專利名稱：(e)-3,5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學合成領域，涉及一種化合物的制備方法，具體地說是一種藥物苯烯莫德即(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法。

背景技術：
藥物苯烯莫德，化學名稱(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯，屬茋類化合物，是從與大腸寄生線蟲共生細菌中提取物的衍生物。經(jīng)研究表明，(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯對嗜中性白細胞相關的疾病或與蛋白質(zhì)致活酶有關的生理失調(diào)，包括炎癥、皮膚病、牛皮癬、腫瘤等有生理活性。(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的結構式如下
已有報道的(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯合成路線，可采用Heck反應、Perkin反應、Knoevenagel反應、格氏反應、羥醛縮合反應和Wittig-Horner縮合反應等進行合成，綜合收率和構型考慮，以Wittig-Horner縮合路線為最佳。
但Wittig-Horner縮合反應中涉及到的試劑毒性大，如采用了高危高毒試劑BF3·Et2O、SOCl2等，另外反應操作時危險性高，反應過程中會產(chǎn)生硼烷、二氧化硫、氯化氫等有毒氣體，同時會排放大量的含氟廢水，污染環(huán)境，導致在進行工業(yè)化生產(chǎn)時對環(huán)境的危害較大。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術問題，是提供一種(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，由3，5-二羥基苯甲酸為原料經(jīng)甲基化、異丙基化(或異丙基化、甲基化)制備3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇，再經(jīng)非含氟化合物的還原、鹽酸氯代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟合成合成目標產(chǎn)物。該清潔制備方法所用原料價廉易得，條件溫和、操作簡單，摒棄了含氟還原劑和導致酸性含硫尾氣產(chǎn)生的氯化亞砜的使用，環(huán)境污染小。
本發(fā)明要解決上述的技術問題，是通過以下的技術方案實現(xiàn)的 一種(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，它以3，5-二羥基苯甲酸為原料制備3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇，然后經(jīng)鹽酸氯代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟制備(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯，其制備工藝如下 3，5-二羥基苯甲酸---- ---- ----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯----→(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯----→(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
所述制備方法的制備方法一，包括3，5-二羥基苯甲酸甲基化、異丙基化、非含氟化合物的還原、鹽酸氯代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟；其工藝過程如下 3，5-二羥基苯甲酸----→3，5-二甲氧基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯----→(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯----→(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
所述制備方法的制備方法二，包括3，5-二羥基苯甲酸異丙基化、甲基化、非含氟化合物的還原、鹽酸氯代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟；其工藝過程如下 3，5-二羥基苯甲酸----→3，5-二羥基-4-異丙基苯甲酸----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯----→(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯----→(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
制備方法一和二中，鹽酸氯代是采用鹽酸在與水不相溶的有機溶劑存在下進行。
制備方法一中非含氟化合物的還原，是采用含硼堿金屬鹽硼氫化鈉或硼氫化鉀，與碘共同作用還原。
制備方法二中非含氟化合物的還原，可以是采用含硼堿金屬鹽硼氫化鈉或硼氫化鉀與有機醇類化合物共同作用還原，其中有機醇類化合物為脂肪醇甲醇、乙醇或異丙醇中的一種。
制備方法二中非含氟化合物的還原，還可以是采用含硼堿金屬鹽硼氫化鈉或硼氫化鉀，與三鹵化鋁共同作用還原。
制備方法一的反應路線如式(I)
式(I) 并按照如下步驟順序進行 a1.3，5-二羥基苯甲酸甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A1的制備 3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2～18h后加水，過濾，干燥得產(chǎn)物A1； b1.異丙基化3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸B1的制備 A1與60～80％濃硫酸混合，滴加異丙醇，30～90℃反應5～12h，加水過濾，干燥得灰白色產(chǎn)物B1； c1.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇C的制備 硼氫化鈉、四氫呋喃混合后加入B1和I2，反應12～80h后加水，萃取，脫溶劑得白色固體產(chǎn)物C； d.鹽酸氯代3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯D的制備 C與鹽酸和正己烷混合反應；分層，有機相脫溶劑得黃色油狀物D； e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯E的制備 D與亞磷酸三乙酯混合回流3～20h后減壓得產(chǎn)物E； f.(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯F的制備 E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NaH和苯甲醛，回流2～8h后傾入冰水中，過濾得F； g.脫保護(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的制備 F與吡啶鹽酸鹽混合回流2～20h后加水，萃取，脫溶劑，重結晶，得(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
