專利名稱：頭孢噻吩酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢噻吩酸的制備方法。
背景技術(shù)：
目前國(guó)內(nèi)外頭孢瘞吩酸生產(chǎn)過程中，7-ACA到頭孢漆吩酸反應(yīng)過程均采用以 乙酸乙酯為溶劑的水相反應(yīng)，其具體工藝路線如圖1所示，步驟如下
1、 溶解向反應(yīng)釜中加入純化水和乙酸乙酯，攪拌均勻之后，控制溫度20 。C下，加入7-ACA,然后加入石友酸氬鈉；
2、 酰氯化碳酸氫鈉溶解后，控制溫度5 10。C下向反應(yīng)罐中滴加噻吩乙 酰氯，滴加過程中用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值，控制pH在7 8之間，滴加完畢反應(yīng) 30min后取樣測(cè)殘留，待反應(yīng)物7-ACA《3%結(jié)束反應(yīng)；
3、 鹽析上述反應(yīng)結(jié)束后，依次加入EDTA二鈉和偏重亞碌u酸鈉，攪拌10 分鐘后升溫至25 35°C，然后向料液中加入氯化鈉，攪拌2小時(shí)后離心甩干， 收集濾餅；
4、 脫色向反應(yīng)釜中加入純化水，加入上步驟所得的濾餅，攪拌至完全溶 解，控制溫度0 5。C，然后加入針劑炭攪拌30分鐘脫色，將脫色后的料液收集 在結(jié)晶罐中；
5、 結(jié)晶向結(jié)晶罐中加入乙酸乙酯，將料液升溫至15。C后，向料液中滴加 20%鹽酸，調(diào)節(jié)pH穩(wěn)定在1. 9 2. 1，攪拌20分鐘；
6、 離心甩干，用少量的純化水洗滌濾餅，真空20 40。C干燥，得到頭孢噻 吩酸。
通過長(zhǎng)期生產(chǎn)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，上述工藝存在有以下問題
①由于水相反應(yīng)過程中7-ACA不能完全參與反應(yīng)，所以產(chǎn)物中7-ACA殘留較高，且反應(yīng)物純度低，副反應(yīng)多，影響產(chǎn)品質(zhì)量，所以必須進(jìn)行鹽析除雜及 脫色環(huán)節(jié)，以保證頭孢噻吩酸的質(zhì)量，而鹽析不僅產(chǎn)生大量廢水污染嚴(yán)重，同 時(shí)經(jīng)一次鹽析離心造成大量物料損失，影響產(chǎn)品收率。
② 水相反應(yīng)過程中用碳酸氫鈉維持中性反應(yīng)環(huán)境，以每生產(chǎn)1Kg頭孢p塞吩
酸計(jì)其用量約0. 6 Kg左右，且p內(nèi)酰胺抗生素遇石威P內(nèi)酰胺環(huán)^s皮裂分解，在溶 解7-ACA過程中部分物料局部與^5威固體直接接觸，造成物料分解影響收率；
③ 操:作環(huán)節(jié)有多一次鹽析離心，工時(shí)延長(zhǎng)約8小時(shí)，不僅產(chǎn)能降低三分之 一，同時(shí)大大增加能耗。
由于使用乙酸乙酯做反應(yīng)溶劑，反應(yīng)過程中乙酸乙酯分解較多，不僅導(dǎo) 致大量溶+某損失，同時(shí)易造成環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種由硅烷化試劑參與反應(yīng)的生產(chǎn)頭孢噻吩酸的工藝方法，以 克服現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中的諸多缺陷。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，這種頭孢噻吩酸的制備方法，其特征是它包括以下步
驟
a. 硅烷化..向反應(yīng)釜中加入卣代烷和7-ACA后，在攪拌狀態(tài)下加入硅烷化 試劑，然后在25 3(TC攪拌反應(yīng)4 6小時(shí)；
b. 酰氯化上述硅烷化反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入噻吩乙酰氯，在10 35 。C攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)后取樣測(cè)殘留，待反應(yīng)物7-ACA《0. 5Y。結(jié)束反應(yīng)；
