專利名稱：一種去甲文拉法辛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備4- [2- ( 二甲胺基)-1- (1-羥基環(huán)己基)乙基]-苯酚(式I化合 物)的方法，該化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽可用于抗抑郁的治療。
背景技術(shù)：
去甲文拉法辛及其藥學(xué)上可接受的加成鹽具有良好的藥理學(xué)和治療性能，用于治 療和預(yù)防憂郁癥及其復(fù)發(fā)，尤其對(duì)初發(fā)和偶發(fā)憂郁癥及其復(fù)發(fā)有良好的療效。<formula>formula see original document page 3</formula>關(guān)于式I 化合物的制備方法，W003/103603A2、CN1658861A 和 US0105358A1 提供了 四種方法以文拉法辛(式II化合物)為原料經(jīng)去甲基化制備，其反應(yīng)條件如下1)十二烷硫醇，甲醇鈉，PEG-400,190 °C 2h2)苯硫醇鈉鹽，PEG-400,160°C 5h3)十二烷硫醇，乙醇鈉，PEG-400，150°C，2day4)十二烷硫醇鈉，PEG-400，190°C，3h。收率 85-90%。上述制備方法中，堿性環(huán)境下采用氫化鈉和硫醇反應(yīng)生成硫醇鈉，再與文拉法辛 反應(yīng)脫除甲基制備去甲文拉法辛，硫醇劇臭，后處理過(guò)程產(chǎn)生大量劇臭廢液，且反應(yīng)采用氫 化鈉須保證體系無(wú)水，難于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。W000/76955A1和US2002/0022662提到采用BBr3以二氯甲烷為溶劑低溫_30°C 0°C下反應(yīng)去甲基化，但此方法收率僅35%，且反應(yīng)雜質(zhì)較多?；谏鲜鲈?，有必要開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)單有效、易于操作、經(jīng)濟(jì)地制備式I化合物的方法。我們經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索，找到了制備收率高達(dá)75%的式I化合物方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單有效、易于操作、經(jīng)濟(jì)的式I化合物的制備方法。本發(fā)明提供式I所示化合物的制備方法，<formula>formula see original document page 4</formula>其特征在于將式II化合物置于氫溴酸或其與醋酸的混合液中反應(yīng)生成式I化合 物，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽可用于抗抑郁的治療。本發(fā)明進(jìn)一步地還提供一種方法，使用的氫溴酸的濃度為20-50 %，優(yōu)選40 %。本發(fā)明進(jìn)一步地還提供一種方法，采用氫溴酸與醋酸以任意比例的混合液為反應(yīng) 溶劑。本發(fā)明進(jìn)一步地還提供一種方法，選擇40%氫溴酸與醋酸1 1的混合液作為溶 劑。本發(fā)明進(jìn)一步地還提供一種方法，反應(yīng)溫度為60°C -110°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為 90-100°C。本發(fā)明進(jìn)一步地還提供一種方法，反應(yīng)時(shí)間為0. 5_15h，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為2_5h。
具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例一將50克文拉法辛、250ml醋酸、250ml40%氫溴酸加入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱回流 反應(yīng)2 5h，反應(yīng)完畢減壓蒸出溶劑，得到殘余物加IOOml水?dāng)嚢?，抽濾，濾餅再用IOOml 丙酮攪拌，抽濾，得到類(lèi)白色固體，60°C鼓風(fēng)干燥8h，得38克類(lèi)白色固體，收率77%，化學(xué)純 度97. 43%。MP 232 235°C · 1H-WrGOOMHz, CDC13) δ :6· 95 6. 98(d，2H，J = 8· 4， Ph-CH2) ,6. 62 6. 64(d，2H，J = 8· 4，ph_CH2)、5. 34 (s, 1H, -OH) ,2. 96 3. 01 (q，1H，J = 8. 0，R-CH2)、2. 69 2. 72 (t, 1H, J = 8. 0，-CH)、231 2. 36 (q, 1H, J = 6. 4，-CH2)、2. 13 (s, 6H, -CH3) U. 11 1. 55 (t, 10H, R-CH2)。實(shí)施例二 將50克文拉法辛、250ml40%氫溴酸加入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱回流反應(yīng)2 5h， 反應(yīng)完畢減壓蒸出溶劑，得到殘余物加IOOml水?dāng)嚢?，抽濾，濾餅再用IOOml丙酮攪拌，抽 濾，得到類(lèi)白色固體，60°C鼓風(fēng)干燥8h，得35克類(lèi)白色固體，收率74%，化學(xué)純度98. 63%。 MP 232 235.實(shí)施例三將50克文拉法辛、IOOml醋酸、250ml40%氫溴酸加入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱回流 反應(yīng)2 5h，反應(yīng)完畢減壓蒸出溶劑，得到殘余物加IOOml水?dāng)嚢瑁闉V，濾餅再用IOOml 丙酮攪拌，抽濾，得到類(lèi)白色固體，60°C鼓風(fēng)干燥8h，得34克類(lèi)白色固體，收率77%，化學(xué)純 度97. 62%。MP :232 235°C .實(shí)施例四
富馬酸去甲文拉法辛的制備
將去甲文拉法辛23. 0g，甲醇70ml，富馬酸11. 2g加入反應(yīng)瓶中，加熱回流2h，反 應(yīng)液變澄清。加入活性炭5g，攪拌0.5h。抽濾，濾液加入三口瓶中繼續(xù)加熱，回流后緩慢滴 加丙酮210ml和水2g的混合液，Ih滴加完畢，析出白色固體。室溫下攪拌析晶過(guò)夜，抽濾。 濾餅60°C鼓風(fēng)干燥8h，得白色固體28. 2g，收率81.3%?；瘜W(xué)純度99. 43%。MP 145 150°C。
權(quán)利要求
一種新的制備去甲文拉法辛的式I化合物方法，其特征在于將式II化合物置于氫溴酸或其與醋酸的混合液中反應(yīng)生成式I化合物，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽可用于抗抑郁的治療。F2009100791331C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于使用的氫溴酸的濃度為20-50%，優(yōu)選 40%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于氫溴酸與醋酸以任意比例的混合液為反應(yīng) 溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的方法，其特征在優(yōu)選40%氫溴酸與醋酸1 1的混合液 作為溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為60°C-110°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為 90-100°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為0.5-15h，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為 2-5h。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗抑郁去甲文拉法辛的制備方法，其特征在于將式II化合物置于氫溴酸或其與醋酸的混合液中反應(yīng)生成式I化合物的步驟，及其藥學(xué)上可接受的加成鹽的方法。
文檔編號(hào)C07C213/00GK101823969SQ20091007913
公開(kāi)日2010年9月8日 申請(qǐng)日期2009年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月4日
發(fā)明者張志強(qiáng), 李強(qiáng), 郭夏 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司