制備方法二的反應路線如式(II)

式(II) 制備方法二按照如下步驟順序進行 a2.異丙基化3，5-二羥基-4-異丙基苯甲酸A2的制備 3，5-二羥基苯甲酸與70～90％濃硫酸混合，滴加異丙醇，30～90℃反應5～12h，加水過濾，干燥得綠色產(chǎn)物A2； b2.甲基化3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸酯B2的制備 A2、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2～18h后加水，萃取，除溶劑后得產(chǎn)物B2； c2.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇C的制備 B2與硼氫化鈉和四氫呋喃混合，加熱，滴加甲醇，回流12～80h后加水，萃取，除溶劑得白色固體產(chǎn)物C； d.鹽酸氯代3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯D的制備 C與鹽酸和正己烷混合反應；分層，有機相脫溶劑得黃色油狀物D； e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯E的制備 D、亞磷酸三乙酯混合回流3～20h后減壓得產(chǎn)物E； f.(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯F的制備 E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NaH和苯甲醛，回流2～8h后傾入冰水中，過濾得F； g.脫保護(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的制備 F與吡啶鹽酸鹽混合回流2～20h后加水，萃取，脫溶劑，重結晶，得(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
上述制備方法二中，所述步驟c2以下述步驟c3替代 c3.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇C的制備 B2與硼氫化鈉和四氫呋喃混合，加入三鹵化鋁，回流5～10h；加水，萃取，除溶劑得白色固體產(chǎn)物C。
本發(fā)明所提供的上述(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，所用原料價廉易得，反應條件溫和、操作簡單，不使用含氟還原劑和導致二氧化硫尾氣產(chǎn)生的氯化亞砜，對環(huán)境污染小，宜于進行工業(yè)化清潔生產(chǎn)藥物苯烯莫德，即(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
本發(fā)明下面將結合具體實施例作進一步詳細說明。

具體實施例方式 以下實施例只用于說明本發(fā)明，并不限定本發(fā)明。
實施例1-5(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法一 實施例1-5利用方法一制備(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯，制備過程如下 3，5-二羥基苯甲酸----→3，5-二甲氧基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯----→(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯----→(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯(苯烯莫德)； 該方法包括3，5-二羥基苯甲酸甲基化、異丙基化、非含氟化合物的還原、鹽酸氯代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟，其中鹽酸氯代在與水不互溶的有機溶劑存在下進行；非含氟化合物的還原是指采用硼氫化鈉作還原劑，配以碘的還原方法。其反應路線如式(I)
式(I) 方法一按照如下步驟順序進行 a1.3，5-二羥基苯甲酸甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A1的制備
3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2-18h后加水，萃取，除溶劑，得產(chǎn)物A1；(3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯的摩爾比為1∶3～6∶10～50∶3～10) b1.異丙基化3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸B1的制備
A1與60～80％濃硫酸混合，滴加異丙醇，30～90℃反應5～12h，加水過濾，干燥得灰白色產(chǎn)物B1；(A1、濃硫酸、異丙醇的摩爾比為1∶0.1～0.5∶1～3) c1.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇C的制備
硼氫化鈉、四氫呋喃混合后加入B1和I2，反應12～80h后加水，萃取，脫溶劑得白色固體產(chǎn)物C；(B1、硼氫化鈉、四氫呋喃、I2的摩爾比為1∶0.1～10∶10～50∶0.1～10) d.鹽酸氯代3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯D的制備
C與鹽酸和正己烷加入到四口燒瓶中混合反應；分出有機相脫溶劑得黃色油狀物D；(C、鹽酸、正己烷的摩爾比為1∶1～20∶10～100) e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯E的制備
摩爾比為1∶1～6的D與亞磷酸三乙酯混合回流3～20h后減壓得產(chǎn)物E； f.(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯F的制備
E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NaH和苯甲醛，回流2-8h后傾入冰水中，萃取，除溶劑得F；(E、四氫呋喃、NaH、苯甲醛的摩爾比為1∶20-100∶0.1-10∶0.5-10) g.脫保護(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的制備
摩爾比為1∶2～60的F與吡啶鹽酸鹽混合，加熱至130--250℃，2-20h后加水，萃取，脫溶劑，重結晶，得(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
上述實施例1-5涉及的具體參數(shù)見表一。
表一(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法一