c. 水解向水解罐中依次加入純化水和由代烷，攪拌均勻后，將上述酰氯 化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液壓入水解罐，然后攪拌20 40分鐘；
d. 堿提向堿提罐中加入純化水和碳酸氫鈉(氫氧化鈉、碳酸鈉)，攪拌使 其完全溶解后，將上述水解料液壓入堿提罐，然后用碳酸氫鈉(氫氧化鈉、碳 酸鈉)調(diào)節(jié)pH值至7 7. 2，靜置30 40分鐘后收集水相；
e. 結(jié)晶向上述收集的水相料液中加入乙酸乙酯后升溫到12 2TC，用20°/ 鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1. 9 2. 1,再降溫到3 5°C,然后養(yǎng)晶25 35分鐘后過濾， 干燥，得到頭孢噻吩酸產(chǎn)品。
所述a步驟中7-ACA與卣代烷(二氯曱烷、 一氯曱烷、氯仿)的重量份數(shù) 比為1 : 7 15, 7-ACA與硅烷化試劑(BSA、三曱基氯硅烷、六曱基二硅胺、三 曱基碘硅烷)的重量份數(shù)比為1 0. 5 : 2. 5。
所述b步驟中噻吩乙酰氯與7-ACA的重量份數(shù)比為0. 5 1 : 1。
所述c步驟中純化水與a步驟中7-ACA的重量份數(shù)比為5 10 : 1;卣代烷 與a步驟中7-ACA的重量份數(shù)比為3 5 : 1。
所述e步驟中乙酸乙酯與a步驟中卣代烷的重量份凄史比為0. 3 1. 5 : 10。
所述硅烷化試劑采用BSA、三甲基氯硅烷、六曱基二硅胺或三甲基碟硅烷。
所述卣代烷采用無水二氯曱烷、 一氯曱烷或氯仿。
本發(fā)明取得的技術(shù)進(jìn)步
① .由于本發(fā)明工藝采用硅烷化試劑在卣代烷溶媒中先硅烷化保護(hù)7-ACA 的羧基，然后使其完全溶解于卣代烷中，替代了原工藝中用碳酸氫鈉將7-ACA 溶于水中再參與反應(yīng)，即先硅烷化保護(hù)再進(jìn)行酰氯化反應(yīng)的反應(yīng)工藝，提高了 反應(yīng)產(chǎn)物料液純度，降低了副產(chǎn)物的生成，使頭孢噻吩酸產(chǎn)品收率由原工藝的 122"/^是高到137%。
② .由于本發(fā)明工藝用硅烷化試劑在卣代烷中先硅烷化保護(hù)7-ACA的羧基， 然后使其完全溶解于卣代烷中，替代了原工藝中用碳酸氫鈉、氫氧化鈉或碳酸 鈉，使得反應(yīng)液中產(chǎn)物純度由91%提高到97%,所以不需再進(jìn)行鹽析除雜步驟操 作，減少了廢水對(duì)環(huán)境的污染，降#<了收率損失。
③ .由于本發(fā)明工藝用硅烷化試劑在鹵代烷中先硅烷化保護(hù)7-ACA的羧基， 然后使其完全溶解于卣代烷中，替代了原工藝中的碳酸氫鈉、氫氧化鈉或碳酸 鈉，使得反應(yīng)液中產(chǎn)物純度由91%提高到97%, P爭(zhēng)低副反應(yīng)，生成雜質(zhì)少，因此 避免了反應(yīng)過程中大量色素的產(chǎn)生，因此不再需要后續(xù)的活性炭脫色過程，大大簡(jiǎn)化了工藝，提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)減少了活性炭對(duì)環(huán)境 的污染。
通過綜合測(cè)算，采用本發(fā)明工藝后，避免了原工藝中的鹽析結(jié)晶環(huán)節(jié)和脫
色環(huán)節(jié)，生產(chǎn)周期縮短到原來的1/2;動(dòng)力消耗降低l/3;頭孢p塞吩酸收率由原 工藝的122%提高到137%;頭孢噻吩酸的成本降低72. 45元/Kg左右，大大提高 了單位時(shí)間內(nèi)的產(chǎn)量，具有顯著的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益和推廣利用前景。


圖1為現(xiàn)有工藝流程示意圖。
圖2為本發(fā)明工藝流程示意圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:如圖2所示，本發(fā)明頭孢噻吩酸的制備方法包括以下步驟
