甲 基叔丁基醚溶劑萃取三次，合并有機(jī)相，減壓蒸餾除去溶劑，得到紫紅色液體 ot-酮亮氨S臾粗品。
c.把850kg重量百分比濃度為8%的氯化鈣的乙醇溶液和50kg的三乙胺混 合后，在O. 5小時(shí)內(nèi)向其中滴加b步驟得到的a-酮亮氨酸粗品，此時(shí)有固體析 出，然后保持室溫反應(yīng)2. 0小時(shí)后過(guò)濾，洗滌，干燥，制得ct-酮亮氨酸鈣。
實(shí)施例2:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以25kg乙醇胺代替15kg三乙 胺；用600kg乙醚代替曱基叔丁基醚溶劑；把氯化鈣的曱醇溶液(質(zhì)量百分比 濃度為5%)和40kg的二乙醇胺混合。
實(shí)施例3:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以12kg碳酸鈉代替15kg三乙 胺；用650kg異丙醚代替曱基叔丁基醚溶劑；把重量百分比濃度為4%的氯化 鈣的異丙醇溶液和35kg的乙醇胺混合。
實(shí)施例4:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以20kg醋酸鈉代替15kg三乙 胺；用600kg乙酸乙酯代替曱基叔丁基醚溶劑；把重量百分比濃度為8%的氯 化鈣的乙醇溶液和40kg的吡-定混合。
實(shí)施例5:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以20kg醋酸鈉代替l化g三乙 胺；用700kg乙酸丁酯代替曱基叔丁基醚溶劑；把重量百分比濃度為8°/。的氯 化4丐的乙醇溶液和35kg的吡咬混合。
權(quán)利要求
1.一種α-酮亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于包括以下步驟a.將100～150重量份的海因、15～30重量份的堿與500～900重量份的水混合后，攪拌加熱至50～90℃，然后在0.5小時(shí)內(nèi)滴加100～150重量份的異丁醛，回流反應(yīng)5～9小時(shí)后冷卻到10～15℃；b.10～30℃溫度下向上述回流反應(yīng)后的反應(yīng)液滴加880～1160重量份的40％的強(qiáng)堿水溶液，攪拌加熱至99～101℃時(shí)回流反應(yīng)，反應(yīng)4～5小時(shí)后冷卻至室溫，調(diào)節(jié)pH≤2時(shí)用溶劑萃取，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到紫紅色液體α-酮亮氨酸粗品；c.將650～1200重量份的3～8％的氯化鈣醇溶液和30～80重量份的有機(jī)堿混合后，在0.5小時(shí)內(nèi)向其中滴加b步驟得到的α-酮亮氨酸粗品，然后保持室溫反應(yīng)1～3小時(shí)后過(guò)濾制得α-酮亮氨酸鈣。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮亮氨酸4丐的制備方法，其特征在于所述a步 驟中的堿采用碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸氫鉀、三乙胺或乙醇胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述b 步驟中釆用的溶劑為醚類或酯類溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮亮氨酸釣的制備方法，其特征在于所述c 步驟中氯化鈣的醇溶液采用氯化鈣的乙醇溶液、氯化鈣的曱醇溶液或氯化鈣的 異丙醇溶液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的a-酮亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述c 步驟中的有機(jī)堿釆用二乙醇胺、三乙胺、乙醇胺或吡咬。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種α-酮亮氨酸鈣的制備方法，它包括以下步驟將海因、堿與水混合后加熱，然后滴加異丁醛，回流反應(yīng)后冷卻，滴加強(qiáng)堿液，回流反應(yīng)后冷卻，萃取、濃縮得到液體α-酮亮氨酸粗品，向氯化鈣的醇溶液中滴加α-酮亮氨酸粗品，反應(yīng)過(guò)濾后制得α-酮亮氨酸鈣。反應(yīng)機(jī)理是海因在堿催化下與異丁醛縮合反應(yīng)生成亞異丁基海因，再在強(qiáng)堿作用下水解生成α-酮亮氨酸，成鹽得α-酮亮氨酸鈣。本發(fā)明采用縮合反應(yīng)后不分離亞異丁基海因直接水解，可提高設(shè)備利用率30％，反應(yīng)條件溫和，操作更簡(jiǎn)便，用水做溶劑，成本低，廢水少，對(duì)環(huán)境污染小，原料易得，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，反應(yīng)收率比現(xiàn)有技術(shù)收率高出10％左右，本發(fā)明工藝對(duì)設(shè)備無(wú)特殊要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C51/41GK101607888SQ200910074958
公開(kāi)日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2009年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者劉亮亮, 劉秀杰, 輯 張, 李培鴻, 祁振海, 鐘建西, 黃瑞明 申請(qǐng)人:河北九派制藥有限公司