實施例6-10(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法二 實施例6-10利用方法二制備(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯，過程如下 3，5-二羥基苯甲酸----→3，5-二羥基-4-異丙基苯甲酸----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯----→(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯----→(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯(苯烯莫德)； 該過程包括3，5-二羥基苯甲酸異丙基化、甲基化、非含氟化合物的還原、鹽酸氯代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟，其中鹽酸氯代是采用鹽酸在與水不相溶的有機溶劑存在下進行；非含氟化合物的還原是指采用硼氫化鈉作還原劑，配以甲醇或三鹵化鋁的還原方法。
制備方法二的反應路線如式(II)
制備方法二按照如下步驟順序進行 a2.異丙基化3，5-二羥基-4-異丙基苯甲酸A2的制備
3，5-二羥基苯甲酸與70～90％濃硫酸混合，滴加異丙醇，30～90℃反應5～12h，加水過濾，干燥得綠色產(chǎn)物A2；(3，5-二羥基苯甲酸、濃硫酸、異丙醇的配比為1mol∶300～600mL∶60～90mL) b2.甲基化3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸酯B1的制備
A2、無水碳酸鉀、丙酮和硫酸二甲酯混合，回流2-18h后加水，萃取，除溶劑后得產(chǎn)物B2；(A2、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯的摩爾比為1∶3～6∶10～50∶3～10) c2.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇C的制備
B2與硼氫化鈉和四氫呋喃混合，加熱，滴加甲醇，回流12～80h后加水，萃取，除溶劑得白色固體產(chǎn)物C；(B2、硼氫化鈉、四氫呋喃、甲醇的摩爾比為1∶1～40∶10～100∶10～100) d.鹽酸氯代3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯D的制備
C與鹽酸和正己烷混合反應；分層，有機相脫溶劑得黃色油狀物D；(C、鹽酸、正己烷的摩爾比為1∶1-20∶10-100) e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯E的制備
摩爾比為1∶1-6的D、亞磷酸三乙酯混合回流3～20h后減壓得產(chǎn)物E； f.(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯F的制備
E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NaH和苯甲醛，回流2～8h后傾入冰水中，萃取，脫溶劑得F；(E、四氫呋喃、NaH、苯甲醛的摩爾比為1∶20～100∶1～10∶1～10) g.脫保護(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的制備
F與吡啶鹽酸鹽(摩爾比為1∶2～60)混合，加熱回流2～20h后加水，萃取，脫溶劑，重結晶，得(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
實施例6-10中的步驟c2可用c3來替代，具體操作如下 c3.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇C的制備 B2與硼氫化鈉和四氫呋喃混合，加入三氯化鋁，回流5～10h；加水，萃取，除溶劑得白色固體產(chǎn)物C；(B2、硼氫化鈉、四氫呋喃、三氯化鋁的摩爾比為1∶1～10∶1～40∶1～10) 上述實施例6-10涉及的具體參數(shù)見表二(步驟c2與c3選且只選其一)。
表二(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法二


本發(fā)明的具體實施方式
并不限于以上的實施例，其特征可以有多種形式的等效變換，如鹽酸還可以氫溴酸替代，相應地相關結構式中的Cl會以Br替代；步驟c2中有機醇類化合物和c3中三鹵化鋁還可以有更多選擇等。但凡是由本發(fā)明權利要求書所述特征所實現(xiàn)的制備(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的方法，都認為落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權利要求
1、一種(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，其特征在于它以3，5-二羥基苯甲酸為原料制備3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇，然后經(jīng)鹽酸氯代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟制備(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯，其制備工藝如下
3，5-二羥基苯甲酸——-----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇——→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯——-→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸酯----→(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯——→(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
2、根據(jù)權利要求1所述的(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，其特征在于所述制備方法為制備方法一，包括3，5-二羥基苯甲酸甲基化、異丙基化、非含氟化合物的還原、鹽酸氯代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟；工藝過程如下
3，5-二羥基苯甲酸——→3，5-二甲氧基苯甲酸酯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸----→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇——→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯----→(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯-——→(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
3、根據(jù)權利要求1所述的(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，其特征在于所述制備方法為制備方法二，包括3，5-二羥基苯甲酸異丙基化、甲基化、非含氟化合物的還原、鹽酸氯代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟；工藝過程如下