a. ,主烷化向反應(yīng)釜中依次加入無水二氯曱烷1200L和120kg 7-ACA后， 在攪拌條件下加入BSA 70kg，加完之后控制溫度25 3(TC攪拌反應(yīng)4 6小時(shí) 結(jié)束反應(yīng)，其中，加入的無水二氯曱烷是使得硅烷化試劑與7-ACA充分反應(yīng)， 反應(yīng)4 6小時(shí)的目的是使硅烷化保護(hù)充分完全；
b. 酰氯化上述硅烷化反應(yīng)結(jié)束之后向反應(yīng)液中加入噢吩乙酰氯72kg, 10 35。C攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)后取樣測(cè)殘留，待反應(yīng)物7-ACA《0. 5%結(jié)束反應(yīng)；
c. 水解向水解罐中依次加入純化水600L和二氯曱烷360L，攪拌均勻后， 將上述酰氯化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液壓入水解罐，攪拌20 40分鐘；
d. 堿提向堿提罐中加入純化水1000L和碳酸氫鈉72kg,攪拌使其完全溶 解后，將上述水解料液壓入堿提罐，然后用碳酸氬鈉調(diào)節(jié)pH值至7 7.2,靜置 30 40分鐘后分層收集水相；
e. 結(jié)晶向上述收集的水相中加入乙酸乙酯60L，控制料液溫度15 2(TC， 用20y。鹽酸調(diào)節(jié)料液pH值至1. 9 2. 1,調(diào)解結(jié)束之后降溫到3 5°C，養(yǎng)晶25 35分鐘后離心甩干，甩干后的濾餅最好用少量純化水洗滌，然后在真空度-O. 08 -0. 095Kp、 20 4(TC干燥得到165kg本發(fā)明頭孢噻吩酸產(chǎn)品。所加入的乙酸 乙酯其作用是調(diào)節(jié)后序結(jié)晶的晶形，由于本步驟結(jié)晶速度4艮快，晶體的晶型很 難控制，降溫養(yǎng)晶的目的使得晶體成長(zhǎng)較大，有利于離心分離。 實(shí)施例2:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是
a. 石圭烷化向反應(yīng)釜中依次加入一氯曱烷1800L和120kg7-ACA后，攪拌條 件下加入三曱基氯硅烷120kg,加完之后控制溫度25 3(TC攪拌反應(yīng)4 6小時(shí) 結(jié)束反應(yīng)；
b. 酰氯化上述硅烷化反應(yīng)結(jié)束之后向反應(yīng)液中加入漆吩乙酰氯120kg, 30 。C攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)后取樣測(cè)殘留，待反應(yīng)物7-ACA< 0. 5%結(jié)束反應(yīng)；
c. 水解向水解罐中加入純化水800L和一氯曱烷400L，攪拌均勻，將上述 酰氯化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液壓入水解罐，攪拌2 0 40分鐘。
d. 堿提向堿提罐中加入純化水1000L和碳酸鈉46kg，攪拌使其完全溶解 后，將上述水解料液壓入堿提罐，然后用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7 7. 2,調(diào)節(jié)完畢 后靜置30 40分鐘，分層后收集水相。
e. 結(jié)晶向上述收集的水相中加入乙酸乙酯60L,控制料液溫度15 20°C， 用20%鹽酸調(diào)節(jié)料液pH值至1. 9 2. 1之間，調(diào)解結(jié)束之后降溫到3 5°C，養(yǎng) 晶25 35分鐘后再離心甩干，甩干后的濾餅最好用少量純化水洗滌，然后在真 空度-0. 08 -0. 095Kp、 20 40。C干燥得到165kg本發(fā)明頭孢噻吩酸。
實(shí)施例3:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是