3，5-二羥基苯甲酸——→3，5-二羥基-4-異丙基苯甲酸——→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸甲酯-——→3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇——→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯----→3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯----→(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯——-→(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
4、根據(jù)權利要求2或3所述的(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，其特征在于所述鹽酸氯代是采用鹽酸在與水不相溶的有機溶劑存在下進行。
5、根據(jù)權利要求2所述的(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，其特征在于制備方法一中所述的非含氟化合物的還原，是采用含硼堿金屬鹽硼氫化鈉或硼氫化鉀與碘共同作用還原。
6、根據(jù)權利要求3所述的(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，其特征在于制備方法二中所述的非含氟化合物的還原，是采用含硼堿金屬鹽硼氫化鈉或硼氫化鉀與有機醇類化合物共同作用還原，其中有機醇類化合物為脂肪醇甲醇、乙醇或異丙醇中的一種。
7、根據(jù)權利要求3所述的(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，其特征在于制備方法二中所述的非含氟化合物的還原，是采用含硼堿金屬鹽硼氫化鈉或硼氫化鉀，與三鹵化鋁共同作用還原。
8、根據(jù)權利要求2或5所述的(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，其特征在于制備方法一的反應路線如式(I)
式(I)
并按照如下步驟順序進行
a1.3，5-二羥基苯甲酸甲基化3，5-二甲氧基苯甲酸酯A1的制備
3，5-二羥基苯甲酸、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2～18h后加水，過濾，干燥得產(chǎn)物A1；
b1.異丙基化3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸B1的制備
A1與60～80％濃硫酸混合，滴加異丙醇，30～90℃反應5～12h，加水過濾，干燥得灰白色產(chǎn)物B1；
c1.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇C的制備
硼氫化內(nèi)、四氫呋喃混合后加入B1和I2，反應12～80h后加水，萃取，脫溶劑得白色固體產(chǎn)物C；
d.鹽酸氯代3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯D的制備
C與鹽酸和正己烷混合反應；分層，有機相脫溶劑得黃色油狀物D；
e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯E的制備
D與亞磷酸三乙酯混合回流3～20h，減壓得產(chǎn)物E；
f.(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯F的制備
E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NαH和苯甲醛，回流2～8h；反應完畢后傾入冰水中，過濾得F；
g.脫保護(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的制備
F與吡啶鹽酸鹽混合，回流2～20h后加水，萃取，脫溶劑，重結晶，得(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
9、根據(jù)權利要求3、6或7中任一項所述的(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，其特征在于所述制備方法二的反應路線如式(II)
式(II)
按照如下步驟順序進行
a2.異丙基化3，5-二羥基-4-異丙基苯甲酸A2的制備
3，5-二羥基苯甲酸與70～90％濃硫酸混合，滴加異丙醇，30～90℃反應5～12h，加水過濾，干燥得綠色產(chǎn)物A2；
b2.甲基化3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸酯B2的制備
A2、無水碳酸鉀、丙酮、硫酸二甲酯混合，回流2～18h后加水，萃取，除溶劑后得產(chǎn)物B2；
c2.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇C的制備
B2與硼氫化鈉和四氫呋喃混合，加熱，滴加甲醇，回流12～80h后加水，萃取，除溶劑得白色固體產(chǎn)物C；
d.鹽酸氯代3，5-二甲氧基-4-異丙基芐氯D的制備
C與鹽酸和正己烷混合反應；分層，有機相脫溶劑得黃色油狀物D；
e.Wittig-Horner縮合3，5-二甲氧基-4-異丙基芐基膦酸二乙酯E的制備
D、亞磷酸三乙酯混合回流3～20h后減壓得產(chǎn)物E；
f.(E)-3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯F的制備
E與四氫呋喃混合，N2保護，-20～20℃時加入NαH和苯甲醛，回流2～8h后傾入冰水中，過濾得F；
g.脫保護(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的制備
F與吡啶鹽酸鹽混合，回流2～20h后加水，萃取，脫溶劑，重結晶，得(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
10、根據(jù)權利要求9所述的(E)-3，5-二羥基4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法，其特征在于所述制備方法二中，步驟c2以下述步驟c3替代
c3.非含氟化合物的還原3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇C的制備
B2與硼氫化鈉和四氫呋喃混合，加入三鹵化鋁，回流5～10h；加水，萃取，除溶劑得白色固體產(chǎn)物C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的清潔制備方法。該制備方法由3，5-二羥基苯甲酸通過甲基化、異丙基化(或經(jīng)異丙基化、甲基化)制備3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇，然后再經(jīng)還原、鹵代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟合成(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯，所用原料價廉易得，條件溫和、操作簡單，摒棄了含氟還原劑和導致酸性含硫尾氣產(chǎn)生的氯化亞砜的使用，環(huán)境污染小，宜于進行工業(yè)化清潔生產(chǎn)具有抗真菌活性的藥物苯烯莫德，即化合物(E)-3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯。
文檔編號C07C39/21GK101648851SQ20091007529
公開日2010年2月17日 申請日期2009年9月3日 優(yōu)先權日2009年9月3日
發(fā)明者越 張 申請人:河北科技大學