a. 硅烷化向反應(yīng)釜中依次加入氯仿1200L和120kg 7-ACA,在攪拌條件下 加入六甲基二硅胺60kg,加完之后控制溫度25 3(TC攪拌反應(yīng)4 6小時(shí)結(jié)束 反應(yīng)0
b. 酰氯化上述珪烷化反應(yīng)結(jié)束之后向反應(yīng)液中加入瘞吩乙酰氯60kg, l5 。C攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束之后取樣測(cè)殘留，待反應(yīng)物7-ACA《0. 5%結(jié)束反 應(yīng)；c. 水解向水解罐中依次加入純化水1000L和氯仿600L,攪拌均勻后，將 上述酰氯化反應(yīng)結(jié)束之后的反應(yīng)液壓入水解罐，攪拌30分鐘。
d. 堿提向堿提罐中加入純化水IOOOL和氫氧化鈉35kg,攪拌使其完全溶 解后，將上述水解料液壓入堿提罐，然后用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7 7. 2， 調(diào)節(jié)完畢靜置30分鐘后分層收集水相；
e. 結(jié)晶向上述收集的水相中加入乙酸乙酯6 0L,控制料液溫度15 。C,用2 0% 鹽酸調(diào)節(jié)料液pH值至1. 9 2. 1之間，調(diào)解結(jié)束之后降溫到4'C，養(yǎng)晶25 35 分鐘后再離心甩干，甩干后的濾餅最好用少量純化水洗滌，然后在真空度 -0. 08 -0. 095Kp、 20 40。C干燥得到164. 5 kg本發(fā)明頭孢噻吩酸。
實(shí)施例4:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以115千克的三甲基硪硅烷替 代BSA。
a. 石圭烷化向反應(yīng)釜中依次加入無水二氯甲烷1200L和120kg 7-ACA后， 在攪拌條件下加入三曱基碘硅烷115kg，加完之后控制溫度25 3(TC攪拌反應(yīng) 4 6小時(shí)結(jié)束反應(yīng)。
b. 酰氯化上述珪烷化反應(yīng)結(jié)束之后向反應(yīng)液中加入噻吩乙酰氯72kg， 10 35。C攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)后取樣測(cè)殘留，待反應(yīng)物7-ACA《0. 5°/ 結(jié)束反應(yīng)；
c. 水解向水解罐中依次加入純化水600L和二氯甲烷360L，攪拌均勻后， 將上述酰氯化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液壓入水解罐，攪拌20 40分鐘；
d. 堿提向堿提罐中加入純化水1000L和碳酸氫鈉72kg,攪拌使其完全溶 解后，將上述水解料液壓入堿提罐，然后用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至7 7. 2,靜置 30 40分4^后分層收集水相；
e. 結(jié)晶向上述收集的水相中加入乙酸乙酯60L，控制料液溫度15 2<TC， 用20。/。鹽酸調(diào)節(jié)料液pH值至1. 9 2. 1,調(diào)解結(jié)束之后降溫到3 5°C，養(yǎng)晶" 35分鐘后離心甩干，甩干后的濾餅最好用少量純化水洗滌，然后在真空度 -0.08 -0. 095Kp、 20 40。C干燥得到165 kg本發(fā)明頭孢瘞吩酸產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種頭孢噻吩酸的制備方法，其特征是它包括以下步驟a.硅烷化向反應(yīng)釜中加入鹵代烷和7-ACA后，在攪拌狀態(tài)下加入硅烷化試劑，然后在25～30℃攪拌反應(yīng)4～6小時(shí)；b.酰氯化上述硅烷化反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入噻吩乙酰氯，在10～35℃攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)后取樣測(cè)殘留，待反應(yīng)物7-ACA≤0.5％結(jié)束反應(yīng)；c.水解向水解罐中依次加入純化水和鹵代烷，攪拌均勻后，將上述酰氯化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液壓入水解罐，然后攪拌20～40分鐘；d.堿提向堿提罐中加入純化水和碳酸氫鈉(氫氧化鈉、碳酸鈉)，攪拌使其完全溶解后，將上述水解料液壓入堿提罐，然后用碳酸氫鈉(氫氧化鈉、碳酸鈉)調(diào)節(jié)pH值至7～7.2，靜置30～40分鐘后收集水相；e.向上述收集的水相料液中加入乙酸乙酯后升溫到19～21℃，用20％鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.9～2.1后，再降溫到3～5℃，然后養(yǎng)晶25～35分鐘后過濾、干燥得到頭孢噻吩酸產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所迷的頭孢噻吩酸的制備方法，其特征在于所述a步驟 中7-ACA與卣代烷的重量份數(shù)比為1 : 7 15， 7-ACA與硅烷化試劑的重量份數(shù) 比為1 0. 5 : 2. 5;
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢p塞吩酸的制備方法，其特征在于所述乙酸乙 酯與a步驟中鹵代烷的重量份數(shù)比為0. 3 1. 5:10。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢漆吩酸的制備方法，其特征在于所述b步驟 中噻吩乙酰氯與7-ACA的重量份數(shù)比為0. 5 1 : 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢噻吩酸的制備方法，其特征是所述c步驟中 純化水與a步驟中7-ACA的重量份數(shù)比為5 10 : 1;鹵代烷與a步驟中7-ACA 的重量份數(shù)比為3 5 : 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 3、 4或5所述的頭孢噻吩酸的制備方法，其特征 是所述硅烷化試劑采用BSA、三甲基氯硅烷、六曱基二硅胺或三甲基碘硅烷。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢噻吩酸的制備方法，其特征是所述卣代烷采 用無水二氯曱烷、 一氯曱烷或氯仿。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢噻吩酸的制備方法，它是在鹵代烷中加入7-ACA，滴加硅烷化試劑進(jìn)行硅烷化保護(hù)，之后加入噻吩乙酰氯，酰氯化反應(yīng)結(jié)束后將產(chǎn)品轉(zhuǎn)入水相，向水相料液中加入乙酸乙酯，攪拌下滴加鹽酸，養(yǎng)晶后過濾、干燥得到產(chǎn)品。由于采用硅烷化試劑在鹵代烷中先硅烷化保護(hù)7-ACA的羧基，然后使其完全溶解于鹵代烷中，減少了現(xiàn)有工藝中鹽析、脫色環(huán)節(jié)，簡(jiǎn)化了操作工藝，提高了生產(chǎn)效率，降低了消耗和生產(chǎn)成本，減少了廢水量，降低了污染，不需后續(xù)的脫色過程，產(chǎn)品收率由原工藝的122％提高到137％，產(chǎn)物純度由91％提高到97％，成本可降低72.45元/Kg，生產(chǎn)周期縮短到1/2，動(dòng)力消耗降低1/3，產(chǎn)品收率由原來的122％提高到137％，具有顯著的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益和推廣利用前景。
文檔編號(hào)C07D501/34GK101613358SQ200910074960
公開日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2009年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者星 劉, 輯 張, 張曉光, 權(quán)奇哲, 祁振海, 邢利鋒, 鐘建西 申請(qǐng)人:河北九派制藥有限公司